專利名稱：替普瑞酮合成及純化工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明實(shí)施例涉及一種藥物的合成及純化工藝，具體涉及一種替普瑞酮合成及純化工藝。
背景技術(shù)：
替普瑞酮(T印renone)，為萜烯類化合物，分子式為C23H38O,分子量330. 55，該化合物化學(xué)名為6，10，14，18_四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮，由(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)兩種幾何異構(gòu)體的混合物組成，摩爾比為3 :2。替普瑞酮具有廣譜抗?jié)冏饔?，?duì)組織有修復(fù)作用；替普瑞酮通過(guò)促進(jìn)胃粘膜中高分子糖蛋白、磷脂及前列腺素的生物合成，以及刺激胃粘液的分泌，提高對(duì)胃粘膜的防御和保護(hù)功能，對(duì)各種實(shí)驗(yàn)性潰瘍及胃粘膜病變有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔煤臀刚衬さ母纳谱饔?；在臨床上主要用于急性胃炎及慢性胃炎急性加重期，胃潰瘍。目前，已上市的 替普瑞酮品種對(duì)原料的要求較高，純度要求在99%以上，由于該化合物為多烯酮化合物，在空氣中易氧化，加熱能加速其氧化，給合成和純化增加了難度。已報(bào)道的替普瑞酮主要有兩種途徑來(lái)合成，一種是通過(guò)香葉基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯通過(guò)Carroll反應(yīng)來(lái)制備；專利JP53145922，Takahashi, Naohiko等就是使用常規(guī)的Carroll反應(yīng)制備，但沒(méi)有具體列出替普瑞酮合成的相關(guān)內(nèi)容，很難產(chǎn)業(yè)化；專利CN101343219為成都理工大學(xué)的曾慶樂(lè)采用(2E，6E)-法尼醇為起始原料進(jìn)行制備，以及上海三維制藥有限公司的陳海榮等采用法尼基丙酮為起始原料制備(替普瑞酮合成工藝的改進(jìn)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35 (8)，449-450)，這兩篇報(bào)道都是通過(guò)合成中間體香葉基芳樟醇，然后再經(jīng)過(guò)Cairoll反應(yīng)制備替普瑞酮，共經(jīng)過(guò)五步和四步反應(yīng)合成替普瑞酮，這兩種方法合成步驟較多，副產(chǎn)物的增多給純化帶來(lái)很大的困難，而且收率較低；專利KR20080111777為韓國(guó)HANSEO化工有限公司的Rhee Hak June等采用香葉基芳樟醇和雙烯酮為起始原料，發(fā)生Cairoll反應(yīng)制備替普瑞酮，以及專利CN102050714則采用香葉基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯為原料，乙酰乙酸烷基酯預(yù)處理過(guò)的有機(jī)鋁為催化劑，通過(guò)Cairoll反應(yīng)制備替普瑞酮，但是這兩種方法在制備替普瑞酮過(guò)程中，均使用了酸或堿水溶液來(lái)除去催化劑，雖然能有效的除去催化劑，但是乳化嚴(yán)重，工藝操作麻煩，專利KR20080111777沒(méi)有報(bào)道對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物最后純化，專利CN102050714對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物的后續(xù)處理則采用分子蒸餾裝置進(jìn)行精餾純化，但是由于副產(chǎn)物等雜質(zhì)的存在，且和目標(biāo)物結(jié)構(gòu)相似，沸點(diǎn)接近，高溫加熱過(guò)程也對(duì)產(chǎn)品也有一定的影響，精餾后純度很難達(dá)到99%以上，不適宜于大生產(chǎn)。另一種方法是通過(guò)鹵代四甲基十六碳四烯和乙酰乙酸烷基酯進(jìn)行取代反應(yīng)，然后再脫羧來(lái)制備替普瑞酮，專利US4814353采用1-鹵代_3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯和乙酰乙酸烴基酯的鈉鹽發(fā)生取代反應(yīng)，接著皂化脫羧得到替普瑞酮，該方法要求鹵代四甲基十六碳四烯原料必須是兩種異構(gòu)體混合物(摩爾比為3:2)，這樣就增加了合成難度，不適合生產(chǎn)，后續(xù)研究很少。