專利名稱：眼科用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于減輕隱形眼鏡對眼睛的影響的眼科用組合物，更具體是隱形 眼鏡潤滑-滴眼液，其例如在佩戴著隱形眼鏡的期間內在穩(wěn)定淚膜，特別是脂質層，抑制干 燥感和防止視覺功能下降方面表現(xiàn)優(yōu)秀。
背景技術：
近來，隱形眼鏡，特別是軟性隱形眼鏡(下文還稱為SCL)已經非常廣泛地用于視 力校正或美觀目的。然而，盡管因人而異，但是佩戴隱形眼鏡對眼睛產生負擔。來自隱形眼鏡使用者的典型抱怨是眼干。健康的淚膜是厚度約為7 ym的薄層結 構，其由三層組成由眼球側開始的黏蛋白，水性層和脂質層，并保護角膜不干燥，免受外界 環(huán)境的刺激等等。特別地，位于最接近外界環(huán)境的位置處的脂質層防止淚液揮發(fā)，然而，由 于諸如淚膜變薄或不穩(wěn)定的原因，脂質層也傾向于變薄、變得不均勻、或變得不穩(wěn)定，并增 進淚液的揮發(fā)，且因此發(fā)生包括眼睛干燥的干眼癥狀。并且淚膜的這種破壞(不穩(wěn)定化) 引起其中脂質層特別薄或不不存在的點。在淚膜表面上觀察到的這些點稱為干點，且至干 點出現(xiàn)所經過的時間可以用來計算淚膜破裂時間(tear film breakup time) (BUT)，因此， 認為干點是眼睛干燥或干眼診斷標準的重要指標之一(參見Journal of the eye (眼睛雜 志)，22(3) :279-287，2005)。因此，如果可以延遲至干點出現(xiàn)的時間或者可以抑制在眨眼 之間相同時間內干點數(shù)目和面積的增加，則將非常有意義，原因在于這些導致對包括眼睛 干燥或眼睛疲勞的干眼癥狀的抑制。還已知，即使人在不佩戴鏡片的條件下?lián)碛薪】档难劬Γ斔宕麟[形眼鏡時， 淚膜變得不均勻，并且他易于感覺到眼睛干燥，因此他易受干眼的影響。特別地，在佩戴著 SCL時，在SCL上的淚膜傾向于變得非常薄，并且因此觀察到這樣的現(xiàn)象，其中SCL上的脂質 層經常變得非常薄，或者脂質層有時部分或完全不存在。結果，淚液的揮發(fā)增加，并且增進 水分從SCL內部且最終從SCL下?lián)]發(fā)，這可以引起眼干或角膜病癥(參見Journal of the eye (眼睛雜志)，22 (3) :311_316，2005)。因此，為了確保對隱形眼鏡使用者的眼睛的安全，需要持續(xù)且有效地穩(wěn)定鏡片外 表面上的淚膜，特別是脂質層。常規(guī)采取施用人工淚液的方法治療眼干，然而，僅使用人工淚液的方法不能實 現(xiàn)淚膜的穩(wěn)定化，并且因此不能獲得充分的效果。因此，提議了用于穩(wěn)定隱形眼鏡周圍 的淚膜的系統(tǒng)，其中將聚乙烯吡咯烷酮吸附在離子隱形眼鏡的表面上，以增加鏡片表面 保留水分的能力，還提議了用于佩戴著隱形眼鏡的眼睛的滴眼液和用于其的潤滑液(JP 2001-247466A)。此外，已提議了一種眼科用液體組合物，其中使用多糖的長鏈烷基衍生物 促進和維持淚膜的三層結構的形成(JP 2007-77053A)。然而，在這些文件中記述的系統(tǒng)和 組合物未充分發(fā)揮持續(xù)且有效地穩(wěn)定淚膜特別是脂質層的作用。此外，與佩戴隱形眼鏡相關的其它問題包括降低的反差敏感性(contrast sensitivity)。反差敏感性是評估視覺功能的標準之一，并且其是關于區(qū)分亮度的微小差
3異的能力的量度標準。降低的反差敏感性可能導致，例如，意外事故，因為人在行走時難以 區(qū)分路面和障礙物之間的反差，或者導致運動(特別是球類運動)的不便，因為人難以感知 球和背景之間的反差。已知反差敏感性的減低是由眼科手術諸如使用準分子(excimer)激 光的角膜屈光手術、和衰老以及佩戴隱形眼鏡引起的。據(jù)報道由于佩戴隱形眼鏡導致的反 差敏感性的降低與長期佩戴變焦隱形眼鏡或軟性隱形眼鏡或使用延長佩戴的隱形眼鏡相 關。作為對這些問題的解決方案，試圖改變隱形眼鏡本身，然而，反差敏感性可以通過眼科 用組合物提高還是未知的。同時，眼科用溶液，如滴眼液、洗眼液或隱形眼鏡潤滑液，具有本質上不同的使用 目的，且它們在使用中獨立操作。因此，隱形眼鏡使用者需要分開保存，例如，隱形眼鏡潤滑 液和滴眼液，并且獨立地使用它們。然而，這些溶液，盡管使用(應用)目的不同，但是由于 劑量等原因，通常在外觀上是相似的，因此，存在誤用的危險。對于銷售者，由于在提供信息 或產品混放的錯誤認識也存在誘使消費者誤用的危險。因此，存在來自使用者和銷售者二 者的對于開發(fā)可以方便和安全的使用、沒有誤用危險的產品的廣泛需求。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的問題如前述，眼科用溶液諸如滴眼液和隱形眼鏡潤滑液獨立地進行操作。盡管已經研 究了這些制劑的各自性能，但是尚未充分研究滴眼液和隱形眼鏡潤滑液的組合的適合性。 本發(fā)明人已經驚訝地發(fā)現(xiàn)，當用常規(guī)隱形眼鏡潤滑液佩戴隱形眼鏡，并然后施用另一種滴 眼液時，未獲得充分穩(wěn)定淚膜、減輕眼疲勞和提高反差敏感性的作用，并且甚至可以在使用 中產生不適感覺如收斂(astringency)或干燥的感覺。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種眼科用組合物，其可以在佩戴著隱形眼鏡的 期間內穩(wěn)定淚膜且抑制眼干，并還解決眼疲勞和降低的反差敏感性，且在使用中賦予舒適 的感覺。本發(fā)明的另一個目的是提供高度便利無誤用危險且高度安全的眼科用組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供在從制備、配送至銷售的過程中的任一步驟均表現(xiàn)出 高效和安全性的眼科用組合物。解決問題的方式作為解決上述問題的深入研究的結果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所有上述問題可以通過使用 隱形眼鏡潤滑-滴眼液(wetting solution-eye drops forcontact lenses)解決，其包括 (A)選自由基于纖維素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種 或多種成員；和(B)萜類化合物。因此，本發(fā)明提供下述[1]隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括(A)選自由基于纖維素的聚合物、基于乙烯基 的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種或多種成員；和(B)萜類化合物。[2] [1]所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(A)是基于纖維素的聚合物。[3] [2]所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述基于纖維素的聚合物是選自由羥 乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及其鹽組成的組的一種或多種成員。[4] [1]至[3]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括量為0.0001-25 (w/的所述成分(A)。[5] [1]至[4]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述萜類化合物是薄荷醇。[6] [1]至[5]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括量為0. 0001-0. 1 (w/ 的所述成分⑶。[7] [1]至[6]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其還包括非離子表面活性 劑[C]。[8] [7]所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(C)是選自由聚氧乙烯山梨 糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物組成的組的一種或多 種成員。