專利名稱：眼科用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有高濃度維生素A的眼科用組合物。
背景技術(shù)：
維生素A作為對(duì)角膜 結(jié)膜或皮膚粘膜的角化癥等的預(yù)防或治療有效的成分而受到矚目。另一方面，作為脂溶性維生素的維生素A對(duì)空氣、光、熱、酸、金屬離子等非常敏感，尤其在水溶液中極其不穩(wěn)定，因此難以穩(wěn)定地混合到滴眼劑等的眼科用組合物中。
作為如此不穩(wěn)定的維生素A的穩(wěn)定化技術(shù)，以往提出的有聚乙烯硬化蓖麻油等的非離子表面活性劑(例如，日本專利特開平5-331056號(hào)公報(bào)參閱專利文獻(xiàn)I)、用作為疏水性抗氧化劑的維生素E類穩(wěn)定化的方法(例如日本專利特開平6-247853號(hào)公報(bào)參閱專利文獻(xiàn)2)以及從容器·包裝方面的穩(wěn)定化技術(shù)(參閱例如日本專利特開平6-40907號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3，特開2003-113078號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4)、通過高能量乳化制造的穩(wěn)定化技術(shù)(參閱例如日本專利特開2002-332225號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5)。然而，以往的技術(shù)在高濃度系(50，000單位以上)時(shí)不能充分滿足藥品所需要的水平的穩(wěn)定性。由于以上情況，希望進(jìn)一步提高在混合了高濃度維生素A的眼科用組合物中的維生素A的穩(wěn)定化的技術(shù)。已知技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本專利特開平5-331056號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本專利特開平6-247853號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本專利特開平6-40907號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 :日本專利特開2003-113078號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 :日本專利特開2002-332225號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是鑒于上述情況而成的，目的在于提供維生素A被穩(wěn)定化的、高濃度混合有維生素A的眼科用組合物以及維生素A的穩(wěn)定化方法。本發(fā)明人為達(dá)到上述目的專心研究結(jié)果，認(rèn)識(shí)到通過在含有50，000單位/IOOmL以上的維生素A的眼科用組合物中混合O. 4ff/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和氨基丁三醇，從而可以顯著提高維生素A的穩(wěn)定性，完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供下述眼科用組合物以及維生素A的穩(wěn)定化方法。[I], 一種眼科用組合物，含有50，000單位/IOOmL以上的(A)維生素A、0. 4ff/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。[2], [I]記載的眼科用組合物，⑷成分的含量為100，000單位/IOOmL以上。[3], [I]記載的眼科用組合物，⑷成分的含量為200，000單位/IOOmL以上。[4], [I]記載的眼科用組合物，⑷成分的含量為300，000單位/IOOmL以上。[5]. [I] [4]的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物,進(jìn)一步含有(D)抗氧化劑。
[6], [5]記載的眼科用組合物，(D)成分為維生素E以及/或者二丁基羥基甲苯。[7], [I] [6]的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物，(A)成分是棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯或者視黃酸。[8], [I] [7]的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物，以(B) (C)表示的⑶成分和(C)成分的質(zhì)量比為I : 30 30 : I。[9]·, 一種維生素A的穩(wěn)定化方法，其特征在于，在含有50，000單位/IOOmL以上的維生素A的眼科用組合物中混合O. 4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。按照本發(fā)明，即使混合高濃度的維生素A，也可以提供維生素A被穩(wěn)定化的、含有維生素A的眼科用組合物以及維生素A的穩(wěn)定化方法。