據(jù)報(bào)道，全反式的替普瑞酮合成有(I)專利W02002003981通過(guò)生物合成全反式香葉基香葉醇來(lái)制備；(2)(黃棟，陳志榮等，全反式替普瑞酮的化學(xué)全合成研究，化學(xué)試劑，2005，27 (11)，641-642)以香葉醇和乙酸香葉酯為原料經(jīng)過(guò)八步反應(yīng)制備全反式替普瑞酮；但是全反式替普瑞酮和市場(chǎng)上的替普瑞酮藥品構(gòu)型不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種反應(yīng)轉(zhuǎn)化率更高的替普瑞酮合成及純化工藝。為解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種替普瑞酮合成及純化工藝，包括以下步驟A :取(6E，10E)-香葉基芳樟醇、有機(jī)鋁催化劑和低級(jí)醇溶液，加熱到30至80度，加熱過(guò)程不斷攪拌，所述(6E，IOE)-香葉基芳樟醇與有機(jī)鋁催化劑的摩爾比為1:0.1至1:
O.2，所述低級(jí)醇溶液和有機(jī)鋁催化劑的摩爾比為5:1至5 :0. 5，再加入乙酰乙酸烷基酯，所述(6E，10E)-香葉基芳樟醇與乙酰乙酸烷基酯的摩爾比為1:1. 5至1:3. 0，以3-5度/分鐘的速度升溫到140至170度，進(jìn)行Carroll重排反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間為8至20小時(shí)，得到替普瑞酮粗產(chǎn)品；B :將A步制備的替普瑞酮粗產(chǎn)品在溫度為40至130度、真空度為O. 01至O. 05兆帕條件下濃縮去除低沸點(diǎn)有機(jī)物雜質(zhì)，再離心，控制離心速率為8000至16000轉(zhuǎn)/分鐘，取上層清液,通過(guò)硅膠柱層析，以有機(jī)試劑為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫,收集替普瑞酮色帶部位,合并薄層色譜定性檢測(cè)呈陽(yáng)性洗脫液，然后將洗脫液在溫度30至80度、真空度為O. 01至O. 05兆帕條件下減壓濃縮得到替普瑞酮精制品。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述(6E, IOE)-香葉基芳樟醇為(2E，6E, IOE)-香葉基芳樟醇和(2Z，6E, IOE)-香葉基芳樟醇兩種幾何異構(gòu)體以3:2的摩爾比組成的`混合物，由于替普瑞酮為(5E，9E, 13E)和(5Z，9E, 13E)兩種幾何異構(gòu)體以3:2的摩爾比組成的混合物，這就要求合成前體香葉基芳樟醇也必須為兩種幾何異構(gòu)體的混合物，即合成前體香葉基芳樟醇必須由(2E, 6E, 10E)-香葉基芳樟醇和(2Z，6E, IOE)-香葉基芳樟醇兩種幾何異構(gòu)體以3:2的摩爾比組成。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述有機(jī)鋁催化劑為正丙醇鋁、異丙醇鋁、仲丁醇鋁、正丁醇鋁或叔丁醇鋁中的一種，所述的低級(jí)醇為有機(jī)鋁催化劑的有機(jī)部位相應(yīng)的醇。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述的低級(jí)醇為正丙醇、異丙醇、仲丁醇、正丁醇或叔丁醇中的一種。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述乙酰乙酸燒基酷的燒基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基中的一種。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述硅膠柱層析內(nèi)的填料為100至200目硅膠、200至300目硅膠或300至400目硅膠，所述硅膠柱層析的徑高比為1:4至1:10。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在上述替普瑞酮合成及純化工藝中，優(yōu)選的是，所述有機(jī)試劑由石油醚、正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇中的一種或多種混合組成。本發(fā)明的效果和優(yōu)點(diǎn)如下
