專利名稱：α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體，具體涉及α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法。
背景技術：
α-酮苯丙氨酸是人體必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前體，是復方α-酮酸產品的重要原料。在功能性飲料中，α-酮苯丙氨酸及其鹽也是其重要成分。α-酮酸作為人體的正常代謝物種類之一，還可以直接用于某些尿毒癥的治療，目前，復方α-酮酸制劑聯(lián)合低蛋白飲食治療在減輕尿毒癥患者的癥狀，減慢腎功能惡化方面已經發(fā)揮了良好的作用。復方α-酮酸由德國費森尤斯卡比公司開發(fā)上市。復方α-酮酸片能改善患者腎功能、血脂紊亂和營養(yǎng)狀況，并可為早期診斷慢性腎功能不全提供臨床理論依據。根據文獻報道，α -酮苯丙氨酸鈣的合成主要有以下三種方法:路線I是以1-苯基-2-丙酮為原料，經氧化和成鹽反應生成α -酮苯丙氨酸鈣；路線2是以苯乙酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應，再經水解、氧化和成鹽反應得到α -酮苯丙氨酸鈣；路線3是以苯甲醛和海因(乙內酰脲)為原料，在有機堿作用下反應生成5-亞芐基海因，然后在堿性條件下，經水解、酸化、萃取、濃縮得到α-酮苯丙氨酸，再與氯化鈣生成鈣鹽，得到α-酮苯丙氨酸鈣。比較上述三種方法發(fā)現(xiàn):合成路線I和2的原料不易得到，且操作復雜，反應條件苛亥IJ，成本高，并有安全隱患，同時對環(huán)境污染也大,不適合工業(yè)化生產。合成路線3的原料盡管簡單易得，操作簡單，適合工業(yè)化生產，但需濃縮得到α -酮苯丙氨酸，濃縮后期溫度高易導致α -酮苯丙氨酸的分解，最終使得產品發(fā)黃，雜質多，需多次重結晶才能得到合格品，同時路線3為兩步反應，設備利用率低，占用設備多，費工時，收率低。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種α -酮苯丙氨酸鈣的制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的不足。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，這種α -酮苯丙氨酸鈣的制備方法其特征在于它包括以下步驟:
a.將100 150重量份的海因、15 30重量份的中強堿與300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反應4 9小時后，冷卻到25 35°C析出白色固體亞異丁基海因；
b.在20 30°C下向上述反應液中滴加400 600重量份重量百分比濃度為40 60%的強堿水溶液，攪拌加熱至回流進行反應，反應2 5h后冷卻至室溫，再用強酸調pH彡0.5后用醚類或酯類溶劑萃取，合并有機相；
c.將萃取的有機相加入30 80重量份有機堿后混勻，再加入80 100重量份水萃取后合并水相；
d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在攪拌下滴加60 90重量份質量百分比濃度為20 30%的氯化鈣水溶液，然后在25 30°C下保溫反應2h后過濾，洗滌，干燥，制得α-酮苯丙氨酸鈣。
所述中強堿為三乙胺或乙醇胺或其混合物。所述強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。所述強酸為鹽酸或硫酸，其重量百分比濃度為30 50%。所述醚類溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。所述酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。所述醇為乙醇或甲醇或其混合物。所述有機堿為二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一種或多種。本發(fā)明反應機理是海因在中等堿性的堿催化下與苯甲醛縮合反應生成亞異丁基海因，再于強堿作用下水解反應生成a-酮苯丙氨酸，成鹽得到a-酮苯丙氨酸鈣。其化學反應方程式為:
,0
權利要求
1.a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于它包括以下工藝步驟: a.將100 150重量份的海因、15 30重量份的中強堿與300 800重量份的水混合后，加入100 150重量份的苯甲醛，在80 90°C下反應4 9小時后，冷卻到25 35°C析出白色固體亞異丁基海因； b.在20 30°C下向上述反應液中滴加400 600重量份重量百分比濃度為40 60%的強堿水溶液，攪拌加熱至回流進行反應，反應2 5h后冷卻至室溫，再用強酸調pH彡0.5后用醚類或酯類溶劑萃取，合并有機相； c.將萃取的有機相加入30 80重量份有機堿后混勻，再加入80 100重量份水萃取后合并水相； d.在上述水相中加入100 550重量份的醇后，在攪拌下滴加60 90重量份質量百分比濃度為20 30%的氯化鈣水溶液，然后在25 30°C下保溫反應2h后過濾，洗滌，干燥，制得a-酮苯丙氨酸鈣。
2.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述中強堿為三乙胺或乙醇胺或其混合物。
3.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。
4.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述強酸為鹽酸或硫酸，其重量百分比濃度為30 50%。
5.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述醚類溶劑為乙醚或甲基叔丁基醚或其混合物。
6.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯或其混合物。
7.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述醇為乙醇或甲醇或其混合物。
8.根據權利要求1所述的a-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述有機堿為二乙醇胺、三乙胺或乙醇胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法，它是將海因、中強堿與水混合后，加入苯甲醛，反應后析出亞異丁基海因，滴加強堿液后，攪拌加熱至回流后進行反應，調pH后萃取，有機相加堿混勻,再加水萃取后在水相中加醇，滴加氯化鈣的水溶液后保溫反應，過濾，洗滌制得α-酮苯丙氨酸鈣。本發(fā)明縮合反應后不分離亞異丁基海因直接水解，可提高設備利用率30%，操作更加簡單，萃取后的α-酮苯丙氨酸不需濃縮，可避免濃縮時α-酮苯丙氨酸分解，直接在有機相成銨鹽后轉到水相成鈣鹽，反應條件溫和，純度高，總雜≤0.5%，成本低，廢水少，對環(huán)境污染小，原料易得，產品質量穩(wěn)定，反應收率高10%，成鹽反應直接得到合格品，不需多次重結晶，對設備無特殊要求，適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07C59/84GK103193628SQ20131014910
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權日2013年4月26日
發(fā)明者李培鴻, 趙翠然, 張曉彩, 董文弟, 陳芳芳 申請人:河北九派制藥股份有限公司