專利名稱：一種制備氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氯索洛芬的合成方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法。
背景技術(shù)：
氯索洛芬是日本三共公司1986年上市的非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDS)，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等鎮(zhèn)痛消炎，臨床應(yīng)用廣泛。氯索洛芬具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于其他丙酸類藥物；同時氯索洛芬為前體藥物，經(jīng)消化道吸收后轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮作用，與其他NSAIDS相比其對于胃腸粘膜的損傷更輕。
2-對氯甲基苯基丙酸是合成氯索洛芬的關(guān)鍵中間體。Terada于1984年報道了氯索洛芬的幾種合成工藝，國內(nèi)目前采用的大規(guī)模合成方法是以甲苯為起始原料，經(jīng)融化、縮酮、重排、水解等步驟合成2-對甲苯基丙酸，再經(jīng)溴化得到2-對溴甲苯基丙酸，最終得到氯索洛芬。使用以上路線步驟長，合成收率低，純化2-溴甲苯基丙酸中間體非常困難，產(chǎn)生大量有機(jī)廢水和氫溴酸廢液，不符合目前的制藥工業(yè)清潔生產(chǎn)的發(fā)展方向。
CN 1294115A涉及一種氯索洛芬鈉的制備方法。該發(fā)明用2_氯丙酰氯為起始原料，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng),得2_氯_1_(4_甲基苯基)-1-丙酮，再與新戍二醇在對甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脫水得到縮酮，在氧化鋅、氧化亞銅的催化下，水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基環(huán)戊酮，該物與2-(4-溴甲基苯基)丙酸反應(yīng)得到的化合物酯水解、脫羧后與氫氧化鈉、乙醇作用，即得產(chǎn)品。該方法并未提供2-對氯甲基苯基丙酸的制備方法。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種收率高、生產(chǎn)過程短、廢水量少的氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的制備方法。
為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種制備氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法，以甲苯為起始原料，經(jīng)與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經(jīng)一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2 -對氯甲基苯基丙酸。
本發(fā)明所述的方法可以用以下的化學(xué)反應(yīng)式表示:
權(quán)利要求
1.一種制備氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法，其特征在于，以甲苯為起始原料，經(jīng)與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經(jīng)一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2-對氯甲基苯基丙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯和三氯化鋁混合攪拌后，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5°C； (2)滴加結(jié)束后，在O 2°C下反應(yīng)，然后濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中滴加溴素，滴完后升溫至50 75°C反應(yīng)，依次加入原甲酸三甲酯、二氯甲烷，在25 45°C下回流反應(yīng)； (4)加入堿液，攪拌升溫至95 115°C時保溫；結(jié)束后調(diào)節(jié)pH為1.8 3，濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應(yīng)結(jié)束，濾出固體，醋酸乙酯重結(jié)晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)中，將甲苯冷卻至8 15°C時投入三氯化鋁，優(yōu)選為10°C ； 優(yōu)選地，所述攪拌溫度為10°C以下，進(jìn)一步優(yōu)選為8°C ； 優(yōu)選地，所述攪拌時間為13 25min,進(jìn)一步優(yōu)選20min ； 優(yōu)選地，所述攪拌后冷卻至0 2°C滴加丙酰氯。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應(yīng)時間為1.5 2.3h，優(yōu)選 2h ； 優(yōu)選地，反應(yīng)后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮。
5.如權(quán)利要求2-4之一 所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，在5 15°C下滴加溴素，優(yōu)選為10°C ； 優(yōu)選地，滴完溴素后升溫至60°C反應(yīng)；反應(yīng)時間為0.6 1.3h，優(yōu)選為Ih ； 優(yōu)選地，在60 73°C下加入原甲酸三甲酯，優(yōu)選為70V ； 優(yōu)選地，在25 35°C下加入二氯甲烷，優(yōu)選為30°C ； 優(yōu)選地，所述回流反應(yīng)溫度為40°C ;回流反應(yīng)時間為1.6 2.2h，優(yōu)選2h。
6.如權(quán)利要求2-5之一所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中，所述堿液為氫氧化鈉溶液，所述氫氧化鈉溶液的濃度為20wt% ； 優(yōu)選地，攪拌升溫至102°C時保溫；保溫時間為8 llh，優(yōu)選為IOh ； 優(yōu)選地，結(jié)束后調(diào)節(jié)PH為2 ;冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸。
7.如權(quán)利要求2-6之一所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)中，在28 45°C下緩慢通入氯氣，優(yōu)選為40°C ； 優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，在8 15°C下濾出固體，進(jìn)一步優(yōu)選10°C。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯冷卻至8 15°C時與三氯化鋁混合，在10°C以下攪拌13 25min后，冷卻至0 2°C，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5°C ； (2)滴加結(jié)束后，在0 2°C下反應(yīng)1.5 2.3h，然后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中5 15°C下滴加溴素，滴完后升溫至50 75°C反應(yīng)0.6 1.3h，依次在60 73°C下加入原甲酸三甲酯、25 35°C下加入二氯甲烷，在25 45°C下回流反應(yīng)1.6 2.2h ; (4)加入20wt%的氫氧化鈉溶液，攪拌升溫至95 115°C時保溫8 Ilh;結(jié)束后調(diào)節(jié)pH為1.8 3，冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，在28 45°C下緩慢通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應(yīng)結(jié)束，在8 15°C下濾出固體，醋酸乙酯重結(jié)晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯冷卻至10°C時與三氯化鋁混合，在8°C攪拌20min后，冷卻至O 2°C，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5 °C ； (2)滴加結(jié)束后，在O 2°C下反應(yīng)2h，然后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中10°C下滴加溴素，滴完后升溫至60°C反應(yīng)Ih，依次在70°C下加入原甲酸三甲酯、30°C下加入二氯甲烷，在30°C下回流反應(yīng)2h ； (4)加入20wt%的氫氧化鈉溶液，攪拌升溫至102°C時保溫IOh;結(jié)束后調(diào)節(jié)pH為2，冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，在40°C下緩慢通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應(yīng)結(jié)束，在10°C下濾出固體，醋酸乙酯重結(jié)晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備氯索洛芬關(guān)鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法。所述方法以甲苯為起始原料，經(jīng)與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經(jīng)一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2-對氯甲基苯基丙酸。本發(fā)明從甲苯得到對甲基苯丙酮，可直接一步一鍋煮法得到關(guān)鍵中間體2-對甲苯基丙酸，該中間體在石油醚中，光照定量通氯氣氯化得到2-對氯甲基苯基丙酸，最終合成氯索洛芬，生產(chǎn)過程非常短，廢水量少。
文檔編號C07C57/58GK103193620SQ20131011828
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月7日
發(fā)明者董來山 申請人:天長市禾益化學(xué)藥品有限公司