1、本發(fā)明替普瑞酮的合成路線只有一步，以(6E，10E)-香葉基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯為原料，有機(jī)鋁為催化劑，對(duì)現(xiàn)有的Carroll反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，通過(guò)加入適量低級(jí)醇試劑，增加催化劑的溶解性及催化能力，使反應(yīng)更完全，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率更高，容易控制，穩(wěn)定性好，本發(fā)明替普瑞酮粗品雜質(zhì)少、純度在90%以上，替普瑞酮粗品合成反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在95%以上；2、由于替普瑞酮為烯酮類化合物，在空氣中受熱不穩(wěn)定，本發(fā)明采用硅膠柱層析對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化，整個(gè)工藝沒(méi)有乳化現(xiàn)象，柱層析洗脫液經(jīng)過(guò)減壓回收后有機(jī)溶劑可以重復(fù)再用于該產(chǎn)品，最后替普瑞酮精制品的純度在99. 0%以上，硅膠柱層析純化工序收率在85%以上，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為施威舒對(duì)照液相色譜圖。圖2為施威舒液相色譜圖。圖3為實(shí)施例1替普瑞酮粗品、實(shí)施例1替普瑞酮精制品、施例2替普瑞酮精制品、施例3替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖。圖4為實(shí)施例1硅膠柱層析純化前替普瑞酮粗品色譜圖。圖5為實(shí)施例1替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖6為實(shí)施例2替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖7為實(shí)施例3替普瑞酮精制品液相色譜圖。

圖8為實(shí)施例4替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖。圖9為實(shí)施例4替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖10為實(shí)施例5替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖。圖11為實(shí)施例5替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖12為實(shí)施例6替普瑞酮精制品液對(duì)照液相色譜圖。圖13為實(shí)施例6替普瑞酮精制品液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式圖1為施威舒對(duì)照液相色譜圖，即圖1為圖2對(duì)照液相色譜圖，對(duì)照品批號(hào)089K47141，購(gòu)自SIGMA-ALDRICH。圖2為施威舒液相色譜圖，施威舒批號(hào)100524A，衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司制造。圖3為實(shí)施例1替普瑞酮粗品、實(shí)施例1替普瑞酮精制品、施例2替普瑞酮精制品、施例3替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖，即圖3為圖4、圖5、圖6、圖7對(duì)照液相色譜圖，對(duì)照品批號(hào)089K47141，購(gòu)自SIGMA-ALDRICH。圖4為實(shí)施例1硅膠柱層析純化前替普瑞酮粗品色譜圖。圖5為實(shí)施例1替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖6為實(shí)施例2替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖7為實(shí)施例3替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖8為實(shí)施例4替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖，即圖8為圖9對(duì)照液相色譜圖，對(duì)照品批號(hào)089Κ47141，購(gòu)自SIGMA-ALDRICH。圖9為實(shí)施例4替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖10為實(shí)施例5替普瑞酮精制品對(duì)照液相色譜圖，即圖10為圖11成品對(duì)照液相色譜圖，對(duì)照品批號(hào)089K47142，購(gòu)自SIGMA-ALDRICH。圖11為實(shí)施例5替普瑞酮精制品液相色譜圖。圖12為實(shí)施例6替普瑞酮精制品液對(duì)照液相色譜圖，即圖12為圖13對(duì)照液相色譜圖對(duì)照品批號(hào)089K47142，購(gòu)自SIGMA-ALDRICH。圖13為實(shí)施例6替普瑞酮精制品液相色譜圖。本發(fā)明的實(shí)施例采用高效液相色譜法對(duì)替普瑞酮粗制品及精制品進(jìn)行定量檢測(cè)，采用薄層色譜法對(duì)合成反應(yīng)過(guò)程及柱層析純化過(guò)程進(jìn)行定性監(jiān)控；具體參數(shù)如下高效液相色譜法色譜參數(shù)流動(dòng)相為