[9] [7]或[8]所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(C)是聚山梨醇酯80。[10] [7]至[9]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其包括量為0. 001-5 (w/ 的所述成分(C)。[11] [1]至[10]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述隱形眼鏡是軟 性隱形眼鏡。[12] [11]所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述軟性隱形眼鏡基本是軟性隱形 眼鏡組IV中的。[13] [11]所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述軟性隱形眼鏡是由硅氧烷水凝 膠制成的軟性隱形眼鏡。[14] [1]至[13]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其用于抑制眼睛干燥或 干眼。[15] [1]至[13]中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其用于減輕眼疲勞或提 高反差敏感性。發(fā)明效果本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液可以在佩戴著隱形眼鏡的期間內有效穩(wěn)定淚膜， 并且可以有效抑制眼干、眼疲勞、或反差敏感性降低。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液還具有減輕由佩戴著隱形眼鏡引起的對眼睛的 壓力的作用。據(jù)認為在佩戴著隱形眼鏡的期間內的眼干或眼疲勞還與對角膜細胞的壓力相 關，并且因此由本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液改善眼干或減輕眼疲勞的作用伴有減輕由 佩戴著隱形眼鏡引起的壓力的作用。另外，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液在使用中賦予舒適的感覺，并且不必再保 持隱形眼鏡潤滑液和滴眼液分開，并且因此該溶液非常便利且便于攜帶，沒有誤用的危險， 并且也安全。此外，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液具有這樣的優(yōu)點，包括制備階段的成本減 少，配送階段的運輸和陳列的效率，諸如減少運輸成本，和在銷售階段增加處理產品的安全 性。因此，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液還可以有助于減少耗能，并且因此有效用于節(jié) 能，這意味著其可以減輕對環(huán)境的損害。如上述，本發(fā)明提供潤滑-滴眼液，其在佩戴著隱形眼鏡的期間內發(fā)揮實現(xiàn)抑制 眼干、減輕眼疲勞和提高反差敏感性的有利作用，并且是安全和便利的，且其可以使得可能在從制備到銷售過程中確保安全性和提高效率。因此，本發(fā)明可以同時實現(xiàn)提高對隱形眼 鏡使用者的便利性和安全性，和在從制備、運輸?shù)戒N售每個階段中的效率。附圖簡述

圖1是顯示本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液對在佩戴著隱形眼鏡的期間內降低的 反差敏感性的改善作用的圖。實施發(fā)明的最佳方式
下文更詳細地描述本發(fā)明。下述是本說明書、權利要求和附圖所用的術語的定義。用于本文時，術語“佩戴”是指“將隱形眼鏡佩戴在眼睛上”的行為(或動作)，術 語“佩戴著”用在本文中是指隱形眼鏡“存在于角膜之上”的狀態(tài)。除非另外指明，術語"%丨'用在本文中是指，即，溶解在100mL溶液中的每 種成分(溶質)的重量。當用于本文時，術語“隱形眼鏡潤滑_滴眼液”指同時具有作為隱形眼鏡潤滑液和 作為佩戴著隱形眼鏡的期間內適用的滴眼液的兩種功能的眼科用組合物。此外，本發(fā)明的 潤滑_滴眼液是這樣一種眼科用組合物，其中同一種制劑可以在佩戴隱形眼鏡時用作潤滑 液，并且然后可以用作對佩戴著隱形眼鏡的眼睛的滴眼液。在本說明書中，術語“隱形眼鏡 潤滑_滴眼液”可以僅稱為“潤滑_滴眼液”。此外，術語"隱形眼鏡"在用于本文時意欲包括任何類型的隱形眼鏡，諸如硬性、 可透氧硬性和軟性隱形眼鏡，除非另外指明。此外，術語“軟性隱形眼鏡的種類”在用于本文時，指基于題目為“Regarding a Method of Classification of Soft Contact lens(關于軟性隱形眼鏡的分類方法)”的文 獻的SCL種類，該文獻在第645號通知中指定，“How to Deal with a Data to be Attached for Application for Manufacturing(Import)Approval of Soft Contact lens and Disinfectant for Soft Contact lens (如何處理關于軟性隱形眼鏡的制造(進口)許可 和軟性隱形眼鏡的消毒劑的應用所附的數(shù)據(jù))”，EValuati0n and Licensing Division(評 ^古禾口i午胃司)，Pharmaceutical and Medical Safety Bureau-Ministry of Health, Labor andWelfare (制藥和醫(yī)藥安全署-保健、勞動和福利部)(前健康和福利部)，1999年3月 31日。在該分類中，屬于組IV的SCL具有共有的特征，其中水分含量比率為50%以上，含 有負離子的單體與總起始聚合物的組成單體的摩爾％比率為以上。該分類遵循FDA(美 國食品及藥物管理局)確定的軟性隱形眼鏡分類。術語“基本上”意欲包括可以由本領域技術人員理解為在材料、功能等方面等價于 屬于所述種類的那些的任何軟性隱形眼鏡。由硅氧烷水凝膠材料制成的隱形眼鏡是指使用這樣的材料生產的隱形眼鏡， 所述這樣的材料中含硅氧烷的材料(例如，作為硅氧烷與丙烯酸酯的聚合物的TRIS、或 TRIS衍生物)與親水單體(例如，甲基丙烯酸羥乙酯、二甲基丙烯酰胺)共聚，并且按照 USAN(United State AdoptedName (美國適用名))的材料名稱包括，例如，Lotraf ilconA， LotrafilconB, BalafilconA, GalyfilconA, SenofilconA。本發(fā)明所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液的特征在于，其包括㈧選自由基于纖維素 的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種或多種成員；和(B)萜類化合物。包含這些成分可以在佩戴著隱形眼鏡的期間內穩(wěn)定淚膜，因此可以抑制眼干，因 此有效用于減輕眼疲勞和提高反差敏感性且同時提高使用的感覺。此外，當本發(fā)明的同一 制劑用作隱形眼鏡潤滑液和/或滴眼液時，具有不同特性的醫(yī)藥溶液不必須通過隱形眼鏡 在角膜和結膜上混合。盡管這一機制尚未詳細解釋，但是認為醫(yī)藥溶液和隱形眼鏡之間的 相互作用對眼睛或淚液的影響可以被減至最小，且因此淚膜可以保持穩(wěn)定，或者可以減輕 眼疲勞，可以提高反差敏感性，或者可以提高使用的感覺，如上所述。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液包括選自由基于纖維素的聚合物、基于乙烯基的 聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種或多種成員(以下可以簡單稱為成分(A))?？梢允褂玫幕诶w維素的聚合物包括可以通過用其它官能團取代纖維素的羥基 獲得且可以賦予水性組合物粘性、且因此可以適用于隱形眼鏡的基于纖維素的聚合化合 物?？梢匀〈w維素的羥基的官能團包括甲氧基，乙氧基，羥基甲氧基，羥基乙氧基，羥基丙 氧基，羧基甲氧基，羧基乙氧基等?；诶w維素的聚合物的典型實例包括甲基纖維素、乙基 纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、 羧乙基纖維素以及它們的鹽。