眼科用組合物的制作方法
【專利摘要】包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑的眼科用組合物在長期保存時(shí)香葉基香葉基丙酮的含有率的降低極少。認(rèn)為這是由于抑制了香葉基香葉基丙酮向眼科用容器壁吸附的緣故。此外，包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑的眼科用組合物中，香葉基香葉基丙酮向角膜接觸鏡的吸附少。此外，包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑的眼科用組合物即使在低溫下保存也不易產(chǎn)生白濁。
【專利說明】眼科用組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]替普瑞酮(衛(wèi)材公司)是以3:2的重量比含有5E，9E，13E香葉基香葉基丙酮(以下有時(shí)稱為“全反式體”)和5Z，9E, 13E香葉基香葉基丙酮(以下有時(shí)稱為“5Z單順式體”)的混合物。替普瑞酮作為口服給藥用的消化性潰瘍治療劑被廣泛使用。
[0003]此外，還提出了將替普瑞酮在眼科領(lǐng)域使用的方案。例如專利文獻(xiàn)I教導(dǎo)了使用替普瑞酮作為干眼癥、眼疲勞或眼干澀的預(yù)防或治療劑的有效成分。
[0004]此外，專利文獻(xiàn)2公開了包含替普瑞酮、磷脂質(zhì)、合成表面活性劑及水的澄清滴眼劑。
[0005]但是，專利文獻(xiàn)1、2的眼科用組合物中，香葉基香葉基丙酮的穩(wěn)定性在實(shí)用上并不充分。
[0006]在此，一般而言，為了提高眼科用組合物的有效成分對(duì)光或熱的穩(wěn)定性，通常使用硼酸緩沖劑(專利文獻(xiàn)3?6)。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開平8-133967
[0010]專利文獻(xiàn)2:日本特開2000-319170
[0011]專利文獻(xiàn)3:日本專利第2929274
[0012]專利文獻(xiàn)4:日本專利第3146218
[0013]專利文獻(xiàn)5:日本特開2006-151969
[0014]專利文獻(xiàn)6:日本特開2008-94780


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]發(fā)明所要解決的問題
[0016]本發(fā)明的課題在于提供包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物，其為使香葉基香葉基丙酮在實(shí)用上充分穩(wěn)定化的組合物。
[0017]用于解決問題的方法
[0018]本發(fā)明人為了解決上述問題而反復(fù)進(jìn)行了研究，意外地發(fā)現(xiàn):通過向包含香葉基香葉基丙酮(以下有時(shí)稱為“GGA”)的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑，可以使GGA對(duì)熱及光的穩(wěn)定性良好，并且可以抑制眼科用組合物在低溫保存時(shí)的白濁。此外，還發(fā)現(xiàn):通過在收容于眼科用容器的包含GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑，可以有效地抑制GGA向眼科用容器壁及角膜接觸鏡吸附。
[0019]本發(fā)明基于上述見解而完成，其提供下述的眼科用組合物。
[0020]第I項(xiàng).一種眼科用組合物，其包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑。
[0021]第2項(xiàng).如第I項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，眼科用組合物的pH為6?8。
[0022]第3項(xiàng).如第I項(xiàng)或第2項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，以換算成無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的濃度相對(duì)于組合物的總量為0.001?10重量％。
[0023]第4項(xiàng).如第I?3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，磷酸緩沖劑為選自由磷酸及磷酸的堿金屬鹽組成的組中的至少I種。
[0024]第5項(xiàng).如第I?4項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，香葉基香葉基丙酮的含量相對(duì)于組合物的總量為0.00001?10重量％。
[0025]第6項(xiàng).一種抑制眼科用組合物中的香葉基香葉基丙酮的含有率降低的方法，其包括如下步驟:通過向收容于眼科用容器的包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制眼科用組合物中的香葉基香葉基丙酮的含有率降低。
[0026]第7項(xiàng).一種抑制香葉基香葉基丙酮在低溫保存時(shí)的白濁的方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮在低溫保存時(shí)的白濁。
[0027]第8項(xiàng).一種抑制香葉基香葉基丙酮向角膜接觸鏡吸附的方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮向角膜接觸鏡吸附。
[0028]第9項(xiàng).一種香葉基香葉基丙酮的穩(wěn)定化方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而使香葉基香葉基丙酮穩(wěn)定化。
[0029]第10項(xiàng).一種抑制香葉基香葉基丙酮向眼科用容器壁吸附的方法，其包括如下步驟:通過向收容于眼科用容器的包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮向眼科用容器壁吸附。
[0030]第11項(xiàng).香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑在制造眼科用組合物中的組合應(yīng)用。
[0031]第12項(xiàng).包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑的組合物作為眼科用組合物的應(yīng)用。
[0032]發(fā)明效果
[0033]一般而言，包含GGA的眼科用組合物容易因保存而使含有率降低，但是，本發(fā)明的眼科用組合物在長期保存時(shí)GGA的含有率的降低極少。本發(fā)明的眼科用組合物的GGA的含有率的變化根據(jù)眼科用容器材質(zhì)而存在差異，因此認(rèn)為，通過含有磷酸緩沖劑，可以抑制GGA向眼科用容器內(nèi)壁吸附。此外，對(duì)于本發(fā)明的眼科用組合物而言，該組合物中的GGA對(duì)光及熱極為穩(wěn)定。
[0034]此外，一般而言，包含GGA的眼科用組合物在低溫保存時(shí)容易產(chǎn)生白濁。因此，在寒冷地區(qū)流通及保存時(shí)，制劑產(chǎn)生白濁，商品價(jià)值低。就這一點(diǎn)而言，本發(fā)明的眼科用組合物即使在低溫下保存也不易產(chǎn)生白濁。因此，本發(fā)明的眼科用組合物在任意地區(qū)均可流通，商品價(jià)值聞。
[0035]此外，一般而言，GGA容易吸附于角膜接觸鏡上。若眼科用組合物的成分吸附在角膜接觸鏡上，則該成分的效果減小，并且污染角膜接觸鏡而遮擋視野或傷害眼睛，但是，本發(fā)明的眼科用組合物可以抑制此類情況。

【具體實(shí)施方式】
[0036]以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0037]本發(fā)明的眼科用組合物是包含GGA及磷酸緩沖劑的眼科用組合物。
[0038]香葉基香葉基丙酮
[0039](I)幾何異構(gòu)體的種類
[0040]GGA存在8種幾何異構(gòu)體。具體為如下8種:
[0041](5E，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5E, 9E, 13EGGA)(全反式體)、
[0042](5Z，9E，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5Z, 9E, 13EGGA) (5Z 單順式體)、
[0043](5Z，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5Z, 9Z, 13EGGA) (13E 單反式體)、
