專利名稱：一種制備苯并吩硒嗪光敏劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是光療藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以納米氧化銅作為催化劑制備新型光敏劑苯并吩硒嗪衍生物的方法。
背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類生命的主要疾病之一,放療和化療作為手術(shù)后臨床輔助治療,有較大的副作用，不可多次使用。光動(dòng)力療法是一種快速發(fā)展中的嶄新療法，已成為世界腫瘤醫(yī)學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。光動(dòng)力療法與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療三大常規(guī)治療腫瘤方法相比，它具有創(chuàng)傷小、毒性低、選擇性好、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)。光動(dòng)力療法(Photodynamic Therapy)簡(jiǎn)稱F1DT,其作用原理是:光敏劑注射入人體內(nèi)，一段時(shí)間后在腫瘤細(xì)胞中富集，在特定波長(zhǎng)的光照射下，光敏劑吸收能量和細(xì)胞周圍的氧分子發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生可導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷或死亡的活性氧，達(dá)到治療疾病的目的。在光動(dòng)力療法中，由于光敏劑濃度高、光劑量足，會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的細(xì)胞毒效應(yīng)，使腫瘤組織受到嚴(yán)重破壞。細(xì)胞毒效應(yīng)僅僅發(fā)生在光照區(qū)內(nèi)，持續(xù)時(shí)間短暫，不會(huì)向體內(nèi)其他部位擴(kuò)散，所以光動(dòng)力療法是一種可控制的局部光毒性治療方法，安全性好。自二十世紀(jì)七十年代，光敏劑開始運(yùn)用于惡性腫瘤的治療以來，隨著光動(dòng)力學(xué)療法的不斷發(fā)展，其應(yīng)用范圍也不斷增大，可用于如肺癌、食道癌、鼻炎癌、牛皮癬、皮膚癌癥、鮮紅斑痣的治療，同時(shí)在抗病毒治療、抗感染等方面都有非常好的療效。光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁在光動(dòng)力療法中起著決定性的作用。光敏劑的研究是影響光動(dòng)力治療前景的關(guān)鍵所在。傳統(tǒng)的光敏劑以血卟啉為代表，它們的組分復(fù)雜、選擇性和穩(wěn)定性差、在體內(nèi)排泄緩慢、易引起皮膚過敏、治療后需避光的時(shí)間長(zhǎng)，非活性成分不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生治療效果，反而會(huì)損傷正常細(xì)胞。此外，卟啉類光敏劑在光治療區(qū)^00-900nm)的摩爾吸光系數(shù)低，不能充分的吸收紅光，治療深度不夠，導(dǎo)致這類光敏劑在光動(dòng)力療法中的應(yīng)用受到了極大的限制。James W.Foley課題組利用S原子取代Nile Blue A中的O原子,發(fā)明了一類新型的苯并吩噻嗪光敏劑 EtNBS(5-ethylamino-9-diethylaminobenzo[a]phenothiazinium),單重態(tài)氧產(chǎn)率達(dá)5 %，吸收波長(zhǎng)紅移到652nm，其光療活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于卟啉類光敏劑；同時(shí)James W.Foley用Se原子取代Nile Blue A中的O原子，得到的苯并吩硒嗪光敏劑EtNBSe(5-ethylamino-9-diethylaminobenzo [a]phenoselenazinium chloride)，單重態(tài)氧產(chǎn)率達(dá)到78%。實(shí)驗(yàn)證明該類光敏劑具有很強(qiáng)的光療活性和良好的水溶性與脂溶性，無(wú)暗細(xì)胞毒性，可以選擇性吸附病變細(xì)胞并有較高的吸附率，是一類非常理想的光敏劑，具有開發(fā)成光療藥物的巨大潛力。目前已見報(bào)道EtNBSe的合成方法是在2006年由James W.Foley提出的，合成路
線如下:
權(quán)利要求
1.一種式I所示的苯并吩硒嗪光敏劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)氧化銅催化劑的制備。在燒杯中依次加入硫酸銅、氫氧化鈉和碳酸鈉，合成堿式碳酸銅，過濾后收集沉淀放入烘箱干燥，再經(jīng)馬弗爐煅燒4h，磨細(xì)后備用； (2)以3-碘-N，N-二烷基苯胺為原料，溶于非質(zhì)子性溶劑中，加入步驟(I)中制備的氧化銅粉末和硒粉，在堿性反應(yīng)介質(zhì)、氬氣保護(hù)條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式II所示的二 -(3-N，N- 二烷胺基苯)二硒衍生物；反應(yīng)溫度是90 110°C ; (3)將步驟(2)中得到的式II所示的二_(3-N，N-二烷胺基苯)二硒和鹽酸混合后，控制溫度在-5 5°C，加入亞硝酸鈉水溶液，得到式III所示的二 _(3-N，N- 二烷胺基-6-亞硝苯基)二硒衍生物；反應(yīng)時(shí)間為IOmin ； (4)將步驟(3)中得到的式III所不的二_(3_N, N- 二燒胺基-6-亞硝基苯)二硒衍生物溶于2，2，2-三氟乙醇中，加入N-烷基-1-萘胺衍生物和鹽酸，發(fā)生合環(huán)反應(yīng)制得式I所示的苯并吩硒嗪衍生物；反應(yīng)溫度為90°C ;反應(yīng)時(shí)間為3 6h ;
2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)中非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，堿性反應(yīng)介質(zhì)為強(qiáng)堿氫氧化鉀或者氫氧化鈉。
4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)中氧化銅、硒粉、堿性反應(yīng)介質(zhì)、3-碘-N，N-二烷基苯胺的物質(zhì)的量比為1: 2: 2: 2。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟⑵中反應(yīng)時(shí)間為10 14h。
6.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(3)和步驟(4)中鹽酸的物質(zhì)的量濃度為Imol.L、
7.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，N-烷基-1-萘胺衍生物中烷基為CV4的烷基、Cj-4的燒輕基、C^4的燒竣酸基、C^4的燒橫酸基、C^4的燒酷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是利用納米氧化銅作為催化劑合成式I所示的5-(烷胺基-)-9-(N，N-二烷胺基)苯并吩硒嗪鹽酸鹽的方法。苯并吩硒嗪衍生物是用于光動(dòng)力療法的一種優(yōu)良光敏劑，它的吸收波長(zhǎng)在650納米以上、水溶性好、吸收強(qiáng)度大、對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性高、代謝時(shí)間短、易于合成及結(jié)構(gòu)改性，是一種理想的新型光敏劑。該方法以3-碘-N，N-二烷基苯胺和硒粉為原料，經(jīng)氧化銅催化制得式II所示的二-(3-N，N-二烷胺基苯)二硒，與亞硝酸鈉發(fā)生亞硝化反應(yīng)生成式III所示的二-(3-N，N-二烷胺基-6-亞硝基苯)二硒，最后與N-烷基-1-萘胺發(fā)生合環(huán)反應(yīng)制得式I所示的苯并吩硒嗪衍生物。用這種方法合成苯并吩硒嗪衍生物，原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高。
文檔編號(hào)C07D293/10GK103242260SQ20131015408
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月28日
發(fā)明者宋相志, 許靖 申請(qǐng)人:中南大學(xué)