具體實(shí)施例方式以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明的眼科用組合物含有50，000單位/IOOmL以上的
(A)維生素A、0.4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。再者，本發(fā)明的其他課題是提供具有改善干眼效果的眼科用組合物，本發(fā)明的其他效果是改善干眼效果O⑷維生素A作為維生素A，除了維生素A本身之外，還舉例有維生素A油等的含有維生素A的混合物、維生素A脂肪酸酯等的維生素A衍生物等。具體地，舉例有棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、視黃醇、視黃酸、類維生素A等。其中優(yōu)選棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、視黃酸。棕櫚酸視黃醇酯，市售的通常有100萬 180萬國(guó)際單位(以下略記為單位或者I. U.)的，具體地舉例有π 二 ·匕夕S>株式會(huì)社制“棕櫚酸視黃醇酯”(170萬I. U. /g)等。(A)成分可以單獨(dú)使用I種或者適當(dāng)組合2種以上使用，其含量相對(duì)于眼科用組合物總量為50，000單位/100mL。維生素A有角膜 結(jié)膜損傷治療效果、改善干眼、眼疲勞 視力模糊的改善效果，通過使之為50，000單位/IOOmL以上，可以顯著發(fā)揮這些效果。從這些效果考慮，(A)成分的量?jī)?yōu)選100，000單位/IOOmL以上，更優(yōu)選200，000單位/IOOmL以上，更優(yōu)選300，000單位/IOOmL以上。從穩(wěn)定性來看，上限優(yōu)選500，000單位/IOOmL以下。若用W(質(zhì)量)/V(體積(g/100mL)表示上述量，雖也因所混合的維生素A的單位而不同，但優(yōu)選O. 03 O. 3ff/V%0(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在本發(fā)明，通過使用(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，即使是含有50，000單位/IOOmL的維生素A的眼科用組合物，也可以保持其穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)眼睛的刺激性也少，角膜損傷治療以及干眼治療效果提高。這些效果在例如滴眼劑中常使用的山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等的表面活性劑中并不充分。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇并不特別限定，可以使用藥品添加物規(guī)格(藥添規(guī))所記載的物質(zhì)。環(huán)氧乙烷的平均聚合度優(yōu)選4 200，更優(yōu)選20 200，環(huán)氧丙烷的平均聚合度優(yōu)選5 100，更優(yōu)選20 70，可以是嵌段共聚物也可以是無規(guī)聚合物。具體地，舉例有聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇Lutrol F127 (BASF制)、二二 >一7'70DP-950B(日油(株)制)等、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40) 二醇(7° > 口二”夕F-87)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇(7。> π 二、>夕F-68、別名*。α夕寸一188) 口 7 > #188Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67) 二醇(:/> 口二夕Ρ123、別名α夕寸一 403)、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇(/ > α 二、>夕Ρ85) 7°口 7 > #235Ρ(日油(株))等、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20) 二醇(/> 口二 々L-44)、f卜口二 々等。其中優(yōu)選聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70) 二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39) 二醇。(B)成分可以單獨(dú)使用I種或者適當(dāng)組合2種以上使用，其含量相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 4ff/V%以上，優(yōu)選O. 4 5W/V%，更優(yōu)選O. 5 3W/V%，進(jìn)一步優(yōu)選O. 6 2W/V%,尤其優(yōu)選I 2W/V%。若不足O. 4ff/V%,則維生素A的可溶性會(huì)變難，從維生素A的保存穩(wěn)定性考慮，優(yōu)選5W/V%以下.