[0044](5Z，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5Z, 9Z, 13ZGGA)(全順式體)、
[0045](5E，9Z，13E)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5E, 9Z, 13EGGA) (9Z 單順式體)、
[0046](5E，9Z，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5E, 9Z, 13ZGGA) (5E 單反式體)、
[0047](5E，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5E, 9E, 13ZGGA) (13Z 單順式體)、以及
[0048](5Z，9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯 _2_ 酮(5Z, 9E, 13ZGGA) (9E 單反式體)。
[0049]在本發(fā)明中，GGA可以為這些幾何異構(gòu)體中的I種或任意2種以上的組合。在2種以上組合的情況下，混合比率并無特別限定。
[0050]其中，優(yōu)選全反式體、單順式體(尤其是5Z單順式體)及它們的混合物。
[0051]在GGA為全反式體與單順式體(尤其是5Z單順式體)的混合物時(shí)，全反式體的比率優(yōu)選為80重量％以上，更優(yōu)選為82重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為84重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為86重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為88重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為90重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為92重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為94重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為96重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為98重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選僅由全反式體構(gòu)成。若為上述范圍，則可以抑制低溫下的白濁。
[0052]此外，在GGA為全反式體與單順式體(尤其是5Z單順式體)的混合物時(shí)，還優(yōu)選單順式體(尤其是5Z單順式體)的比率非常高的GGA。
[0053](2)全反式體和5Z單順式體
[0054]5E, 9E, 13E香葉基香葉基丙酮(全反式體)為以下的結(jié)構(gòu)式所示的化合物。
[0055]
13E9E5E
[0056]全反式體例如可以購自R1nlon公司。
[0057]此外，全反式體也可以通過將市售替普瑞酮(衛(wèi)材公司、和光純藥、陽進(jìn)堂)利用例如使用正己烷:乙酸乙酯=9:1的流動(dòng)相的硅膠柱色譜法與5Z單順式體分離而得到。市售替普瑞酮的5Z單順式體與全反式體的分離也可委托例如神戶天然物化學(xué)公司來進(jìn)行。
[0058]通過市售替普瑞酮的分離，也可得到5Z，9E，13E香葉基香葉基丙酮(5Z單順式體)。5Z單順式體為以下的結(jié)構(gòu)式所示的化合物。
[0059]
13E 9E rr°
[0060]此夕卜，全反式體可以利用例如Bull.Korean Chem.Soc.，2009，Vol.30，N0.9，215-217中記載的方法來合成。在該文獻(xiàn)中記載了例如下述合成路線所示的方法。
[0061]
1 2
AI(OPri)3
130°C, 5.5h, 72%
4
[0062]具體而言，在上述反應(yīng)式中，將香葉基芳樟醇1、化合物2和異丙醇鋁混合，將該混合物緩緩升溫至130°C，使其發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將殘余的化合物2除去，并將反應(yīng)混合物用5%碳酸鈉進(jìn)行稀釋，使殘余的丙醇鋁淬滅。由此得到全反式體。進(jìn)而，可以利用使用二氯甲烷作為洗脫液的硅膠柱色譜法等對(duì)全反式體進(jìn)行純化。
[0063](3)全反式體與5Z單順式體的混合物
[0064]全反式體與5Z單順式體的混合物可以通過在市售替普瑞酮中添加全反式體或5Z單順式體而得到。
[0065]GGA的含量
[0066]GGA的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.001重量％以上。此外，可以為0.01重量％以上，也可以為0.1重量％以上，還可以為I重量％以上。若為上述范圍，則可以充分得到GGA的藥理作用。
[0067]此外，眼科用組合物中的GGA的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為3重量％以下。若為上述范圍，則可更澄清且不易產(chǎn)生霧視。
[0068]作為眼科用組合物中的GGA的含量，相對(duì)于組合物的總量，可列舉約0.00001重量％?約10重量％、約0.00001重量％?約5重量％、約0.00001重量％?約3重量％、約0.0001重量％?約10重量％、約0.0001重量％?約5重量％、約0.0001重量％?約3重量％、約0.001重量％?約10重量％、約0.001重量％?約5重量％、約0.001重量％?約3重量％、約0.0l重量％?約10重量％、約0.01重量％?約5重量％、約0.01重量％?約3重量％、約0.1重量％?約10重量％、約0.1重量％?約5重量％、約0.1重量％?約3重量％、約I重量％?約10重量％、約I重量％?約5重量％、約I重量％?約3重量％。_9] 磷酸緩沖劑
[0070]磷酸緩沖劑可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。
[0071]磷酸緩沖劑并無特別限定，例如可列舉:磷酸；磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀及磷酸三鉀之類的磷酸的堿金屬鹽；磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之類的磷酸的堿土金屬鹽；磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之類的磷酸的銨鹽等。磷酸緩沖劑可以是無水物或水合物中的任意一種。
[0072]其中，優(yōu)選使用選自由磷酸及磷酸的堿金屬鹽組成的組中的至少一種，更優(yōu)選使用選自由磷酸及磷酸的鈉鹽組成的組中的至少一種。
[0073]作為磷酸緩沖劑的優(yōu)選組合，可列舉:磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸三鈉的組合；磷酸、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合；磷酸、磷酸氫二鈉和磷酸三鈉的組合；磷酸、磷酸二氫鈉和磷酸三鈉的組合；磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸三鈉的組合；磷酸和磷酸氫二鈉的組合；磷酸和磷酸二氫鈉的組合；磷酸和磷酸三鈉的組合；磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合；磷酸氫二鈉和磷酸三鈉的組合；磷酸二氫鈉和磷酸三鈉的組合。
[0074]其中，優(yōu)選:磷酸、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合；磷酸和磷酸氫二鈉的組合；磷酸和磷酸二氫鈉的組合；磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合。更優(yōu)選磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的組合。
[0075]以換算為無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為0.001重量％以上，更優(yōu)選為0.005重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.01重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為0.05重量％以上。若為上述范圍，則可以充分得到GGA的穩(wěn)定化效果、抑制低溫白濁的效果、抑制GGA向容器壁及角膜接觸鏡吸附的效果。
