一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的中間體Buzolic acid的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的中間體Buzolic acid（2,3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸）的制備方法。本方法以鄰苯二胺和乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合、縮合、皂化、脫保護反應(yīng)，制備得到Buzolic acid。該方法的起始原料價廉易得，工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和，不需要特殊反應(yīng)的設(shè)備；制備過程中沒有需要分離的化合物，縮合、皂化和脫保護反應(yīng)不需要濃縮溶劑或更換為其他反應(yīng)溶劑而直接進行下一步反應(yīng)或操作，實現(xiàn)直接連續(xù)投料，降低能耗。此外，通過析晶、加水打漿等簡單處理，可進一步提高各步反應(yīng)產(chǎn)品的得率和純度，通過水這一低成本溶劑實現(xiàn)高收率，綠色環(huán)保、經(jīng)濟實用，非常適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種適于工業(yè)化生產(chǎn)的中間體Buzo I ic ac id的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的中間體 Buzolic acid的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Buzolic acicKCAS :3273-68-5)，化學名：2,3-二氫-2-氧-IH-苯并咪唑-1-丁 酸，是齊帕特羅（Zilpaterol)的關(guān)鍵中間體。

【權(quán)利要求】
1. 一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的中間體Buzolic acid的制備方法，其特征在于；W鄰苯二胺 和己醜己酸己醋為起始原料，所述方法的合成路線為：
其中，所述方法包括： (1) 環(huán)合反應(yīng) 往二甲苯中攬拌加入起始原料鄰苯二胺（BUZ-A)，加熱升溫，W投料摩爾比1:1.0? 1:5. 0滴加己醜己酸己醋（BUZ-B)，滴加時間為2?化，滴加完畢后繼續(xù)升溫到120?15(TC 反應(yīng)，反應(yīng)時間為1?化，將反應(yīng)液濃縮，加入非極性溶劑攬拌析晶，抽濾，得到腳Z-C ; (2) 縮合反應(yīng) 向所述腳Z-C中加入1?4倍體積量的極性非質(zhì)子性溶劑，再加0. 5?2摩爾比的無 機堿，升溫至100?15(TC，滴加4-漠下酸己醋，BUZ-C與其摩爾比為1:0. 8?1:4.0,滴加 時間為2?20h，反應(yīng)0. 5?她得到BUZ-D ; (3) 皂化反應(yīng) 上步反應(yīng)后無需后處理，將含所述腳Z-D的體系降溫，滴加無機堿/水溶液，進行皂化 反應(yīng)，得到腳Z-E ;上步反應(yīng)后無需處理，將含所述腳Z-D的體系降溫至-5?15°C，攬拌滴 加0. 5?6摩爾比的無機堿/水溶液，無機堿/水濃度范圍為10%?50% (m/v)，滴加完畢 后攬拌0. 5?化，再回溫到20?4(TC反應(yīng)，反應(yīng)3?她，得腳Z-E ; (4) 脫保護反應(yīng) 將含所述腳Z-E的體系降溫至-10?25C，攬拌滴加2?10倍體積化學上可接受的 酸，滴加完畢后攬拌0. 5?化，再回溫到15?50°C反應(yīng)1?她，得到腳Z。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（1)中所述非極性溶劑為選自己焼、 戊焼、庚焼、辛焼或其異構(gòu)體焼姪或含其成分的混合焼姪、甲基叔下基離的至少一種，優(yōu)選 所述非極性溶劑為選自石油離、己焼、庚焼中的至少一種；步驟（2)中所述極性非質(zhì)子性溶 劑為選自DMF、DMS0、丙麗中的至少一種，優(yōu)選所述極性非質(zhì)子性溶劑為DMF。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于；在步驟（1)中，反應(yīng)液濃縮至起始物料鄰 苯二胺的1. 0?5. 0體積，非極性溶劑為其2?10倍體積量，攬拌溫度為10?3(TC，析晶 時間為0. 5?化，抽濾，濾餅用0. 3?2倍體積量的非極性溶劑淋洗。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于；在步驟（2)中，所述BUZ-C與4-漠下酸己
醋的摩爾比優(yōu)選為1:1.0?1:2.0,最優(yōu)選為1:1. 1?1.3,滴加4-漠了酸己醋的時間優(yōu)選 為6?1她。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于；所述無機堿為選自堿金屬或堿±金屬的 氨氧化物、碳酸鹽或者碳酸氨鹽的至少一種，所述無機堿優(yōu)選為選自氨氧化軸、碳酸鐘、碳 酸氨軸中的至少一種；所述化學上可接受的酸為選自鹽酸、硫酸、己酸、巧樣酸、2,5-二輕 基苯甲酸、氨漠酸中的至少一種，優(yōu)選所述化學上可接受的酸為選自鹽酸、硫酸中的至少一 種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（1)的環(huán)合反應(yīng)得到的BUZ-C可W 用1?8倍體積的甲醇溶解，再滴加2?10倍體積量的水，攬拌析晶0. 5?化，抽濾，濾餅 用水淋洗，干燥得更純的腳Z-C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（4)脫保護反應(yīng)得BUZ后，可W商加 3?10倍體積的水，在10?6(TC攬拌析晶0. 5?化，抽濾，濾餅用水淋洗后，直接升溫至 40?lOCrC打漿，再降溫至20?8(TC過濾，得到更純的腳Z。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（4)脫保護反應(yīng)得BUZ后，可W商加 3?10倍體積的水，在10?60°C攬拌析晶0. 5?化，抽濾，濾餅用水淋洗，干燥，加入4? 10倍體積的水，至10?9(TC打漿，再降溫至20?8(TC過濾，得到更純腳Z。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟（4)脫保護反應(yīng)得BUZ后，可W商加 3?10倍體積的水，在10?60°C攬拌析晶0. 5?化，抽濾，濾餅用水淋洗后，干燥，用無機 堿/水溶液將粗品溶解澄清，再加入與水不混溶的非極性有機溶劑，萃取掉雜質(zhì)，調(diào)節(jié)水相 抑值，得到更純腳Z。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于：所述無機堿/水溶液使用量根據(jù)水溶液 抑確定，所調(diào)節(jié)水相抑值為1?7,優(yōu)選為3?4。
【文檔編號】C07D235/26GK104418808SQ201310410906
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】張志海, 陳幫, 崔健 申請人:中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司