所述鹽優(yōu)選是藥用鹽，其中更優(yōu)選堿金屬鹽，且特別優(yōu)選諸如 鈉鹽或鉀鹽的鹽。盡管對取代基的取代程度或用于本發(fā)明的基于纖維素的聚合物的分子量 沒有限制，但是所述聚合物可以具有例如，約5000-1，000, 000，優(yōu)選約10，000-500, 000且 更優(yōu)選約 10，000-100，000 的重均分子量(weight-average molecular weight)。這些基于 纖維素的聚合物可以是商購的，并且可以單獨或以其兩種或多種類型的任意組合使用。從 進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，所述基于纖維素的聚合物是優(yōu)選選自由下列各項組 成的組的一種或多種化合物甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維 素，羧甲基纖維素以及它們的鹽。更優(yōu)選的實例包括羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和羧 甲基纖維素鈉，特別優(yōu)選的實例是羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素。對所述基于纖維素的聚合物在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量沒 有限制，原因在于取決于化合物的種類或其分子量，該含量也是可變的，但是通常為 0. 0001-25 %，優(yōu)選0. 001-10 %，更優(yōu)選0. 001-7 %，甚至更優(yōu)選0. 005-5 %，特別優(yōu)選 0. 01-1%，其為這些化合物的總量與隱形眼鏡潤滑-滴眼液的總量的比率。可以使用的基于乙烯基的聚合物包括可以賦予水性組合物粘性且因此可以適用 于隱形眼鏡的聚合物。所述基于乙烯基的聚合物的典型的實例包括乙烯醇聚合物，諸如聚 乙烯醇(完全或部分皂化的)、乙烯吡咯烷酮聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、和羧基乙烯基聚 合物等。盡管對在本文所用的基于乙烯基的聚合物的分子量沒有限制，但是所述基于乙烯 基的聚合物可以具有例如約5，000-1, 000, 000,優(yōu)選約10，000-500, 000且甚至更優(yōu)選約 10, 000-400, 000的重均分子量。這些基于乙烯基的聚合物可以是商購的，并且可以單獨或 以其兩種或多種類型的任意組合使用。從進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，優(yōu)選聚乙 烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮K90，聚乙烯醇(部分皂化的)和羧 基乙烯基聚合物，更優(yōu)選聚乙烯醇(部分皂化的)和羧基乙烯基聚合物，并且特別優(yōu)選聚乙 烯醇(部分皂化的)。對所述基于乙烯基的聚合物在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量 沒有限制，原因在于取決于化合物的種類或其分子量，該含量也是可變的，但是通常 為0. 001-25 %，優(yōu)選0. 001-10%,更優(yōu)選0. 005-5%,甚至更優(yōu)選0. 01_5 %，特別優(yōu)選0. 1_3%，其為這些化合物的總量與隱形眼鏡潤滑-滴眼液的總量的比率。葡聚糖是一種水溶性聚合化合物，其可以通過由某些乳酸菌部分水解以蔗糖為起 始材料產生的多糖而獲得?？梢杂迷诒景l(fā)明中的葡聚糖可以具有約5，000-1，000，000，優(yōu) 選約10，000-500, 000且更優(yōu)選約10，000-100, 000的重均分子量。這些葡聚糖可以是商購 的，并且可以單獨或以其兩種或多種類型的任意組合使用。從進一步提高本發(fā)明的作用的 觀點來看，優(yōu)選葡聚糖、葡聚糖70和葡聚糖40，特別優(yōu)選葡聚糖70。所述葡聚糖在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量通常為0. 001-25%，優(yōu) 選0. 001-10%，更優(yōu)選0. 01-10%，甚至更優(yōu)選0. 01-5%,特別優(yōu)選0. 01-1%,更特別優(yōu)選 0.01-0. 1%，其為這些葡聚糖的總量與隱形眼鏡潤滑-滴眼液的總量的比率?？梢杂糜诒景l(fā)明中的聚乙二醇(polyethylene glycol)還可以稱為聚乙二醇 (macrogol)。盡管對取代基的取代程度或聚乙二醇分子量沒有限制，但是聚乙二醇的重均 分子量可以為約100-50，000，優(yōu)選約400-20，000，且更優(yōu)選約2000-10，000。此外，這些聚 乙二醇可以是商購的，并且可以單獨或以其兩種或多種類型的任意組合使用。其中，從進一 步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，優(yōu)選聚乙二醇6000，聚乙二醇4000和聚乙二醇400，特別 優(yōu)選聚乙二醇6000和聚乙二醇4000。聚乙二醇在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量通常為0.001-25%，優(yōu)選 0. 001-10 %，更優(yōu)選0. 01-10 %，甚至更優(yōu)選0. 05-5 %，特別優(yōu)選0. 05-2 %，其為這些聚乙
二醇的總量與隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。本發(fā)明的成分(A)可以單獨或以其兩種或多種類型的任意組合使用。從進一步提 高本發(fā)明的作用的觀點來看，所述成分(A)優(yōu)選是基于纖維素的聚合物，其中，特別優(yōu)選羥 丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。所述成分(A)在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液中的含量通常為0. 0001-25%, 優(yōu)選0. 001-10%，更優(yōu)選0. 005-10%，進一步優(yōu)選0. 01-7%,特別優(yōu)選0. 01-5%,其為這些 (A)成分的總量與隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液還包括萜類化合物(下文可以簡單稱為成分 ⑶)。用于本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液中的萜類化合物包括薄荷醇(1-薄荷醇， dl-薄荷醇，等)，薄荷酮，樟腦(d_樟腦，dl_樟腦，等)，冰片(d_冰片，dl_冰片，等)，香葉 醇，桉樹腦(cineol)，檸檬醛(citrale)，里哪醇，茴香腦，苧烯，丁子香酚等。這些化合物可 以是d-型，1-型或dl-型，然而，從進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，優(yōu)選使用1-薄荷 醇，d-樟腦，dl-樟腦，d-冰片，dl-冰片或香葉醇。其中，優(yōu)選1-薄荷醇，d-樟腦，dl-樟 腦和香葉醇，其中更優(yōu)選1-薄荷醇。此外，上述萜類化合物還可以包含在精油中，且優(yōu)選的精油包括薄荷油、椒薄荷 油、桉樹油、佛手柑油、茴香油、肉桂油、玫瑰油等。這些萜類化合物可以單獨或以其兩種或 多種類型的任意組合使用。從進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，優(yōu)選地，所述萜類化合物在本發(fā)明的隱 形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量通常為0. 0001-0. 1%，其為萜類化合物的總量與隱形眼鏡潤 滑-滴眼液的總量的比率。更優(yōu)選0. 0001-0. 07%，甚至更優(yōu)選0. 0005-0. 05%，且特別優(yōu) 選 0. 0005-0. 01%。