[0076]此外，以換算為無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為10重量％以下，更優(yōu)選為7重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為5重量％以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為3重量％以下。若為上述范圍，則對(duì)眼睛的刺激小。
[0077]作為磷酸緩沖劑的含量，以換算為無水物計(jì)，相對(duì)于眼科用組合物的總量，可列舉約0.001重量％?約10重量％、約0.001重量％?約7重量％、約0.001重量％?約5重量％、約0.001重量％?約3重量％、約0.005重量％?約10重量％、約0.005重量％?約7重量％、約0.005重量％?約5重量％、約0.005重量％?約3重量％、約0.01重量％?約10重量％、約0.01重量％?約7重量％、約0.01重量％?約5重量％、約0.01重量％?約3重量％、約0.05重量％?約10重量％、約0.05重量％?約7重量％、約0.05重量％?約5重量％、約0.05重量％?約3重量％。
[0078]此外，以換算為無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的含量相對(duì)于I重量份GGA優(yōu)選為0.0005重量份以上，更優(yōu)選為0.001重量份以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.005重量份以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為0.01重量份以上。若為上述范圍，則可以充分得到GGA的穩(wěn)定化效果、抑制低溫白濁的效果、抑制GGA向容器壁及角膜接觸鏡吸附的效果。
[0079]此外，以換算為無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的含量相對(duì)于I重量份GGA優(yōu)選為5000重量份以下，更優(yōu)選為1000重量份以下，進(jìn)一步優(yōu)選為500重量份以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為200重量份以下。若為上述范圍，則對(duì)眼睛的刺激小。
[0080]作為磷酸緩沖劑的含量，以換算為無水物計(jì)，相對(duì)于I重量份GGA，可列舉約0.0005重量份?約5000重量份、約0.0005重量份?約1000重量份、約0.0005重量份?約500重量份、約0.0005重量份?約200重量份、約0.001重量份?約5000重量份、約0.001重量份?約1000重量份、約0.001重量份?約500重量份、約0.001重量份?約200重量份、約0.005重量份?約5000重量份、約0.005重量份?約1000重量份、約0.005重量份?約500重量份、約0.005重量份?約200重量份、約0.01重量份?約5000重量份、約0.01重量份?約1000重量份、約0.01重量份?約500重量份、約0.01重量份?約200重量份。
[0081]MM
[0082]眼科用組合物只要為液體狀、流動(dòng)狀、凝膠狀或半固體狀的組合物即可。一般而言，液體狀或流動(dòng)狀的組合物容易引起成分向容器壁的吸附，因此，在本發(fā)明中，液體狀或流動(dòng)狀的眼科用組合物成為適合的對(duì)象。此外，認(rèn)為水性組合物容易引起GGA向容器壁的吸附，因此，水性組合物成為適合的對(duì)象。
[0083]眼科用組合物的種類并無特別限定。例如，可以采用滴眼劑、洗眼劑、角膜接觸鏡配戴液、角膜接觸鏡用液(洗滌液、保存液、消毒液、多功能護(hù)理液、包裝護(hù)理液)、移植用角膜等摘除的眼組織的保存劑、手術(shù)時(shí)的灌注液、眼軟膏(水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏)及眼內(nèi)注射劑(例如玻璃體內(nèi)注射劑)等。其中，優(yōu)選滴眼劑、洗眼齊U、眼軟膏及眼內(nèi)注射劑。
[0084]眼科用制劑的制備方法已熟知。可以通過將GGA與藥學(xué)上容許的基劑或載體、根據(jù)需要添加的藥學(xué)上容許的眼科用制劑用添加劑及其他有效成分(除GGA以外的生理活性成分或藥理活性成分)混合來制備。
[0085]<某劑或載體>
[0086]作為基劑或載體，例如可列舉:水；極性溶劑之類的水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。作為眼內(nèi)注射劑的基劑或載體，可列舉注射用蒸餾水或生理鹽水。
[0087]基劑或載體可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。
[0088]<添加劑>
[0089]作為添加劑，例如可列舉表面活性劑、香料或清涼劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、螯合劑、其他緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑及增稠劑等。在眼內(nèi)注射劑中可以含有助溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑、無痛化劑、穩(wěn)定劑及防腐劑等。
[0090]添加劑可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。
[0091]以下例示出添加劑的具體例。
[0092]表面活性劑:例如，聚氧乙烯(以下有時(shí)也稱為“Ρ0Ε”)-聚氧丙烯(以下有時(shí)也稱為 “POP” )嵌段共聚物(例如 Poloxamer407、Poloxamer235> Poloxamerl88)、乙二胺的POE-POP嵌段共聚物加成物(例如Poloxamine)、Ρ0Ε山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80 (T0-10等))、POE硬化蓖麻油(例如POE(60)硬化蓖麻油(HC0-60等))、Ρ0Ε蓖麻油、POE烷基醚(例如聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鯨蠟基醚)及聚乙二醇硬脂酸酯之類的非離子性表面活性劑；
[0093]甘氨酸型兩性表面活性劑(例如烷基二氨基乙基甘氨酸、烷基多氨基乙基甘氨酸)及甜菜堿型兩性表面活性劑(例如月桂基二甲基氨基乙酸甜菜堿、咪唑啉鎮(zhèn)甜菜堿)之類的兩性表面活性劑；以及
[0094]烷基季銨鹽(例如苯扎氯銨、芐索氯銨)之類的陽離子表面活性劑等。
[0095]另外，括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示加成摩爾數(shù)。
[0096]香料或清涼劑:例如，樟腦、冰片、萜烯類(它們可以為d體、I體或dl體中的任意一種)、薄荷水、桉葉油、香檸檬油、茴香腦、丁香酚、香葉醇、薄荷醇、檸檬烯、薄荷油、椒樣薄荷油及玫瑰油之類的精油等。
[0097]防腐劑、殺菌劑或抗菌劑:例如，泊利氯銨、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸鈉、乙醇、苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、雙胍化合物(具體為聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)及Glokill (Rhodia 公司制)等。
[0098]pH調(diào)節(jié)劑:例如，鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸及磷酸等。
[0099]等滲劑:例如，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油及丙二醇等。
[0100]螯合劑:例如，抗壞血酸、乙二胺四乙酸四鈉、乙二胺四乙酸鈉及檸檬酸等。
[0101]其他緩沖劑:例如，磷酸緩沖劑；檸檬酸、檸檬酸鈉之類的檸檬酸緩沖劑；乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之類的乙酸緩沖劑；碳酸氫鈉、碳酸鈉之類的碳酸緩沖劑；硼酸、硼砂之類的硼酸緩沖劑；?；撬?、天冬氨酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-氨基己酸之類的氨基酸緩沖劑等。
[0102]這些物質(zhì)可以在不損害磷酸緩沖劑的效果的范圍內(nèi)進(jìn)行添加。
[0103]穩(wěn)定劑:緩血酸胺、甲醛次硫酸鈉(吊白塊)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁及單硬脂酸甘油酯等。