權(quán)利要求
1.一種替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，包括以下步驟 A :取(6E，10E)-香葉基芳樟醇、有機(jī)鋁催化劑和低級(jí)醇溶液，加熱到30至80度，加熱過(guò)程不斷攪拌，所述(6E，IOE)-香葉基芳樟醇與有機(jī)鋁催化劑的摩爾比為1:0.1至1:0. 2，所述低級(jí)醇溶液和有機(jī)鋁催化劑的摩爾比為5:1至5 :0. 5， 再加入乙酰乙酸烷基酯，所述(6E，IOE)-香葉基芳樟醇與乙酰乙酸烷基酯的摩爾比為1:1. 5至1:3. 0，以3-5度/分鐘的速度升溫到140至170度，進(jìn)行Carroll重排反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間為8至20小時(shí)，得到替普瑞酮粗產(chǎn)品； B :將A步制備的替普瑞酮粗產(chǎn)品在溫度為40至130度、真空度為O. 01至O. 05兆帕條件下濃縮去除低沸點(diǎn)有機(jī)物雜質(zhì)，再離心，控制離心速率為8000至16000轉(zhuǎn)/分鐘，取上層清液,通過(guò)硅膠柱層析，以有機(jī)試劑為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫,收集替普瑞酮色帶部位,合并薄層色譜定性檢測(cè)呈陽(yáng)性洗脫液，然后將洗脫液在溫度30至80度、真空度為O. 01至O. 05兆帕條件下減壓濃縮得到替普瑞酮精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述(6E，IOE)-香葉基芳樟醇為(2E，6E, IOE)-香葉基芳樟醇和(2Z，6E, 10E)-香葉基芳樟醇兩種幾何異構(gòu)體以3:2的摩爾比組成的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述有機(jī)鋁催化劑為正丙醇鋁、異丙醇鋁、仲丁醇鋁、正丁醇鋁或叔丁醇鋁中的一種，所述的低級(jí)醇為有機(jī)鋁催化劑的有機(jī)部位相應(yīng)的醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述的低級(jí)醇為正丙醇、異丙醇、仲丁醇、正丁醇或叔丁醇中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述乙酰乙酸烷基酯的燒基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述硅膠柱層析內(nèi)的填料為100至200目硅膠、200至300目硅膠或300至400目硅膠，所述硅膠柱層析的徑高比為1:4至I =IO0
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述替普瑞酮合成及純化工藝，其特征在于，所述有機(jī)試劑由石油醚、正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇中的一種或多種混合組成。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種替普瑞酮合成及純化工藝，包括以下步驟A取(6E,10E)-香葉基芳樟醇、有機(jī)鋁催化劑和低級(jí)醇溶液，加熱到30至80度，加熱過(guò)程不斷攪拌，再加入乙酰乙酸烷基酯，進(jìn)行Carroll重排反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間為8至20小時(shí)，得到替普瑞酮粗產(chǎn)品；B將A步制備的替普瑞酮粗產(chǎn)品濃縮去除低沸點(diǎn)有機(jī)物雜質(zhì)，再離心，取上層清液，通過(guò)硅膠柱層析，以有機(jī)試劑為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集替普瑞酮色帶部位，合并薄層色譜定性檢測(cè)呈陽(yáng)性洗脫液，然后將洗脫液減壓濃縮得到替普瑞酮精制品。本發(fā)明替普瑞酮的合成路線只有一步，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，容易控制，替普瑞酮粗品合成反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大于95%，替普瑞酮精制品的純度大于99.0%。
文檔編號(hào)C07C45/54GK103058839SQ201310029579
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月25日
發(fā)明者劉俊義 申請(qǐng)人:四川源基制藥有限公司