當將含萜類化合物的精油用作成分(B)時，確定精油的摻合比率，以便萜類化合 物在摻合的精油中的含量可以滿足上述比率。另外，如果需要，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液可以包括適當?shù)姆请x子表面活 性劑(下文簡單稱為成分(C))。用在本發(fā)明中的非離子表面活性劑可以包括可以由本領域技術人員應用于隱形 眼鏡的眼科用組合物的表面活性劑，例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(下文還稱為聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物)如泊洛沙姆407，泊洛沙姆235和泊洛沙姆188 ；乙二胺的P0E-P0P 嵌段共聚物加合物如poloxamine ；P0E山梨糖醇酐脂肪酸酯諸如P0E(20)山梨糖醇酐單月 桂酸酯(聚山梨醇酯20)，P0E (20)山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)，P0E山梨糖醇酐 單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)，P0E山梨糖醇三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65) ；P0E氫化蓖麻 油如P0E氫化蓖麻油5，P0E氫化蓖麻油10，P0E氫化蓖麻油20，P0E氫化蓖麻油40，P0E氫 化蓖麻油50，P0E氫化蓖麻油60，P0E氫化蓖麻油100 ；P0E烷基醚如P0E(9)十二烷基醚； P0E POP烷基醚如P0E(20)P0P(4)十六烷基醚；P0E烷基苯基醚如P0E(10)壬基苯基醚。 此處，P0E表示聚氧乙烯，POP表示聚氧丙烯，且在括號中所示的數(shù)字表示加入的摩爾數(shù)。其中，優(yōu)選聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，P0E山梨糖醇酐脂肪酸酯和P0E氫化 蓖麻油，特別優(yōu)選泊洛沙姆407，聚山梨醇酯80和P0E氫化蓖麻油60。非離子表面活性劑在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量不能統(tǒng)一限 定，因為取決于表面活性劑的種類等，該含量是可變的，但是通常為0. 001-5%，優(yōu)選 0. 001-1. 5 %，更優(yōu)選0. 001-1 %，甚至更優(yōu)選0. 005-0. 5 %，特別優(yōu)選0. 05-0. 3 %，其為這 些表面活性劑的總量與隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。優(yōu)選地，如果需要，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液包括適當?shù)木彌_劑。用于本 發(fā)明中的緩沖劑包括硼酸緩沖劑，磷酸緩沖劑，碳酸緩沖劑，檸檬酸緩沖劑，乙酸緩沖劑， HEPES緩沖劑，M0PS緩沖劑等。更具體的緩沖劑實例包括選自由下列各項組成的組的化合 物硼酸，硼酸鈉，四硼酸鉀，硼砂，偏硼酸鉀，磷酸，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，磷酸二氫鉀， 碳酸，碳酸氫鈉，碳酸鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉，檸檬酸鉀，乙酸，乙酸鈉，HEPES，M0PS,以及它們 的水合物，和選自上述試劑的兩種或多種化合物的組合。優(yōu)選的緩沖劑實例包括硼酸緩沖劑，磷酸緩沖劑，碳酸緩沖劑和檸檬酸緩沖劑。特 別優(yōu)選的緩沖劑是硼酸緩沖劑或磷酸緩沖劑。更特別地，特別優(yōu)選的緩沖劑包括硼酸緩沖 劑，例如，硼酸，硼酸鹽如堿金屬硼酸鹽和堿土金屬硼酸鹽，以及硼酸和硼酸鹽的組合，其中 硼酸或硼砂是特別優(yōu)選的，和磷酸緩沖劑，例如，磷酸，磷酸鹽如堿金屬磷酸鹽或堿土金屬 磷酸鹽，它們的水合物，和磷酸與磷酸鹽的組合，其中磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉以及它們的 水合物是特別優(yōu)選的。緩沖劑在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量不能統(tǒng)一限定，原因在于 取決于緩沖劑的種類等，該含量可變，但是通常為0. 001-5 %，優(yōu)選0. 001-3 %，更優(yōu)選 0. 005-2. 0 %，甚至更優(yōu)選0. 005-1. 5 %，特別優(yōu)選0. 05-1. 5 %，其為這些緩沖劑的總量與 隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。優(yōu)選地，如果需要，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液包括適當?shù)臒o機鹽。所述無機 鹽包括氯化鉀，氯化鈉，碳酸氫鈉和碳酸鈉，并且可以單獨或以其兩種或多種類型的任意組 合使用。
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無機鹽在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量不能統(tǒng)一限定，原因在于 取決于無機鹽的種類等，該含量可變，但是通常為0. 001-5 %，優(yōu)選0. 01-1. 5 %，更優(yōu)選 0. 1-0. 7%，其為這些無機鹽的總量與隱形眼鏡潤滑-滴眼液的總量的比率。優(yōu)選地，如果需要，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液包括適當?shù)囊叶芬宜嵫苌?物或其鹽。典型的乙二胺乙酸衍生物或其鹽的實例包括乙二胺四乙酸(edetic acid)(乙 二胺四乙酸，EDTA)，乙二胺二乙酸(EDDA)，二乙三胺五乙酸(DTPA)，N-(2-羥乙基)乙二胺 三乙酸(HEDTA)或它們的鹽。乙二胺乙酸衍生物的鹽包括藥學或生理學可接受的鹽，例如， 堿金屬(鈉、鉀等)鹽或堿土金屬(鈣等)鹽。其中，優(yōu)選乙二胺四乙酸或其鹽，如乙二胺 四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸二鈉 二水合物(下文還稱為乙二胺四 乙酸鈉)，特別優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉 二水合物。這些可以單獨或以其兩種或多種的任意 組合使用。乙二胺乙酸衍生物或其鹽在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液中的含量不能統(tǒng) 一限定，因為取決于其分子量、種類等，該含量是可變的，但是優(yōu)選為0. 0001-1%，更優(yōu)選 0. 0005-0. 5%，甚至更優(yōu)選0. 001-0. 3%，特別優(yōu)選0. 001-0. 05%，其為這些乙二胺乙酸衍 生物或其鹽的總量與隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。也從進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，更優(yōu)選地，本發(fā)明的隱形眼鏡潤 滑_滴眼液包括組合的乙二胺乙酸衍生物或其鹽、非離子表面活性劑、無機鹽和緩沖劑。乙二胺乙酸衍生物或其鹽、非離子表面活性劑、無機鹽或緩沖劑在本發(fā)明的隱形 眼鏡潤滑_滴眼液中的含量優(yōu)選為0. 01_5%，特別優(yōu)選0. 05_3%，其為這些成分的總量與 隱形眼鏡潤滑_滴眼液的總量的比率。優(yōu)選地，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液特別用于隱形眼鏡組中的軟性隱形眼 鏡。這是因為軟性隱形眼鏡傾向于引起干燥感且因此使眼睛疲勞。還因為其有效用于特別 傾向于引起干燥感的高水分含量軟性隱形眼鏡，所以其特別有效用于SCL組IV中的軟性隱 形眼鏡。