[0104]抗氧化劑:抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗壞血酸-2-硫酸二鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等的水溶性抗氧化劑。
[0105]抗氧化劑可以是脂溶性抗氧化劑。通過使本發(fā)明的眼科用組合物含有脂溶性抗氧化劑，可以更有效地抑制眼科用組合物向容器壁吸附，進(jìn)而可以更有效地抑制組合物中的GGA的含有率降低。此外，可以抑制GGA向角膜接觸鏡吸附，使GGA對(duì)熱及光的穩(wěn)定性也提聞。
[0106]作為脂溶性抗氧化劑，例如可列舉:丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)之類的含丁基酚；去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA);抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、氨基丙醇抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸生育酚磷酸酯、抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯磷酸酯之類的抗壞血酸酯；α-生育酚、生育酚、Y-生育酚、S-生育酚之類的生育酚；乙酸生育酚、煙酸生育酚、琥珀酸生育酚之類的生育酚衍生物；沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷酯之類的沒食子酸酯；沒食子酸丙酯；3_ 丁基-4-羥基喹啉-2-酮；大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之類的植物油；葉黃素、蝦青素之類的類胡蘿卜素類；花青素類、兒茶素、單寧酸、姜黃素等多酚類；視黃醇、視黃醇酯(視黃醇乙酸酯、視黃醇丙酸酯、視黃醇丁酸酯、視黃醇辛酸酯、視黃醇月桂酸酯、視黃醇硬脂酸酯、視黃醇肉豆蘧酸酯、視黃醇油酸酯、視黃醇亞麻酸酯、視黃醇亞油酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等)、視黃醛、視黃醛酯(視黃醛乙酸酯、視黃醛丙酸酯、視黃醛棕櫚酸酯等)、視黃酸、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃醇視黃酸酯、生育酚視黃酸酯等)、脫氫視黃醇、脫氫視黃醛、脫氫視黃酸、前維生素AU-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、δ-胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質(zhì)、隱黃質(zhì)、海膽酮等)、維生素A等維生素A類；CoQlO等。這些化合物已市售。
[0107]其中，優(yōu)選含丁基酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育酚、生育酚衍生物、沒食子酸酯、沒食子酸丙酯、3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮、植物油、維生素A類。其中，優(yōu)選含丁基酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類，更優(yōu)選含丁基酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯，進(jìn)一步優(yōu)選BHT、ΒΗΑ、芝麻油、視黃醇棕櫚酸酯。
[0108]脂溶性抗氧化劑可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。
[0109]眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.00005重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0001重量％以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為0.0005重量％以上。若為上述范圍，則可以充分得到由添加脂溶性抗氧化劑帶來的抑制GGA向容器壁吸附的效果(抑制GGA的含有率降低的效果)、抑制GGA向角膜接觸鏡吸附的效果、以及提高GGA對(duì)熱及光的穩(wěn)定性的效果。
[0110]此外，眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量相對(duì)于組合物的總量優(yōu)選為10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％以下，進(jìn)一步優(yōu)選為2重量％以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為I重量％以下。若為上述范圍，則對(duì)眼睛的刺激也小。
[0111]作為眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量，相對(duì)于眼科用組合物的總量，可列舉約0.00001重量％?約10重量％、約0.00001重量％?約5重量％、約0.00001重量％?約2重量％、約0.00001重量％?約I重量％、約0.00005重量％?約10重量％、約0.00005重量％?約5重量％、約0.00005重量％?約2重量％、約0.00005重量％?約I重量％、約0.0001重量％?約10重量％、約0.0001重量％?約5重量％、約0.0001重量％?約2重量％、約0.0001重量％?約I重量％、約0.0005重量％?約10重量％、約0.0005重量％?約5重量％、約0.0005重量％?約2重量％、約0.0005重量％?約I重量％。
[0112]此外，眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量相對(duì)于I重量份GGA優(yōu)選為0.0001重量份以上，更優(yōu)選為0.001重量份以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0.005重量份以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為0.01重量份以上。若為上述范圍，則可以充分得到由添加脂溶性抗氧化劑帶來的抑制GGA向容器壁吸附的效果(抑制GGA的含有率降低的效果)、抑制GGA向角膜接觸鏡吸附的效果、以及提高GGA對(duì)熱及光的穩(wěn)定性的效果。
[0113]此外，眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量相對(duì)于I重量份GGA優(yōu)選為100重量份以下，更優(yōu)選為50重量份以下，進(jìn)一步優(yōu)選為10重量份以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為5重量份以下。若為上述范圍，則對(duì)眼睛的刺激也小。
[0114]作為眼科用組合物中的脂溶性抗氧化劑的含量，相對(duì)于I重量份GGA，可列舉約0.0001重量份?約100重量份、約0.0001重量份?約50重量份、約0.0001重量份?約10重量份、約0.0001重量份?約5重量份、約0.001重量份?約100重量份、約0.001重量份?約50重量份、約0.001重量份?約10重量份、約0.001重量份?約5重量份、約0.005重量份?約100重量份、約0.005重量份?約50重量份、約0.005重量份?約10重量份、約0.005重量份?約5重量份、約0.01重量份?約100重量份、約0.01重量份?約50重量份、約0.01重量份?約10重量份、約0.01重量份?約5重量份。
[0115]增稠劑:瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉之類的纖維素類高分子化合物、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、瓊脂、海藻酸、α -環(huán)糊精、糊精、葡聚糖、肝素、類肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽(鈉鹽等)、硫酸軟骨素鈉、淀粉、殼多糖及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、角叉菜膠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯之類的聚乙烯類高分子化合物、聚丙烯酸的堿金屬鹽(鈉鹽及鉀鹽等)、聚丙烯酸的胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸的銨鹽之類的羧基乙烯基聚合物、酪蛋白、明膠、膠原、果膠、彈性蛋白、神經(jīng)酰胺、液體石蠟、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇(macrogol)、聚乙烯亞胺海藻酸鹽(鈉鹽等)、海藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠粉末以及三異丙醇胺等。