從維生素A保存穩(wěn)定化考慮，以[(A)維生素A單位/IOOmL]/[(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇g/100mL]表示的(A)成分和(B)成分之比優(yōu)選10，000 150，000,更優(yōu)選15，000 100，000，進(jìn)一步優(yōu)選 25，000 50，000。(C)氨基丁三醇從提高維生素A的保存穩(wěn)定性考慮，本發(fā)明的眼科用組合物中優(yōu)選混合氨基丁三醇。氨基丁三醇具有提高維生素A的保存穩(wěn)定性的效果是本發(fā)明人的新認(rèn)知。這個(gè)機(jī)理尚不清楚，認(rèn)為是如下。聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是具有聚氧乙烯(EO)鏈和聚氧丙烯(PO)鏈的非離子性表面活性劑。其外側(cè)為EO鏈、內(nèi)側(cè)為PO鏈，包住維生素A，形成膠束。若有氨基丁三醇共存，則氨基丁三醇中存在的-NH2基與EO鏈的醚鍵直接鍵合，因此使膠束結(jié)構(gòu)得以堅(jiān)固。進(jìn)一步，氨基丁三醇通過與膠束外面的鏈EO鍵合，加固膠束結(jié)構(gòu)，使自由度降低，結(jié)果使膠束內(nèi)部的PO鏈的分子運(yùn)動(dòng)性降低。由以上情況，認(rèn)為氨基丁三醇對(duì)由維生素A和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇形成的膠束的穩(wěn)定化有貢獻(xiàn)，結(jié)果對(duì)維生素A的保存穩(wěn)定也有幫助。(C)氨基丁三醇的含量?jī)?yōu)選相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 01 5W/V%，更優(yōu)選O. 05 5W/V%，進(jìn)一步優(yōu)選O. I 3W/V%，尤其優(yōu)選O. 5 2W/V%。若不足O. 01ff/V%,則維生素A的保存穩(wěn)定化效果可能不充分，若超過5W/V%，則可能會(huì)感到眼刺激。又，從維生素A保存穩(wěn)定化考慮，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分之間的質(zhì)量比優(yōu)選I : 30 30 1，更優(yōu)選I : 20 20 1，更優(yōu)選I : 10 10 : 1，進(jìn)一步優(yōu)選I : 10 3 : I。(D)抗氧化劑從提高維生素A的保存穩(wěn)定性考慮，本發(fā)明的眼科用組合物中優(yōu)選混合抗氧化齊U。作為抗氧化劑，舉例有d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-Y-生育酚、d-δ-生育酚、dl-a -生育酚、醋酸d- a -生育酚、醋酸dl- a -生育酚、醋酸dl_ β -生育酚、醋酸dl_ Y -生育酚、醋酸dl- δ -生育酚、煙酸dl- a -生育酚等的維生素E類、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲酰等的脂溶性抗氧化劑、維生素C、氫醌、半胱氨酸、谷胱甘肽等的水溶性抗氧化劑等。其中，優(yōu)選維生素E等的脂溶性抗氧化劑，更優(yōu)選醋酸d- a -生育酚、二丁基羥基甲苯，進(jìn)一步優(yōu)選醋酸d-a-生育酚。又，還優(yōu)選并用維生素E以及二丁基羥基甲苯?？寡趸瘎┛梢詥为?dú)使用I種或者適當(dāng)組合2種以上使用，其含量?jī)?yōu)選相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 005 5W/V%，在該范圍可以再提高維生素A的保存穩(wěn)定性，更優(yōu)選O. 005 1W/V%，進(jìn)一步優(yōu)選 O. 005 O. 2ff/V%。
在本發(fā)明的眼科用組合物中，除了所述成分之外，還可以在不損害本發(fā)明的效果的范圍混合其他的眼科用組合物中使用的各種成分。作為這些成分，舉例有多元醇、(B)成分之外的表面活性劑、緩沖劑、粘稠劑、糖類、PH調(diào)整劑、防腐劑、等滲劑、穩(wěn)定化、清涼化劑、藥物、水等。這些可以各自單獨(dú)使用I種或者適當(dāng)組合2種以上使用，可以適量混合這些物質(zhì)。作為多元醇，舉例有甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。多元醇的含量?jī)?yōu)選相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 01 5W/V%，更優(yōu)選O. 05 3W/V%?？梢圆⒂?B)成分之外的表面活性劑，舉例有聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨酸酯80)等。通過并用，穩(wěn)定性提高。這些含量?jī)?yōu)選相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 0001 5W/V%，更優(yōu)選O. 005 3W/V%。再者，從角膜 結(jié)膜損傷治療效果、干眼治療考慮，這些表面活性劑的量以少為佳，優(yōu)選O. 5ff/V%以下。作為緩沖劑，例如硼酸或者其鹽(硼砂等)、檸檬酸或者其鹽(檸檬酸鈉等)、磷酸 或者其鹽(磷酸氫二鈉等)、酒石酸或者其鹽(酒石酸鈉等)、葡萄糖酸或者其鹽(葡萄糖酸鈉等)、醋酸或者其鹽(醋酸鈉等)，其中，并用硼酸、硼砂時(shí)，得到特別高的防腐效果，因而優(yōu)選。