另外，出乎意料地，本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液對由硅氧烷-水凝膠制成的軟 性隱形眼鏡表現(xiàn)出顯著的優(yōu)點作用，且因此優(yōu)選用于所述軟性隱形眼鏡。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液適當?shù)匕ū舜私M合的多種成分(包括藥物活性 成分或生理活性成分)?？梢耘e例通常用于眼科用組合物的減充血藥，用于調節(jié)眼肌的藥物，消炎藥或收 斂劑，抗組胺藥或抗過敏藥，維生素，氨基酸或局部麻醉劑。特別地，可以舉例下述成分。減充血藥例如，a -腎上腺藥(a -adrenergic drugs)如腎上腺素 (epinephrine)，鹽酸腎上腺素(epinephrine hydrochloride)，鹽酸麻黃素(ephedrine hydrochloride)，鹽酸輕甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride),鹽酸四 fi 唑啉 (tetrahydrozoline hydrochloride),鹽酸蔡甲 P坐 H|木(naphazolinehydrochloride),鹽 酸去氧腎上腺素(phenylephrine hydrochloride),鹽酸甲麻黃堿(methyl印hedrine hydrochloride)，酒石酸1If 上腺素(epinephrinebitartrate)，石肖酸蔡甲P坐H|木(naphazoline nitrate)等，所有這些可以是d_型，1-型或dl_型的任何形式；用于調節(jié)眼肌的藥物例如，具有與乙酰膽堿的活性中心相似的活性中心的膽堿 脂酶抑制劑，如甲硫酸新斯的明(neostigmine methylsulfate)，托吡卡胺(tropicamide)， 硫酸土木香腦阿托品(helenien atropine sulfate)等；
消炎藥或收斂劑例如，硫酸鋅，乳酸鋅，尿囊素(allantoin)，氨基己酸 (e-aminocaproic acid), 口引哚美辛(indomethacin),溶菌酶氯化物(lysozyme chloride), 石肖酸銀，普拉洛芬(pranoprofen)，石黃酸甘菊環(huán)I內(sodium azulene sulfonate)，甘草酸 二鐘(dipotassium glycyrrhizinate)，雙 芬酸 I內(diclofenac sodium)，夕臭芬酸 I內 (bromfenac sodium)，小檗喊氯(berberine chloride)，硫酸小檗喊(berberine sulfate) 等；抗組胺藥或抗過敏藥例如，阿扎司特(acitazanolast)，氨來咕諾(amlexanox)， 異 丁司特(ibudilast)，曲尼司特(tranilast)，鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)，鹽酸左卡巴斯汀(levocabastinehydrochloride)，延胡索酸酮替芬 (ketotifen fumarate),色甘酸鈉(sodiumcromoglycate), 口比啼司特鉀(pemirolast potassium)，馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)等；維生素例如，乙酸視黃醇酯(retinol acetate)，棕櫚酸視黃醇酯(retinol palmitate)，鹽酸吡哆素(pyridoxine hydrochloride)，黃素鈉腺嘌呤二核苷酸 (sodium flavin adenine dinucleotide),憐酸 口比 口多酸(pyridoxalphosphate),維生 素 B12 (cyanocobalamin),泛酉享(panthenol),泛酸 丐(calcium pantothenate),泛酸 鈉(sodium pantothenate),抗壞血酸(ascorbic acid),生育酚乙酸酉旨(tocopherol acetate)等；氨基酸例如，天冬氨酸鉀，天冬氨酸鈉，天冬氨酸鎂和鉀，谷氨酸，谷氨酸鈉，氨基 乙磺酸等；酸性粘多糖例如，硫酸軟骨素鈉(sodium chondroitin sulfate)等；局部麻醉劑例如，氯代丁醇，鹽酸奧布卡因(oxybuprocainehydrochloride)， 鹽酸可卡因(cocaine hydrochloride)，cornecainehydrochloride,鹽酸二 丁卡因 (dibucaine hydrochloride)，鹽酸四卡因(tetracaine hydrochloride)，二乙基M基乙基 對丁基氨基苯甲酸鹽酸鹽(diethylaminoethyl p-butylaminobenzoate hydrochloride), 鹽酸1M羅卡因(piperocaine hydrochloride)，鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride), 鹽酸丙美卡 13 (proparacaine hydrochloride), hexothiocaine hydrochloride，鹽酸禾多 卡因(lidocaine hydrochloride)等；此外，在沒有不利影響的范圍內還可以按照常規(guī)方法，根據(jù)應用或形式，適當選擇 多種成分或添加劑，然后其一種或多種可以包含在本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液中。這 些成分或添加劑包括，例如，通常用于制備半固體劑型或液體劑型的載體(例如，水，水性 溶劑或水性或油性基質等)，或多種添加劑，如增稠劑，糖類，糖醇，酸性粘多糖，表面活性 劑，防腐劑，消毒劑或抗菌藥，PH調節(jié)劑，張力劑和穩(wěn)定劑等。用于本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液的成分的代表性實例是下述這些，但不限于 其；即糖類例如，葡萄糖，環(huán)糊精；糖醇例如，木糖醇，山梨糖醇，甘露醇；酸性粘多糖藻酸，藻酸鈉；表面活性劑例如，除上述非離子表面活性劑之外的表面活性劑，例如，甘氨酸 型-兩性表面活性劑，如烷基二氨基乙基甘氨酸(alkyldiaminoethylglycine)；烷基四烷基銨鹽(alkyl tetraalkylammoniumsalts)(例如，陽離子表面活性劑如氯化亞芐鐺 (benzalkonium chloride),氯化苯并鐵(benzethonium chloride))；防腐劑，消毒劑或抗菌藥例如，烷基二氨乙基甘氨酸鹽酸化物，苯甲酸鈉，乙醇， 氯化亞節(jié)鐵(benzalkonium chloride)，氯化苯并鐵(benzethonium chloride)，葡萄糖酸 氯己定(chlorhexidine gluconate)，氯代丁醇，山梨酸，山梨酸鉀，去氫乙酸鈉(sodium dehydroacetate)，對羥基苯甲酸甲酯(methyl parahydroxybenzoate)，對羥基苯甲酸乙酯 (ethylparahydroxybenzoate)，)(寸胃甲 St丙酉旨(propyl parahydroxybenzoate)，)(寸胃 基苯甲酸丁酉旨(butyl parahydroxybenzoate),硫酸氧喹啉(oxyquinolinesulfate),苯乙 醇(phenethyl alcohol)，苯甲醇(benzyl alcohol)，雙月瓜(biguanide)(例如，聚環(huán)己縮 二月瓜(polyhexamethylene biguanide)或其鹽酸鹽)，polidronium chloride,Glokill (Rhodia)等；pH調節(jié)劑例如，鹽酸，硼酸，e -氨基己酸，乙酸，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉，硼 砂，三乙醇胺，單乙醇胺等；張力劑例如，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，氯化鎂，醋酸鉀，醋酸鈉，硫代硫酸鈉，硫酸 鎂，甘油，丙二醇等；穩(wěn)定齊[J:例如，dibuthyl hydroxytoluene, trometamol,甲酸次硫酸納(sodium formaldehyde sulfoxylate) (Rongalite),生育酚(tocopherol),焦亞硫酸鈉(sodium pyrosulfite)，單乙醇胺(monoethanolamine)，單硬脂酸鋁等。