[0116]<其他的藥理活性成分或生理活性成分>
[0117]除GGA以外的藥理活性成分或生理活性成分可以單獨(dú)使用I種或組合使用2種以上。
[0118]作為藥理活性成分或生理活性成分，例如可列舉視網(wǎng)膜疾病的預(yù)防或治療成分、神經(jīng)營養(yǎng)因子、解充血成分、眼肌調(diào)節(jié)藥成分、抗炎藥成分或收斂藥成分、抗組胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、氨基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖類、高分子化合物、纖維素或其衍生物、以及局部麻醉藥成分等。以下例示出這些成分的具體例。
[0119]視網(wǎng)膜疾病的預(yù)防或治療成分:例如，前列素類藥劑(拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等)、前列腺酰胺(prostamide)類藥劑(比馬前列素等)、前列酮類藥劑(異丙基烏諾前列酮)之類的前列腺素F2ci衍生物；β阻斷藥(馬來酸噻嗎洛爾、凝膠化噻嗎洛爾、鹽酸卡替洛爾、凝膠化卡替洛爾等)、β?阻斷藥(鹽酸倍他洛爾等)、α β阻斷藥(鹽酸左布諾洛爾、尼普地洛、鹽酸布那唑嗪等)、α 2阻斷藥(溴莫尼定酒石酸鹽)之類的交感神經(jīng)阻斷藥；鹽酸匹魯卡品、溴地斯的明之類的副交感神經(jīng)激動(dòng)藥；腎上腺素、腎上腺素酒石酸氫鹽(epinephrine hydrogen tartrate)、鹽酸地匹福林之類的交感神經(jīng)激動(dòng)藥；多佐胺鹽酸鹽、布林佐胺之類的碳酸脫氫酶抑制劑；SNJ-1656、K-115之類的ROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase, Rho-相關(guān)螺旋卷曲形成蛋白激酶)的特異性抑制劑；洛美利嗪鹽酸鹽之類的鈣拮抗劑；DE-117之類的EP2促效劑；0PA-6566之類的腺苷A2a受體激動(dòng)劑；VEGF適體(哌加他尼鈉)、VEGF抑制劑(蘭尼單抗、貝伐單抗)之類的老年黃斑變性癥治療劑等。
[0120]神經(jīng)營養(yǎng)因子:例如，神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF:Nerve growth factor)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF:brain_derived nerve growth factor)及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF:glial cell line-derived neurotrophic factor)等。
[0121]此外，由于血清包含以神經(jīng)營養(yǎng)因子為代表的營養(yǎng)因子，因此也可添加從患者采集的血清而制成用于該患者的制劑。
[0122]解充血成分:例如，α -類腎上腺素激動(dòng)藥，具體為腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸甲基麻黃堿、腎上腺素酒石酸氫鹽及硝酸萘唑啉等。它們可以為d體、I體或dl體中的任意一種。
[0123]眼肌調(diào)節(jié)藥成分:例如，具有與乙酰膽堿類似的活性中心的膽堿酯酶抑制劑，具體為甲基硫酸新斯的明、托吡卡胺、土木香素及硫酸阿托品等。
[0124]抗炎藥成分或收斂藥成分:例如，硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素、ε -氨基己酸、吲哚美辛、氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬、奠磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸鈉、溴芬酸鈉、氯化小檗堿及硫酸小檗堿等。
[0125]抗組胺藥成分或抗過敏藥成分:例如，阿扎司特、苯海拉明或其鹽酸鹽等鹽、馬來酸氯苯那敏、富馬酸酮替芬、左卡巴斯汀或其鹽酸鹽等、氨來咕諾、異丁司特、他扎司特、曲尼司特、奧沙米特、甲磺司特或其對(duì)甲苯磺酸鹽等鹽、色甘酸鈉及吡嘧司特鉀等。
[0126]維生素類:例如，視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、鹽酸吡哆醇、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、磷酸吡哆醛、氰鈷胺素、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育酚、煙酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚鈣及泛醌衍生物等。
[0127]氨基酸類:例如，氨基乙基磺酸(?；撬?、谷氨酸、肌酸酐、天冬氨酸鈉、天冬氨酸鉀、天冬氨酸鎂、天冬氨酸鎂鉀混合物、谷氨酸鈉、谷氨酸鎂、ε -氨基己酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸、Y-氨基丁酸、Y-氨基戊酸及硫酸軟骨素鈉等。它們可以為d體、I體或dl體中的任意一種。
[0128]抗菌藥成分或殺菌藥成分:例如，烷基多氨基乙基甘氨酸、氯霉素、磺胺甲_1唑、磺胺異嗯挫、磺胺甲曝挫鈉、磺胺異嗯I挫二乙醇胺、磺胺異嗯I挫單乙醇胺、磺胺甲基異嗯I唑鈉、磺胺二甲異嘧啶鈉、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星及阿昔洛韋等。
[0129]糖類:例如，單糖類、二糖類，具體為葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環(huán)糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。
[0130]高分子化合物:例如，海藻酸、海藻酸鈉、糊精、葡聚糖、果膠、透明質(zhì)酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全皂化物或部分皂化物)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇(macrogol)及其藥學(xué)上容許的鹽類等。
[0131]纖維素或其衍生物:例如，乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、硝基纖維素等。
[0132]局部麻醉藥成分:例如，氯丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。
[0133]
[0134]眼科用制劑的pH優(yōu)選為4以上，更優(yōu)選為5.5以上，進(jìn)一步優(yōu)選為6以上，更進(jìn)一步優(yōu)選為6.5以上。若為上述范圍，則成為GGA對(duì)熱及光的穩(wěn)定性良好的制劑。
[0135]此外，眼科用制劑的pH優(yōu)選為9以下，更優(yōu)選為8.5以下，進(jìn)一步優(yōu)選為8以下，更進(jìn)一步優(yōu)選為7.5以下。若為上述范圍，則可以抑制對(duì)眼睛的刺激。
[0136]使用方法
[0137]本發(fā)明的眼科用組合物的使用方法根據(jù)劑型而異，只要根據(jù)劑型設(shè)定給藥途徑即可。
[0138]例如，在本發(fā)明的組合物為滴眼劑時(shí)，只要將以上述濃度含有GGA的滴眼劑以例如每次約I滴?約2滴、每天約I次?約5次、優(yōu)選每天約I次?約3次的方式進(jìn)行滴眼即可。
[0139]此外，在本發(fā)明的組合物為洗眼劑時(shí)，只要將以上述濃度含有GGA的洗眼劑以例如每次使用約ImL?約20mL、每天約I次?約10次、優(yōu)選每天約I次?約5次的方式進(jìn)行洗眼即可。
[0140]此外，在本發(fā)明的組合物為眼軟膏時(shí)，只要將以上述濃度含有GGA的眼軟膏以例如每次約0.0Olg?約5g、每天約I次?約5次、優(yōu)選每天約I次?約3次的方式涂布于眼即可。
[0141]此外，在本發(fā)明的組合物為眼內(nèi)注射劑時(shí)，只要將以上述濃度含有GGA的注射劑以每次約0.005mL?約lmL、l?14天約I次?約3次、優(yōu)選I?14天I次的方式進(jìn)行注入即可。