緩沖劑的含量?jī)?yōu)選相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 001 10W/V%，更優(yōu)選O. 001 5ff/V%。又，通過混合硼酸、檸檬酸，可以使維生素A更穩(wěn)定化。作為粘稠劑，例如舉例有聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。通過混合這些，滯留性提高，角膜·結(jié)膜損傷治療更提高。相對(duì)于眼科用組合物總量，粘稠化劑的含量例如為O. 001 10ff/V%,優(yōu)選O. 001 5ff/V%,更優(yōu)選O. 01 3ff/V%。作為糖類舉例有葡萄糖、環(huán)糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，這些糖類可以是D體、L體或者DL體的任一個(gè)。相對(duì)于眼科用組合物總量，糖類的含量例如為O. 001 10ff/V%,優(yōu)選 O. 005 5ff/V%,更優(yōu)選 O. 01 3ff/V%。作為pH調(diào)整劑，優(yōu)選使用無機(jī)酸或者無機(jī)堿劑。例如，作為無機(jī)酸舉例有(稀)鹽酸。作為無機(jī)堿劑，舉例有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸水鈉等。其中，優(yōu)選鹽酸、氫氧化鈉。本發(fā)明的眼科用組合物的pH(20°C )優(yōu)選4. O 9. 0，更優(yōu)選5. O 8. 0，進(jìn)一步優(yōu)選6. O 8. O。再者，在本發(fā)明，pH的測(cè)定是20°C下使用pH滲透壓計(jì)(H0SM-1，東亞于''
-(株))進(jìn)行的。相對(duì)于眼科用組合物總量，pH調(diào)整劑的含量例如為O. 00001 10ff/V%,優(yōu)選 O. 0001 5ff/V%,更優(yōu)選 O. 001 3ff/V%。作為防腐劑，舉例有例如苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸或者其鹽、對(duì)羥基苯甲酸酯(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、葡萄糖酸氯己定、乙基汞硫代水楊酸鈉、苯乙醇、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸、聚己雙胍鹽酸鹽、泊利氯銨等。相對(duì)于眼科用組合物總量，防腐劑的含量例如為O. 00001 5W/V%，優(yōu)選O. 0001 3W/V%，更優(yōu)選 O. 001 2W/V%。再者，在本發(fā)明，從角膜·結(jié)膜損傷治療效果以及改善干眼考慮，優(yōu)選使選自苯扎氯銨、芐索氯銨的陽離子性表面活性劑(一部分為陽離子性防腐劑)、對(duì)羥基苯甲酸酯(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)以及氯丁醇的疏水性防腐劑的含量為O. 004ff/V%以下，更優(yōu)選O. 003ff/V%以下，更優(yōu)選不含這些物質(zhì)。這些阻礙角膜·結(jié)膜損傷治療效果的機(jī)理并不清楚，認(rèn)為如下所述。(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇在其外側(cè)為EO鏈、在內(nèi)側(cè)為PO鏈、包住維生素A而形成膠束。該膠束吸附到角膜表面，而維生素A則被吸收到角膜內(nèi)部。陽離子性表面活性劑通過表面活性能改變膠束表面的狀態(tài)、且疏水性防腐劑通過疏水性高，改變膠束表面的狀態(tài)，因此維生素A吸附到角膜受到阻礙，結(jié)果阻礙了角膜·結(jié)膜損傷治療效果以及干眼改善。另一方面，山梨酸或者其鹽等的親水性高者由于不給膠束表面的狀態(tài)帶來影響，因此不會(huì)阻礙維生素A的吸收促進(jìn)效果。再者，上述成分為防腐劑的一部分，未混合防腐劑時(shí)的防腐力，若從乙二胺四乙酸鈉、硼酸以及氨基丁三醇選擇I種以上、適宜的是選擇2以上組合混合就好。又，容器為單位劑量容器、附加過濾器的容器時(shí)，也可以不混合防腐劑。作為等滲劑，舉例有例如氯化鈉、氯化鉀等。相對(duì)于眼科用組合物總量，等滲劑的含量例如為O. 001 5ff/V%,優(yōu)選O. 01 3ff/V%,更優(yōu)選O. I 2ff/V%。作為穩(wěn)定化劑，舉例有例如乙二胺四乙酸鈉、環(huán)糊精、亞硫酸鹽、二丁基羥基甲苯等。再者，在本發(fā)明中，若混合穩(wěn)定化劑，則進(jìn)一步提高維生素A的穩(wěn)定性。相對(duì)于眼科用 組合物總量，穩(wěn)定化劑的含量例如為O. 001 5W/V%，優(yōu)選O. 01 3W/V%，更優(yōu)選O. I 2W/V%。作為清涼化劑，舉例有例如薄荷醇、樟腦液、莰醇、香葉醇、芳樟醇、桉油醇等。相對(duì)于眼科用組合物總量的清涼化劑的含量，作為化合物的總量，優(yōu)選O. 0001 5W/V，更優(yōu)選O. 001 2ff/V%,進(jìn)一步優(yōu)選 O. 005 lff/V%,尤其優(yōu)選 O. 007 O. 8ff/V%。