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液的粘度可以在開始時調整為適當?shù)乃?，以獲 得需要的作用，并且所述水平可以長期保持穩(wěn)定。當設定用于隱形眼鏡的眼科用組合 物的粘度時，在20°C的粘度值優(yōu)選被設計為保持1. ImPa s以上，且可以被設計為通常 1. l-300mPa s，優(yōu)選 1. 3-100mPa s，特別優(yōu)選 1. 5_80mPa s。粘度可以按照使用圓錐盤型旋轉粘度計的方法(記述在 45. ViscosityDetermination(粘度石角定法)，Method II Viscosity measurement by rotationalviscometer (通過旋轉粘度計測量粘度的方法II)，“ (3)Cone-flat plate-typerotational viscometer (圓錐平盤型旋轉粘度計)“在 General Tests (通用 檢測)，The Japanese Pharmacopoeia(日本藥典)第十四版中的一種方法)進行測量，具 體地，其可以通過商購的圓錐盤型旋轉粘度計和適當選擇的轉子進行測量。例如，在20°C 的粘度可以通過使用商購E型粘度計(由T0KIMEC公司制備，且由日本東京三洋有限公司 (T0KI SANGY0, Co.，Ltd.，Japan)供應)和適當選擇的轉子進行測量，并且通過用源自石 油的烴油(牛頓流體(Newtonian fluid))進行校準，其由JIS(日本工業(yè)標準(Japanese Industrial Standards)) Z8809定義為關于測試樣品每次確定的校準標準。具體地，粘度按 照JP 2006-348055A中所述的粘度確定法進行測量(下文描述測量條件)。如果需要，調節(jié)本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液具有在生物學可接受范圍內的 重量克分子滲透濃度。所述重量克分子滲透濃度通常為0. 3-4. 1，優(yōu)選0. 4-4. 1，更優(yōu)選 0. 3-2. 1，特別優(yōu)選0. 5-1. 4，其為與生理鹽水的重量克分子滲透濃度的比率。重量克分子滲 透濃度比率通過參照在Osmolality Determination(重量克分子滲透濃度確定)，General Tests (通用檢測)，The Japanese Pharmacopoeia (日本藥典)第十五版中所述的方法測 量。
如果需要，將本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液的pH調節(jié)至使得本發(fā)明的溶液適用 于人體的范圍內的值。所述pH通常為4. 0-9.0，優(yōu)選5. 0-8. 5，特別優(yōu)選5. 5-8. 5。pH可以 用上述緩沖劑或PH調節(jié)劑進行調節(jié)。本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑-滴眼液可以通過本領域已知的方法制備，并且如果需 要，可以包括過濾除菌步驟，將溶液充入容器的步驟等。應用本發(fā)明的隱形眼鏡潤滑_滴眼液的方法包括，例如，[在佩戴隱形眼鏡時(即 將佩戴之前)通過直接向隱形眼鏡逐滴加入隱形眼鏡潤滑_滴眼液，用適當量的該隱形眼 鏡潤滑_滴眼液濕潤隱形眼鏡的兩面或一面(例如，適當?shù)兀淮我换騼傻?，和然后佩戴上 所述隱形眼鏡的應用]方法(在括號中解釋的應用還可以記述為“作為隱形眼鏡潤滑液的 應用”)。還包括[在佩戴著隱形眼鏡的期間內通過向眼睛施用適當量(例如，適當?shù)?，一?一或兩滴)隱形眼鏡潤滑-滴眼液的應用]方法(括號中解釋的應用還可以記述為“作為 滴眼液的應用”)。一天中滴至眼中的次數(shù)沒有限制，但是通常在1-10次范圍內，優(yōu)選1-6 次，特別優(yōu)選5-6次。隱形眼鏡潤滑_滴眼液的特別推薦的應用是這樣的應用，其中在上述作為隱形眼 鏡潤滑液的應用和在戴上隱形眼鏡后第一次向眼睛施用之間的時間間隔是在5小時內，優(yōu) 選2小時內，更優(yōu)選1小時內，甚至更優(yōu)選30分鐘內，特別優(yōu)選10分鐘內，更特別優(yōu)選2分 鐘內。此后的施用與滴眼液的常規(guī)應用相似進行。本發(fā)明還可以包括下述處理隱形眼鏡的步驟(1)在佩戴隱形眼鏡時(即將佩戴 之前)逐滴直接向隱形眼鏡加入隱形眼鏡濕潤滴眼液的步驟，以用適量(例如，適當?shù)兀?次一或兩滴)的該隱形眼鏡潤滑-滴眼液濕潤隱形眼鏡的兩面或一面；(2)向眼睛佩戴隱 形眼鏡的步驟；(3)在佩戴著隱形眼鏡的期間內通過向眼睛施用所述溶液而濕潤隱形眼鏡 的步驟。此外，本發(fā)明可以包括下述處理隱形眼鏡的步驟(4)在取下隱形眼鏡時(即將取 下之前)將所述溶液施用于眼睛以濕潤隱形眼鏡的步驟；(5)從眼睛取下隱形眼鏡的步驟； (6)即將佩戴隱形眼鏡之前將隱形眼鏡潤滑-滴眼液施用于眼睛的步驟。為了處理隱形眼 鏡，如果需要，可以從上述步驟選擇適當?shù)牟襟E。同時，從進一步提高本發(fā)明的作用的觀點來看，本發(fā)明的目的是使所述隱形眼鏡 潤滑-滴眼液優(yōu)選既用作隱形眼鏡潤滑液，也用作在佩戴著隱形眼鏡的期間內的滴眼液， 然而，本發(fā)明的溶液也可以僅用于任一種應用。
實施例通過測試實施例和實施例更詳細地示例本發(fā)明，但是不應該解釋為局限于此。在測試實施例中，盡可能連續(xù)地進行測試，以保持測量條件，特別是受試者的條件 幾乎恒定。每個測試實施例獨立地進行。每個實施例和比較實施例中的粘度通過使用TVE-20L圓錐盤型粘度計(由 T0KIMEC公司制備，且由日本東京三洋有限公司(TOKI SANGY0，Co.，Ltd.，Japan)供應)，在 以下按照供應商使用說明的測量條件下來確定，所述TVE-20L圓錐盤型粘度計是一種E-型 粘度計。除非另外指明，測量按照JP A 2006-348055中所述的粘度確定法進行。所用的測 量條件如下。測量條件旋轉頻率100rpm(由于可接受的旋轉頻率范圍取決于粘度而不同，因此粘度以
13取決于每種制劑的可測量旋轉頻率中的最高旋轉頻率進行測量。)樣品量lmL溫度20°C時間3分鐘后的粘度定義為測量值。測試1 用干眼觀察儀(DR-1，Kowa Company, Ltd. (Kowa有限公司))評估(測試方法)通過按照滴眼液及其它的常規(guī)制備方法(常規(guī)方法)由表1的配方制備實施例 1-6和比較實施例1-3的每種隱形眼鏡潤滑_滴眼液，并且充入聚乙烯對苯二酸酯容器中 (體積10mL)，并且用管嘴和帽塞緊。使用軟性隱形眼鏡(商品名:,Ciba Vision K. K.，軟 性隱形眼鏡組I(硅氧烷-水凝膠鏡片，主要材料LotrafilconAM下文也稱為〃 SCL1") 和軟性隱形眼鏡(商品名，Johnson&Johnson K. K.，軟性隱形眼鏡組IV(主要材料 EtafilconA)(下文也稱為"SCL2")。在用一滴每種配方的潤滑-滴眼液濕潤這些隱形 眼鏡的兩面后，戴上隱形眼鏡，并且在戴上后兩分鐘，將同一配方的潤滑-滴眼液施用于眼 睛。然后，按照每種測試(1)_(3)的條件進行評估。三名受試者選自通常佩戴著隱形 眼鏡且具有干燥感的人群(傾向于干眼的人)。在受試者用一種測試溶液檢驗之后，他充分 休息其眼睛，然后用下一種測試溶液對他進行檢驗。(1)評估干點面積-1隱形眼鏡潤滑-滴眼液在上述條件下用作隱形眼鏡潤滑液，然后，在佩戴著隱形 眼鏡的期間內將該溶液施用于眼睛，然后在下述條件下評估干點數(shù)目。在干眼觀察儀(DR-1，Kowa Company, Ltd. (Kowa有限公司))上觀察干點，所述干 眼觀察儀用于觀察淚液脂質層的干擾色。具體地，在施用至眼睛后約兩分鐘觀察到的眨眼 開始后一秒鐘測量在眼睛表面上干點的數(shù)目和尺寸。分析A:將針對實施例1和比較實施例1和2的每種潤滑_滴眼液觀察到的干點按照表2 分成三種尺寸類型，然后，計數(shù)每種尺寸的點數(shù)。表2中每種尺寸的得分乘以點數(shù)。最后， 對每種尺寸的得分小計求和，以獲得每種配方的“干點總得分”。按照表3評估三名受試者 的平均“干點總得分”，結果顯示在表4中。分析B:對于實施例1-6和比較實施例1-2的每種隱形眼鏡潤滑-滴眼液觀察到的每個干 點，由獲得的圖像計算面積值，然后計算面積值的總和作為每種配方的總面積。然后，對三 名受試者的結果進行平均，通過將實施例1的總面積定義為數(shù)值1，而計算實施例和比較實 施例的每種配方的總面積的每一相對值，結果在表5中，顯示為“干點總面積的相對評估”。[表1]