[0142]此外，在本發(fā)明的組合物為角膜接觸鏡用液(洗滌液、保存液、消毒液、多功能護(hù)理液、包裝護(hù)理液)、移植用角膜等摘除的眼組織的保存劑或手術(shù)時(shí)的灌注液時(shí)，只要將以上述濃度含有GGA的組合物按照這些制劑的通常的用法用量進(jìn)行使用即可。
[0143]此外，在本發(fā)明的組合物為緩釋性角膜接觸鏡制劑時(shí)，只要將含有上述量的GGA的角膜接觸鏡以例如I?14天約I次?約3次、優(yōu)選I?14天I次的方式進(jìn)行換新即可。
[0144]此外，在本發(fā)明的組合物為緩釋性眼內(nèi)植入劑時(shí)，只要在植入含有上述量的GGA的植入劑后約I天?約14天后，根據(jù)需要植入新的植入劑即可。
[0145]給藥時(shí)間根據(jù)疾病的種類、階段、年齡、體重、性別、給藥途徑等而異，例如可以在約I天?30年的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇。在本發(fā)明的眼科用組合物利用視網(wǎng)膜保護(hù)作用來抑制視網(wǎng)膜疾病的發(fā)展時(shí)，也有連續(xù)給藥的情況。
[0146]其他
[0147]本發(fā)明包括:向收容于眼科用容器的含有GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑的、抑制眼科用組合物中GGA的含有率降低的方法；向收容于眼科用容器的含有GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑的、抑制GGA向眼科用容器壁吸附的方法；向含有GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑的、抑制GGA在低溫保存時(shí)的白濁的方法；向含有GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑的、抑制GGA向角膜接觸鏡吸附的方法；以及向含有GGA的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑的、GGA的穩(wěn)定化方法。
[0148]本發(fā)明的各方法中，眼科用組合物的成分、其使用量、組合物的性狀、劑型等如針對(duì)本發(fā)明的眼科用組合物所說明的那樣。
[0149]此外，眼科用容器的材料只要是能夠用作眼科用容器的材料即可，并無特別限定。例如可列舉至少與眼科用組合物的接觸面的一部分或全部由選自聚烯烴、丙烯酸樹脂、對(duì)苯二甲酸酯、2，6-萘二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟樹脂、聚氯乙烯、聚酰胺、ABS樹月旨、AS樹脂、聚縮醛、改性聚苯醚、聚芳酯、聚砜、聚酰亞胺、纖維素乙酸酯、可以被鹵素原子取代的烴、聚苯乙烯、聚丁二酸丁二醇酯、鋁及玻璃中的至少I種材料構(gòu)成的眼科用容器。
[0150]作為聚烯烴，可列舉聚乙烯(包括高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯等)、聚丙烯(包括等規(guī)聚丙烯、間規(guī)聚丙烯、無規(guī)聚丙烯等)及乙烯-丙烯共聚物等。
[0151]作為丙烯酸樹脂，可列舉丙烯酸甲酯之類的丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸叔丁基環(huán)己酯之類的甲基丙烯酸酯等。
[0152]作為對(duì)苯二甲酸酯，可列舉聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸丙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯等。
[0153]作為2，6-萘二甲酸酯，可列舉聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等。
[0154]作為氟樹脂，可列舉氟取代的聚乙烯(聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等)、聚偏氟乙烯、聚氟乙烯、全氟烷氧基氟樹脂、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物、乙烯-氯三氟乙烯共聚物等。
[0155]作為聚酰胺，可列舉尼龍等。
[0156]作為聚縮醛，可列舉僅由氧亞甲基單元構(gòu)成的聚縮醛、以及部分包含氧亞乙基單元的聚縮醒。
[0157]作為改性聚苯醚，可列舉聚苯乙烯改性聚苯醚等。
[0158]作為聚芳酯，可列舉非晶質(zhì)聚芳酯等。
[0159]作為聚酰亞胺，可列舉芳香族聚酰亞胺，例如使苯均四甲酸二酐與4，4’ - 二氨基二苯基醚聚合而得到的聚酰亞胺。
[0160]作為纖維素乙酸酯，可列舉纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯等。
[0161]作為可以被鹵素原子取代的烴，可例示:甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、1-丁烯、2- 丁烯、1，3- 丁二烯等烴；被氟原子取代的烴、被氯原子取代的烴、被溴原子取代的烴、被碘原子取代的烴等。
[0162]實(shí)施例
[0163]以下，列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
_4] (I)香葉基香葉基丙酮的制備
[0165]購入市售的替普瑞酮(和光純藥公司)(全反式體:5Z單順式體(重量比)=6:4)，利用硅膠柱色譜法純化全反式體。
[0166]作為具體的條件，將硅膠(PSQ60B，富士硅化學(xué)制)填充到玻璃制管中，利用流動(dòng)相(正己烷:乙酸乙酯=9:1)進(jìn)行分級(jí)純化。分級(jí)后，將各級(jí)分進(jìn)行濃縮及減壓干燥，再分別利用GC及IH-NMR (溶劑:氘代氯仿、內(nèi)標(biāo):四甲基硅烷)確認(rèn)全反式體的純化度及結(jié)構(gòu)(收率為約20% )。
[0167]< GC測(cè)定備件>
[0168]色譜柱:DB-l(J&Wscientific、0.53mmX30m、膜厚 1.5μπι)
[0169]柱溫:2000C-5°C / 分鐘一300°C (10 分鐘)
[0170]氣化室溫度:280°C
[0171]檢測(cè)器溫度:280°C
[0172]載氣:氦氣
[0173]氫氣壓力:60kPa
[0174]空氣壓力:50kPa
[0175]補(bǔ)充氣體壓力:75kPa(氮?dú)?
[0176]總流量:41mL/分鐘
[0177]色譜柱流量:6.52mL/分鐘
[0178]線速度:58.3cm/秒
[0179]分流比:5:1
[0180]注入量:注入0.1g/1OOmL (乙醇溶液)的試樣I μ L
[0181](2) GGA濃度的測(cè)定方法
[0182]以日本藥典“替普瑞酮標(biāo)準(zhǔn)品(全反式體:5Ζ單順式體=重量比約6:4，一般財(cái)團(tuán)法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器X 二 ^卜U —寸4 二 > 7財(cái)団制)”或替普瑞酮(和光純藥公司)作為標(biāo)準(zhǔn)品，依據(jù)藥食審查發(fā)第0412007號(hào)“替普瑞酮100mg/g細(xì)?！敝杏涊d的溶出試驗(yàn)的測(cè)定條件，在以下的HPLC測(cè)定條件下，由5Z單順式體的面積值(Ac)及全反式體的面積值(At)測(cè)定各滴眼劑中所含的GGA的濃度。另外，計(jì)算替普瑞酮(全反式體:5Z單順式體=重量比3:2)中的全反式體及5Z單順式體的總量作為GGA含量。
[0183]< HPLC測(cè)定備件>
[0184]檢測(cè)器:紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長:210nm)
[0185]色譜柱:YMC_PackODS-A (內(nèi)徑 4.6_、長度 15cm、粒徑 3 μ m)
[0186]柱溫:30°C
[0187]流動(dòng)相:90 %乙腈溶液
[0188]流量:1.2?1.3mL/分鐘(以5Z單順式體、全反式體的順序溶出)
[0189]注入量:注入0.05g/100mL的試樣5 μ L
[0190](3)光穩(wěn)定件試駘
[0191]按照以下方式制備分別含有市售的替普瑞酮及利用上述方法純化的全反式體的滴眼劑。將各滴眼劑的組成示于后文公開的表1、表2中。
[0192]具體而言，在加熱到65°C的表面活性劑(聚山梨醇酯80及POE蓖麻油等)中投入替普瑞酮或全反式體、或者進(jìn)一步投入BHT，在65°C的熱水浴中攪拌溶解2分鐘，再加入65 V的水,之后,混合攪拌各緩沖液,制成均勻溶液，利用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH及滲透壓。將該溶液用孔徑0.2μπι的膜濾器(賽默飛世爾公司制造，瓶頂過濾器)進(jìn)行過濾，制成澄清的無菌滴眼劑。另外，在各操作中，在預(yù)先利用后述的HPLC確認(rèn)到GGA不會(huì)因吸附于器具等而使含量降低后，制備無菌滴眼劑。
