專利名稱：1-o-烷基-2,3-二脫氧-2,3-二脫氫-5-o-(烷基硅基)-呋喃糖的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-0-烷基-2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫-5_0_ (烷基硅基)-呋喃糖的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)80年代開始，隨著研究的不斷深入，核苷類藥物已成為抗艾滋病(HIV)、肝炎(HBV/HCV)、SARS (HCoV)等病毒性疾病的主流藥物。2，，3' - 二脫氫-2'，3' -二脫氧及2'，3' _ 二脫氧核苷類藥物因其具有更高的抗病毒活性和更低細(xì)胞毒性而備受關(guān)注，如抗HIV的司他夫定(Stavudine，d4T)、對HIV具有良好的抑制作用的同時又具有高效抗HBV活性的依夫他濱(Elvucitabine，β-L-FcMC)、對拉米夫定(Lamivudine，3TC ;系統(tǒng)命名:(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮)和齊多夫定(Zidovudine，AZT ;系統(tǒng)命名:1-(3-疊氮基-2，3- 二脫氧-β -D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶)的突變株都具有良好的抑制作用的 Reverset (RVT)、治療 HIV 的一線藥物 2' ,3' -二脫氧肌苷(Didanosine，ddl)等。而此類核苷 類藥物均是由相同的或結(jié)構(gòu)相同而構(gòu)型不同的糖基部分和堿基部分組成，其生產(chǎn)難度和生產(chǎn)成本主要取決于糖基部分。傳統(tǒng)的合成方法是先合成核苷,之后選擇性對糖基部分2'，3'位脫氫脫氧，這類方法合成路線長、總收率低、成本昂貴且使用到毒性極大的化合物(如三丁基錫化合物、苯硒等)，使得2'，3' - 二脫氫-2'，3' -二脫氧及2，，3, -二脫氧核苷類藥物的成本較高，加重患者的負(fù)擔(dān)。另外，該方法不利于分子多樣性合成，極大的限制了 2'，3' - 二脫氫-2'，3' -二脫氧及2'，3' -二脫氧核苷類藥物的研發(fā)及制備。如果以1-0-燒基(或乙酸基)-2，3_ 二脫氧_2，3_ 二脫氧咲喃糖或1_0_燒基(或乙?；?-2，3-二脫氧呋喃糖與堿基反應(yīng)，則能大大優(yōu)化反應(yīng)的路線，簡化反應(yīng)的操作，提高反應(yīng)的效率且不需要使用到上述所述的毒性大的化合物，既能降低藥物的成本，又能加速2'，3' -二脫氫-2'，3' -二脫氧及2'，3' -二脫氧核苷類藥物的研發(fā)。但是，由于1-O-乙酸基2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫呋喃糖非常不穩(wěn)定，極易生成呋喃衍生物，因此實(shí)用價值不大。而1_0_燒基-2，3-二脫氧-2，3-二脫氫呋喃糖比較穩(wěn)定,使其成為2' , 3' -二脫氫-2'，3' -二脫氧及2'，3' -二脫氧核苷類藥物的重要合成中間體。然而，現(xiàn)有技術(shù)中合成1-0-燒基-2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫呋喃糖或1-0-燒基-2，3- 二脫氧呋喃糖的方法較少，例如，以2-脫氧-D-核糖為原料經(jīng)過碘代、消除合成1-0-烷基-2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫-5-0-(燒基娃基)-呋喃糖(化合物22)的路線:
權(quán)利要求
1.1-0-焼基-2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫-5-0-(焼基娃基)-呋喃糖的制備方法，所述1-O-焼基-2，3- 二脫氧-2，3- 二脫氫-5-0-(焼基娃基)-呋喃糖為式I所不結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，該方法包括如下步驟: 在堿性化合物存在下，將式II所示結(jié)構(gòu)的糖苷化合物與磺?；噭┻M(jìn)行接觸，得到式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在式I和式II中，R1為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或叔丁基；R2為叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，式II所示結(jié)構(gòu)的糖苷化合物、堿性化合物與磺?；噭┑哪柋葹?:1-5:1_5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述接觸的條件包括:接觸的溫度為-40 50°C，接觸的時間為0.5-48小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述磺?；噭殡p咪唑磺酸、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、咪唑磺酰氯和甲磺酰氯中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述磺?；噭殡p咪唑磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述堿性化合物為1，8-二氮雜環(huán)[5，4，O]十一烯-7、甲醇鈉、二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、咪唑、氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述接觸的條件包括:接觸的溫度為-40 50°C，接觸的時間為0.5-48小時；所述磺?；噭殡p咪唑磺酸；所述堿性化合物為氫化鈉。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述方法在制備核苷類藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中，所述核苷藥物為2，3-二脫氧肌苷、2，3-二脫氧胞苷、司他夫定、依夫他濱或RVT。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-O-烷基-2,3-二脫氧-2,3-二脫氫-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖的制備方法及其在制備核苷類藥物中的應(yīng)用，所述1-O-烷基-2,3-二脫氧-2,3-二脫氫-5-O-(烷基硅基)-呋喃糖為式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，該方法包括如下步驟在堿性化合物存在下，將式II所示結(jié)構(gòu)的糖苷化合物與磺?；噭┻M(jìn)行接觸，得到式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，具有步驟簡單、成本低、收率高且對環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07H1/00GK103242405SQ201310118098
公開日2013年8月14日 申請日期2013年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月7日
發(fā)明者俞初一, 余官能, 賈月梅, 胡祥國, 李意羨 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所