14 1)羥丙基甲基纖維素 2906 (商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化學有限公司))[表 2] [表 3] [表 4] [表 5] 認為干點是眼科領域表示干眼或眼睛干燥的指標。因此，如果干點的起始時間 (直至干點出現(xiàn)經過的時間)很短，觀察到許多干點，干點的尺寸很大，等等，則可以認為眼 睛比較干燥。這一檢測的結果表明，關于實施例配方的干點的總面積顯著小于關于比較實 施例配方的干點的總面積。因此，通過實施例的配方，可以認為在隱形眼鏡表面上的淚膜得 到穩(wěn)定，并且難以形成干點。此外，這一事實表明眼睛干燥得到顯著抑制，因此改善了干眼 癥狀。(2)評估干點面積_2隱形眼鏡潤滑-滴眼液在上述條件下用作隱形眼鏡潤滑液，然后，在佩戴著隱形 眼鏡的期間內將該溶液施用于眼睛，然后在下述條件下評估干點面積。在于眼觀察儀(DR-1)中，在施用至眼睛后約11分鐘時眨眼開始和在下一次眨眼 開始之間觀察到的最大尺寸的干點面積通過圖像分析儀進行分析，然后計算與在眼睛表面 上觀察到的總面積的面積比(％)。在施用滴眼液后約11分鐘，特別是在比較實施例的配 方的情形中，眼干進一步發(fā)展，因此干點作為干燥區(qū)域的單一匯聚(comprehensive)形式 來觀察。通過將實施例1的面積比定義為數(shù)值1，而計算三名受試者的平均總得分和每種配 方的面積比的相對值。結果在表6中，顯示為“干點面積評估-2”.[表 6] 如前述，當干點尺寸大時，可以認為眼睛處于更加干燥的狀況。這一檢測的結果表 明，即使從施用于眼睛開始經過足夠的時間后，關于實施例配方的干點的面積比很小，這意 味著在隱形眼鏡表面上的淚膜得到穩(wěn)定，且眼干得到顯著抑制。此外，該結果表明干眼癥狀的改善。(3)評估淚液的穩(wěn)定性隱形眼鏡潤滑-滴眼液在上述條件下用作隱形眼鏡潤滑液，然后，在佩戴著隱形 眼鏡的期間內將該溶液施用于眼睛，然后在下述條件下評估淚液的穩(wěn)定性。在干眼觀察儀(DR-1)上觀察淚液脂質層在施用于眼睛后約3分鐘時眨眼開始和 下一次眨眼之間的運動，然后按照表7所述標準的得分來評估該運動。類似地，用得分來評 估在施用于眼睛之前的淚液脂質層運動。此處，較高的得分表示淚膜脂質層變薄或不均勻， 因此淚膜變得不穩(wěn)定。認為在施用至眼睛之前和之后的得分的差別是淚液穩(wěn)定性改善程 度，并且按照表8所述的標準評估。三名受試者的評估得分的結果顯示在表9中。[表 7] [表 8] [表 9] 按照上述測試的結果，發(fā)現(xiàn)對于實施例的配方，淚膜的脂質層幾乎沒有紊亂，并且 因此保持穩(wěn)定，而對于比較實施例的配方，淚膜的脂質層容易紊亂且變得不穩(wěn)定。如前述， 已知當淚膜的脂質層變薄時，增進淚液揮發(fā)，且眼睛傾向于變干。因此，上述結果表明，與比 較實施例的配方相比較，對于實施例的配方，眼睛的干燥得到顯著抑制。此外，這一結果顯 示對干眼癥狀的改善。測試2 評估使用該溶液時的感受用下述標準評估10名受試者。在用各一滴潤滑_滴眼液濕潤隱形眼鏡的兩面后， 然后佩戴上隱形眼鏡。在佩戴后兩分鐘時施用同一種潤滑-滴眼液，并且分別按照表10、11 和12所述的標準對使用過程中的感受進行計分，包括收斂(adstriction)感(粗糙感)、對 清涼感的喜好度和干燥感。基于表13所述的標準評估受試者的平均得分，然后將結果顯示 在表14中。[表10]
無收斂感4分[表 11] [表12] [表13] [表14] 按照上述測試結果，對于實施例的配方，收斂感(粗糙感)和干燥感作為主觀癥狀 得到顯著的抑制，并且關于清涼感的喜好度也很高。測試3 對配方組合的有效性的驗證分析配方1、2和3的滴眼液、隱形眼鏡潤滑液或隱形眼鏡潤滑_滴眼液分別通過表15 的配方按照滴眼液等的普通制備方法(常規(guī)方法)制備，并且充入聚乙烯對苯二酸酯容器 (體積為10mL)中，并用管嘴和帽塞緊。除非另外指明，測試方法與上述測試1和測試2相 似，然后進行配方組合的有效性的驗證分析。結果顯示在表16中。此處，配方1和配方3 是本發(fā)明的眼科用組合物的配方，并且特別地，相同的配方分別用于表1的配方1和實施例 1，且還用于表1的配方3和實施例4。此外，相同的配方用于表1的配方2和比較實施例 3。[表15] 1)羥丙基甲基纖維素 2906 (商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化學有限公司))[表 16]
形進行比較時，實際測試實施例1和2表現(xiàn)出較高的淚液脂質層穩(wěn)定性和在干點面積評估 中顯著更低的得分，這導致對眼干產生顯著更高的抑制。另外，在作為主觀癥狀的收斂感和 干燥感方面發(fā)現(xiàn)有利的效果。此外，在關于清涼感的喜好度方面表現(xiàn)出有利的效果。此外， 即使所用的制劑在本發(fā)明組合物的范圍之內，其中將同一種組合物在佩戴時和施用至眼睛 時用作用于同一副隱形眼鏡或眼球的隱形眼鏡潤滑_滴眼液的情形(實際測試實施例1和 2)與其中在佩戴和施用至眼睛時使用不同組合物的情形(比較測試實施例4和5)進行比 較，實際測試實施例1和2表現(xiàn)出顯著的有利效果。測試4 評估對眼疲勞的改善作用(測試方法)使用表15中配方1的隱形眼鏡潤滑_滴眼液評估對眼疲勞的改善作用(其與實 施例1相同)。閃光融合閾值(Flicker fusion threshold)用作評估指標。具體地，使已經在一周內佩戴著隱形眼鏡五天以上并易于眼疲勞的四名受試者在 一天內佩戴著隱形眼鏡8小時以上，且此后檢測在佩戴著隱形眼鏡的條件下的閃光融合閾 值(在給藥之前的閃光融合閾值)。所述受試者所用的隱形眼鏡為(1)軟性隱形眼鏡組IV Johnson&Johnson K. K.(強生)，主要材料:Senofilcon A(硅氧烷-水凝膠材料)；⑵軟 性隱形眼鏡組IV Johnson&Johnson K. K.(強生)，主要材料Etaf ilcon A ；和(3)可透氧 硬性隱形眼鏡。然后在經過足夠的時間之后，將隱形眼鏡從兩只眼睛上摘下后，并且向隱形眼鏡 的凹面(內面，其與角膜接觸)直接逐滴滴加各一滴制劑1的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，將 該隱形眼鏡再戴到兩只眼睛上，在15分鐘后，向兩只眼睛施用各一滴制劑1的隱形眼鏡潤 滑_滴眼液，然后測量閃光融合閾值(給藥后的閃光融合閾值)(實際測試實施例3)。在另一天，以相似方式測量給藥前的閃光融合閾值，并且在佩戴著隱形眼鏡時向 兩只眼睛中施用各一滴制劑1的滴眼液，15分鐘后，再向兩只眼睛中施用各一滴制劑1的 隱形眼鏡滴眼液，然后測量閃光融合閾值(給藥后的閃光融合閾值)(比較測試實施例6)。 按照下述提供的方程1，利用獲得的閃光融合閾值計算閃光融合閾值的提高率。閃光融合閾值表示很重要的頻率，當光的閃爍頻率逐漸升高時，在該頻率下閃爍 光似乎對眼睛是穩(wěn)定的。閃光值可以用作確定眼疲勞或感覺功能喪失的指標。換言之，閃 光融合閾值的提高是眼疲勞(特別是伴隨著感覺功能喪失的、由身體或精神疲勞引起的眼 疲勞)或弱視改善的指標。在本測試中，用下述儀器和條件測量閃光融合閾值。儀器Roken數(shù)字閃爍儀 RDF-1 (Roken digital flicker RDF-1) (ShibataScientif ic Technology Ltd. (Shibata 禾4 技有P艮公司))；照度照度設置為可以由檢測者容易觀察到的數(shù)值；距離距離設置為可以由檢測者容易觀察到的位置(在該位置處檢測者可以最清 楚地看到〃 K"字母)；SCAN knob (下降的初始閃爍頻率):60Hz ；MANU-AUT0 設置為自動。獲得的閃光融合閾值用來按照下述方程1計算眼疲勞改善的數(shù)值(閃光融合閾值 的提高率)