[0193]將制備的滴眼劑以滿量的SmL無菌填充到聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制容器(樂敦制藥，Rohto Dryaid EX用容器)中。在以下的條件下對(duì)各滴眼劑進(jìn)行光照射，對(duì)剛制造后及照射后的試樣中的替普瑞酮或全反式體含量進(jìn)行定量，從而算出殘留率(％ )。
[0194]照射裝置:LTL-200A-15WCD(Nagano Science 制)
[0195]光源:D_65燈
[0196]總照射量:130萬Ix.小時(shí)(40001xX325小時(shí))
[0197]溫濕度:25°C 60% RH
[0198]光照射方向:在使容器直立于容器內(nèi)旋轉(zhuǎn)盤的狀態(tài)下從上方照射
[0199]結(jié)果如表1、表2所不。
[0200](4)熱穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0201]按照上述制備法制備下述表2所示組成的滴眼劑并對(duì)其進(jìn)行過濾，將其無菌填充至上述的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯制容器(8mL)或容量為1mL的透明玻璃制容器(日電理化硝子制)中。在使容器直立的狀態(tài)下，在40°C、50°C或60°C下、10天或20天的條件下對(duì)這些滴眼劑實(shí)施穩(wěn)定性試驗(yàn)。利用上述條件的HPLC條件，在剛制造后及靜置預(yù)定時(shí)間后，對(duì)滴眼劑中的替普瑞酮或全反式體含量(g/100mL)進(jìn)行定量，從而算出各自的殘留率(％ )。
[0202]結(jié)果如表2所示。
[0203][表 I]
[0204]
g/1OOmL 實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3比較例I
_全反式體__0.005 0.005 0.0050.005
磷酸二氫鈉二水合物 2.000 1.400 0.300__—
磷酸氫二鈉十二水合物 0.400~ 1.400 一 3.200——
硼酸一 一— — —1.400
棚砂 — — —0.300
POE蓖麻油__0.002 0.002 0.0()20.002
聚山梨醇酯 80 0.050 0.050 0.0500.050~
鹽酸 —適量適量適量適量 ^
_氫氧化鈉__適量__適量__適量__適量純化水適量丨適量丨適量I適量
pH 5.7 6.5 7.57.5
滲透壓 mOsm__270__260__260240
殘留率(％)|130 萬 Ix.小時(shí)I 89.4 89.1 90.586.1 —
[0205][表2]
[0206]
/ιηη τ實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例比較例比較例
8/ m45678923
全反式體一 0.050 " 0.050 —0.050 一— — ~ — 0.050 —
全反式體0.050 0.050 0.050I"
重量比(6:4)_________
磷酸二氫鈉二水合物 ^2.000~ 1.400—073002.0001.4000.300一——
磷酸氫二鈉十二水合涵"0.400" 1.400—3.200~0^4001.400—3.200——
硼酸一————~— — ——1.400 1.400
硼砂 —一—一~—— ——~q7300 0.300
POE蓖麻油0.0200.0200.0200.0200.0200.0200.020 0.020
聚山梨醇酯 800.5000.5000.5000.5000.5000.500OJOO 0.500
~ 鹽酸適量—適量適量—適量適量適量
氫氧化鈉適量適量適量適量適量適量適量適量
純化水適量適量適量適量適量適量適量適量
pH —5.7" 6.5~ 7.5~5.76.5 —7.51.51.5
滲透壓 mOsm 一270" 260— 260—270260—260240240
—保存條件 I,,,殘留率(％)
130I PET ~ 91.3 I 91.9 I 92.8 I 90.6 I 91.8 I 91.9 I 89,0 I 88.4~
40Γ )0 天99^9 99J ?θθΠ 99^5 99^9 99^6 —— ^ _一." PET "" "98.4" ""98.0""" 99.5 ".' "97.3""" "98.3" """99.Γ"~~~ 96"7"~~"" 91Λ ■ ■
^ ^9Τ9 99^0 993 96^5 97^5 98^9 —— ^
50 L 20 大 ------------------------------------------------------------------------------...........__PET 91.9 94.3 99.6 90.2 94.6 99.4 72.4 83.4
廣⑶ in ^913 101.3 101.7 96^0 100,5 983 —— ^
60 L 10 大 ------------------------------------------------------------------------------...........__PET 84.8 90.7 97.2 85.6 91.8 96.9 72.5 81.5
60°C20 天 PET~ 67.3 " 81.1 ~ 91.2 ~~67.4 81.6— 89.2 48.5 59.3
[0207]由表1、表2可知，與使用硼酸緩沖劑的情況相比，使用磷酸緩沖劑時(shí)，GGA對(duì)光及熱的穩(wěn)定性更聞。
[0208](5)抑制在低溫下的白濁的試驗(yàn)
[0209]在加熱到65°C的表面活性劑(聚山梨醇酯80)中投入替普瑞酮或全反式體，在650C的熱水浴中攪拌溶解2分鐘，再加入65°C的水，之后，混合攪拌各緩沖液，制成均勻溶液，利用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH及滲透壓。將該溶液用孔徑0.2 μ m的膜濾器(賽默飛世爾公司制造，瓶頂過濾器)進(jìn)行過濾，制備下述表3及表4所示組成的滴眼劑。
[0210]將這些滴眼劑以滿量(以無空隙的方式)填充到容量為1mL的透明玻璃制容器(日電理化硝子制)中，將其蓋嚴(yán)后，在4°C下直立靜置保存。對(duì)于剛制備后、在4°C下保存3天或14天的保存品，利用玻璃制刻度移液管各分注0.2mL至96孔板(平底、聚苯乙烯制)上，利用酶標(biāo)儀(分子儀器公司制，VersaMax)測(cè)定660nm(裝置內(nèi)溫度20?25°C )的吸光度。參照J(rèn)IS K010K工業(yè)用水試驗(yàn)方法透射光濁度測(cè)定)，將各試樣在660nm下的吸光度作為白濁的指標(biāo)(濁度)。
[0211]另外，試驗(yàn)操作快速進(jìn)行，在預(yù)先確認(rèn)到在4°C保管中及吸光度測(cè)定中未出現(xiàn)GGA含量降低后實(shí)施試驗(yàn)。
[0212]結(jié)果如表3及表4所示。
[0213][表3]
[0214]
TTTZ實(shí)施例1實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例實(shí)施例比較例比較例
g/100mL10 11 12 13 14 1545
全反式體0.050— 0.050 ~0.050 一— — — ~0.050 —
全反式體一一 一0.050 0.050 0.050 — 0.050
重量比(6:4)_________
磷酸二氫鈉二水合物 2.00(Γ1.400~0.3Q0~ToQQ1.400 0.300 ——
磷酸氫二鈉十二水合場(chǎng)~ 0.4001.4001?2000.400—1.400 ~3.200 ——
SS ————— — 1.4001.400
硼砂_— — 一 0.3000.300
聚山梨醇酯 80 0.250~0.250~0.250~1λ2500.250 0.250 ~0.2500.250
鹽酸適量適量適量適量適量適量適量適量
氧氧化鈉適量適量適量適量適量適量適量適量
_純化水__適量適量適量適量適量適量適量適量
pH — 5.76.5~7.55.76.5 7.5 7.57.5
滲透壓 mOsm 270 ~260~ 260~--0260 ~ 260 ~ 240240
4cC 3 天 660mn || 0.0762 |0.0734丨 0.0717| 0.1250 | 0.1164 | 0.1056 丨 0.1826 | 0.2302 '
[0215]作為對(duì)照的水的吸光度(660nm)為0.0353。
[0216][表4]
[0217]
—g/1OOmLI實(shí)施例！6|實(shí)施例17|實(shí)施例！8|實(shí)施例19|比較例6比較例7 _ 全反式體 _ 0.050 一0.050 —— 0.050 — —
式 —^— 0.050 0.050 — 0.050
體重量比(6:4)__I___
磷酸二氫鈉二水合物 2.000 0.300 2.0000.300 —__—
磷酸氫二鈉十二水合物().4()() 3.200~I~0.400~3.200 —__—
~硼酸_ _ 一———1.400 — 1.400
—硼砂 —一一 — — —0.300 — 0.300 聚山梨醇酯 80 0.350一 0.350 0.3500.3500.350 0.350
MSi Si Si Si Si
—?dú)溲趸c—適量—適量適量適量適量—
純化水適量適量適量適量適量適量
~ pH ~ 5.77.55.77.57.57.5
滲透壓 mOsm 270— 260270 260 240240
~ 4°C 14 天 660nm 0.04000.04170.07090.06900.10800.2358~
[0218]作為對(duì)照的水的吸光度(660nm)為0.0374。
[0219]由表3、表4可知，與使用硼酸緩沖劑的情況相比，使用磷酸緩沖劑時(shí)更能抑制4°C保存時(shí)的白濁。
[0220]如表2所示，GGA的殘留率的變化因收容滴眼劑的容器的種類不同而存在差異，由此可知，抑制GGA向容器壁吸附有助于磷酸緩沖劑抑制GGA的殘留率降低。
[0221](6)向角膜接觸鏡的吸附試驗(yàn)
[0222]在加熱到65°C的表面活性劑(聚山梨醇酯80或進(jìn)一步加入的POE蓖麻油)中投入替普瑞酮或全反式體或BHT，在65°C的熱水浴中攪拌溶解2分鐘，再加入65°C的水，之后，混合攪拌各緩沖液，制成均勻溶液，利用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH及滲透壓。將該溶液用孔徑0.2μπι的膜濾器(賽默飛世爾公司制造，瓶頂過濾器)進(jìn)行過濾，制備下述表5所示組成的滴眼劑。將這些滴眼劑填充4mL到容量為4mL的透明玻璃制容器(日電理化硝子制)中。
[0223]在每4mL的各滴眼劑中浸潰I片軟性角膜接觸鏡(以下稱為SCL)、ACUVUEOASIS (Johnson&Johnson 制，認(rèn)證編號(hào) 21800BZY10252000、基弧 8.4_、直徑 14.0mm,度數(shù)-3.00D)或 ACUVUE ADVANCE (Johnson&Johnson 制，認(rèn)證編號(hào) 21800BZY10251000、基弧
8.3mm、直徑14.0mm、度數(shù)-3.00D)，在25°C、60% RH的條件下直立靜置保存8小時(shí)、14小時(shí)或24小時(shí)(浸潰液)。另外，SCL使用從包裝液中取出后、將每I片SCL在1mL生理鹽水(大塚生食注)中浸潰過夜而初始化后的軟性角膜接觸鏡。
[0224]將未浸潰SCL的滴眼劑(空白液)4mL在與浸潰SCL后的滴眼劑(浸潰液)相同的條件下進(jìn)行操作。利用HPLC對(duì)空白液和浸潰液中的替普瑞酮或全反式體含量進(jìn)行定量，由其含量差算出向SCL吸附的吸附量(μ g/片)(各η = 2)。
[0225]吸附量(yg/片)=[空白液中的替普瑞酮含量或全反式體含量(g/100mL)-浸潰液中的替普瑞酮含量或全反式體含量(g/100mL) ] /100 X 4 X 1000 X 1000
[0226]ACUVUE OASIS的結(jié)果如表5所示，ACUVUE ADVANCE的結(jié)果如表6所示。
[0227][表5]
[0228]
g/1OOmL實(shí)施例20 I實(shí)施例21實(shí)施例22實(shí)施例23 比較例8 比較例9
全反式體0.050.05——0.05—
全反單丨傾式體一-^^I
重量比(6:4)_______
磷酸二氫鈉二水合物— 2.00 _ 0.30 _ 2.00 _ 0.30— 一 —
磷酸氫二鈉十二水合―琢 0.40 — 3.20 — 0.40 _ 3.20——
棚酸—1.401.40
--#————030030^
聚山梨醇酯80 一 0.250.25 — 0.25 一 0.250.250.25
_鹽酸__適量__適量__適量__適量__適量__適量氫氧化鈉適量適量適量適量適量適量
純化水適量適量適量適量適量適量
pH= 5.77.5: 5.77.51.57.5
滲透JS mOsm 一 270260 — 270 _ 260240240
吸附量 Ag/片)...λ5.?:?...浸漬 14 小時(shí) "~~Τ3?.Γ~"~''?56.3''' ""Τ4?/Γ""'"""?59Τ"""~~~2Τ9Γ7~~~"~~Υθ7~8~~~
[0229][表6]
[0230]
g/1OOmL實(shí)施例24實(shí)施例25實(shí)施例26實(shí)施例27比較例10比較例11
全反式體0.05_ 0.05 一一 — 一0.05 _ —
全反^丨丨頁式體 ——0.050.05—0.05
重量比(6:4)_______
磷酸二氫鈉二水 α 物 2.00__030__2Μ__030__—__:,::........(?403^20(?403^20—二
硼酸—1.400 —1,400
硼砂____0.300 0.300
POE 蓖麻油0.02 一 0.02 — 0.02 — 0.020.02 " 0.02
聚山梨醇酯 800.500.500.500.500.500.50
二丁基羥基甲笨0.005~ 0.005 一 0.005 — 0.005 0.005 " 0.005
鹽酸適量適量適量適量適量適量
_—B氧化鈉__適量__適量__適量__適量__適量__適量純化水I適量丨適量I適量I適量I適量I適量
pH == 5.77.5 = 5.77.57.57.5
滲透壓 mOsm270一 260 一 270 — 260240 | 240
吸附量(μg/片)
浸潰 8 小時(shí)''''?9Π'''''''?53''''''9?Υ''''''Υ5~5 ''''''
吸附量@g/片) --
浸漬 24 小時(shí) …—2732….‘—2了4:廠…——元~8~.丁——…343$…
[0231]由表5及表6可知，與使用硼酸緩沖劑的情況相比，使用磷酸緩沖劑時(shí)，GGA向角膜接觸鏡的吸附更少。
[0232]產(chǎn)業(yè)上的可利用性
[0233]對(duì)于本發(fā)明的眼科用組合物而言，GGA的穩(wěn)定性優(yōu)良，并且可以顯著抑制GGA向容器壁及角膜接觸鏡吸附，在實(shí)用上極為有用。
【權(quán)利要求】
1.一種眼科用組合物，其包含香葉基香葉基丙酮及磷酸緩沖劑。
2.如權(quán)利要求1所述的眼科用組合物，其中，眼科用組合物的pH為6?8。
3.如權(quán)利要求1或2所述的眼科用組合物，其中，以換算成無水物計(jì)，磷酸緩沖劑的濃度相對(duì)于組合物的總量為0.0Ol?10重量％。
4.如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，磷酸緩沖劑為選自由磷酸及磷酸的堿金屬鹽組成的組中的至少I種。
5.如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中，香葉基香葉基丙酮的含量相對(duì)于組合物的總量為0.00001?10重量％。
6.一種抑制眼科用組合物中的香葉基香葉基丙酮的含有率降低的方法，其包括如下步驟:通過向收容于眼科用容器的包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制眼科用組合物中的香葉基香葉基丙酮的含有率降低。
7.一種抑制香葉基香葉基丙酮在低溫保存時(shí)的白濁的方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮在低溫保存時(shí)的白濁。
8.一種抑制香葉基香葉基丙酮向角膜接觸鏡吸附的方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮向角膜接觸鏡吸附。
9.一種香葉基香葉基丙酮的穩(wěn)定化方法，其包括如下步驟:通過向包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而使香葉基香葉基丙酮穩(wěn)定化。
10.一種抑制香葉基香葉基丙酮向眼科用容器壁吸附的方法，其包括如下步驟:通過向收容于眼科用容器的包含香葉基香葉基丙酮的眼科用組合物中添加磷酸緩沖劑而抑制香葉基香葉基丙酮向眼科用容器壁吸附。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK104136017SQ201380011319
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2013年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月27日
【發(fā)明者】宮野貴之, 黑瀨孝弘 申請(qǐng)人:日本樂敦制藥株式會(huì)社