[方程1]閃光融合閾值的提高率(％ )=(給藥后的閃光融合閾值(Hz)_給藥前的閃光融 合閾值(Hz))/給藥前的閃光融合閾值(Hz)XlOO關于4名受試者的結果平均值顯示在表17中。按照該結果，對于所有4名受試者， 與比較測試實施例6相比，在實際測試實施例3中，觀察到閃光融合閾值的提高率的顯著增 加。在該技術領域中，通常認為作用(清楚的改變)是否存在是基于閃光融合閾值提高率 的約3%水平來判斷的。按照上述結果，驗證了當與僅作為滴眼液的應用如滴眼液的常規(guī)用 途相比較時，本發(fā)明的隱形眼鏡佩戴_潤滑_滴眼液在對眼疲勞、弱視、或身體或精神疲勞 的改善效果是顯著優(yōu)越的，并且因此是非常有效的。[表17] 實施例7至11按照表18所述的配方制備隱形眼鏡潤滑_滴眼液(實施例7-11)。在表18中要 混合的每種成分的單位是g/100mL。所有這些實施例表現(xiàn)出與上述測試1-4中實施例1相 似的本發(fā)明的作用。[表18]
1)羥丙基甲基纖維素(商品名65SH-4000 (Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化學有限公司))2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.測試5 評估對反差敏感性的改善作用(測試方法)使用表1和表18中的實施例1-11的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，評估對反差敏感性 的改善作用。具體地，使用視力反差測試系統(tǒng)(Vision Contrast Test System) (VCTS(商標)) 制圖測試(作為空白)，對于八名已經在一周內佩戴著隱形眼鏡五天以上的受試者在佩戴 著隱形眼鏡的條件下測量反差敏感性。詳細的評估方法參考VCTS制圖測試所包裝的使用 說明(VCTS制圖檢驗方法，VistechConsultants, Inc.)。此外，利用在所述使用說明中的 反差敏感性數(shù)值密碼表計算反差敏感性數(shù)值。得分包括5分A(1. 5cpd(即周期/度))， B (3cpd)，C (6cpd)，D (12cpd)和 E (18cpd)。首先，將表15中的配方1的隱形眼鏡潤滑_滴眼液(其與實施例1相同)用作 隱形眼鏡潤滑液，兩分鐘后，在佩戴著隱形眼鏡時將同一種溶液施用于眼睛，然后在1分鐘 后，測量反差敏感性(實際測試實施例4)。四名受試者佩戴著上述SCL1的隱形眼鏡，另外 四名受試者佩戴著SCL2。由八名受試者獲得的結果平均值顯示在圖1中。按照該結果，對于所有八名受試 者，與空白相比較，其中使用配方1作為隱形眼鏡潤滑-滴眼液的實際測試實施例4在反差 敏感性方面表現(xiàn)出顯著的改善。類似地，對于按照實施例2-11制備的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，測量B分(3cpd) 處的反差敏感性，在此處實施例和空白之間存在最大差別，并且結果的平均值顯示在表19 中。10名受試者佩戴著上述SCL1的隱形眼鏡，另外10名受試者佩戴著SCL2。[表19] 如從上述結果清楚地，與空白相比較，實施例2-11的隱形眼鏡潤滑_滴眼液的應 用還以與實施例1相同的方式表現(xiàn)出對反差敏感性的顯著改善。配方實施例1至10按照表20所述的處方制備隱形眼鏡潤滑_滴眼液(配方實施例1-10).在表20 中混合的每種成分的單位是g/100mL。[表 20-1]
1)羥丙基甲基纖維素(商品名:65SH-4000 (Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu化學有限公司))2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd.[表 20-2] 1)羥丙基甲基纖維素(商品名65SH-4000(Shin-Etsu Chemical. Co.， Ltd(Shin-Etsu化學有限公司) )2)商品名:CF-V Sumitomo Seika Chemicals Co.，Ltd. 3)商品名AG Gum M Dai—ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.4)商品名SM8000 Shin-Etsu Chemical. Co.，Ltd. (Shin-Etsu 化學有限公司)工業(yè)適用性本發(fā)明的眼科用組合物可以在佩戴著隱形眼鏡的期間內穩(wěn)定淚膜，抑制眼干，在 使用中賦予舒適感，非常方便，沒有誤用的危險，且在從制備到銷售的過程中表現(xiàn)出高效 性，因此其在工業(yè)中是非常有用的。
3權利要求
隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括(A)選自由基于纖維素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種或多種成員；和(B)萜類化合物。
2.權利要求1所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(A)是基于纖維素的聚合物。
3.權利要求2所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述基于纖維素的聚合物是選自由 羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及其鹽組成的組的一種或多種成員。
4.權利要求1至3中任一項所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括量為0.0001-25 (w/ ν) %的所述成分(A)。
5.權利要求1至4中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述萜類化合物是薄荷醇。
6.權利要求1至5中任一項所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括量為0.0001-0. l(w/ ν) %的所述成分(B)。
7.權利要求1至6中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其還包括(C)非離子表面 活性劑。
8.權利要求7所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(C)是選自由聚氧乙烯山 梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物組成的組的一種或 多種成員。
9.權利要求7或8所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其中所述成分(C)是聚山梨醇酯80。
10.權利要求7至9中任一項所述的隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括量為0.001-5 (w/ ν) %的所述成分(C)。
11.權利要求1至10中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述隱形眼鏡是軟 性隱形眼鏡。
12.權利要求11所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述軟性隱形眼鏡基本是軟性隱 形眼鏡組IV中的。
13.權利要求11所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其中所述軟性隱形眼鏡是由硅氧烷水 凝膠制成的軟性隱形眼鏡。
14.權利要求1至13中任一項所述的隱形眼鏡潤滑_滴眼液，其用于抑制眼睛干燥或 干眼。
全文摘要
本發(fā)明提供一種眼科用組合物，其在佩戴著隱形眼鏡的期間內穩(wěn)定淚膜，防止眼干，在使用過程中賦予舒適感受，非常方便沒有誤用的危險，并且在制備到銷售過程中表現(xiàn)出高效率。更具體地，本發(fā)明提供隱形眼鏡潤滑-滴眼液，其包括(A)選自由基于纖維素的聚合物、基于乙烯基的聚合物、聚乙二醇和葡聚糖組成的組的一種或多種成員；和(B)萜類化合物。
文檔編號A61K31/045GK101854939SQ20088011540
公開日2010年10月6日 申請日期2008年9月11日 優(yōu)先權日2007年9月14日
發(fā)明者松村泰子, 福島一宏 申請人:樂敦制藥株式會社