作為藥物(藥物學(xué)上有效成分)，可以適當(dāng)混合例如充血除去劑(例如鹽酸萘甲咪唑、鹽酸四氫唑林、鹽酸苯福林、腎上腺素、鹽酸麻黃素、dl-鹽酸甲基麻黃素、硝酸四氫唑林、硝酸萘甲咪唑等)、消炎·收斂劑(例如甲基硫酸新斯的明、ε-氨基己酸、尿囊素、鹽酸小檗堿、硫酸鋅、乳酸鋅、鹽酸溶菌酶、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草次酸、水楊酸甲酯、氨甲環(huán)酸、奧磺酸鈉等)、抗組胺劑(例如鹽酸異丙海汀、鹽酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氮異丙嗪、馬來酸氯苯那敏等)、水溶性維生素(活性型維生素Β2、維生素Β6、維生素Β12等)、氨基酸(例如L-天冬氨酸鉀、L-天冬氨酸鎂、?；撬?、硫酸鈉軟骨素等)、磺胺劑、殺菌劑(例如硫、異丙基甲基苯酚、檜木醇等)、抗過敏劑(色甘酸、富馬酸酮替芬、肉桂氨茴酸等)、局部麻醉劑(例如利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸地布卡因等)、散瞳劑(鹽酸環(huán)噴托酯、托品酰胺等)、白內(nèi)障治療劑(哌利諾星、谷胱甘肽等)。這些成分的含量根據(jù)制藥種類、藥物的種類等而適當(dāng)選擇，各種成分的含量在該技術(shù)領(lǐng)域是已知的。例如，可以從相對(duì)于眼科用組合物總量為O. 0001 30W/V%、優(yōu)選O. 001 10W/V%的范圍適當(dāng)選擇。更具體地,相對(duì)于眼科組合物總量的各個(gè)成分的含量如下所述。如果是充血除去劑，例如為O. 0001 O. 5ff/V%,優(yōu)選O. 0005 O. 3ff/V%,更優(yōu)選O. 001 O. 1W/V%。如果是消炎·收斂劑，例如是O. 0001 10W/V%，則優(yōu)選O. 0001 姉％。如果是抗組胺劑，例如是O. 0001 10W/V%，則優(yōu)選O. 001 5W/V%。如果是水溶性維生素，例如是O. 0001 1W/V%，則優(yōu)選O. 0001 O. 5ff/V%。如果是氨基酸，例如是O. 0001 10W/V%，則優(yōu)選O. 001 3W/V%。如果是磺胺劑、殺菌劑，例如是O. 00001 10W/V%，則優(yōu)選O. 0001 10W/V%。如果是抗過敏劑，例如是O. 0001 10W/V%，則優(yōu)選O. 001 5W/V%。
如果是局部麻醉、散瞳齊[J、白內(nèi)障治療劑，例如是O. 001 1W/V%，則優(yōu)選O. 005
IWA。本發(fā)明的眼科用組合物可以直接配制成液劑，也可以配制成懸濁劑、凝膠劑等。作為使用方式，具體地有滴眼劑(例如一般用滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑等)、洗眼劑(一般用洗眼劑、除去隱形眼鏡后使用的洗眼劑等)、隱形眼鏡佩戴液、隱形眼鏡卸取液等。本發(fā)明的眼科用組合物是液狀，當(dāng)其為滴眼劑時(shí)，粘度優(yōu)選I IOOmPa · S，更優(yōu)選I 50mPa · s,進(jìn)一步優(yōu)選I 30mPa · S。再者,粘度測(cè)定在2(TC下使用E型粘度計(jì)(VISC0NICELD-R，東京計(jì)器(株))進(jìn)行。本發(fā)明的眼科用組合物對(duì)其配制方法不特別限制，例如將維生素A通過聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶于滅菌純水中，接著可以添加氨基丁三醇和各個(gè)混合成分、調(diào)整pH而得至IJ。之后，可以在適當(dāng)?shù)娜萜?、例如聚?duì)苯二甲酸乙二酯制的容器等中進(jìn)行無菌填充。
根據(jù)本發(fā)明，即使混合了維生素A50，000單位/IOOmL以上，通過混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、氨基丁三醇，也可以謀求維生素A的穩(wěn)定化。本發(fā)明的維生素A的穩(wěn)定化方法是在含有50，000單位/IOOmL的維生素A的眼科用組合物中混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇O. 4W/V%以上和(C)氨基丁三醇的維生素A的穩(wěn)定化方法，適宜的成分、含量等與上述眼科用組合物相同。又，本發(fā)明可以提供所述維生素A的穩(wěn)定化劑，其用于混合含有50，000單位/IOOmL以上的維生素A的眼科用組合物中，由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇以及氨基丁三醇構(gòu)成。此時(shí)，在含有50，000單位/IOOmL以上的維生素A的眼科用組合物中以O(shè). 4W/V%以上的量混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。又，本發(fā)明適宜作為通過混合高濃度的維生素A進(jìn)一步發(fā)揮效果的角膜損傷治療用眼科用組合物或干眼治療劑。再者，干眼是指因淚液的質(zhì)的或者量的異常，眼球表面上的角膜結(jié)膜受到阻礙的狀態(tài)。淚液由油層、水層以及粘蛋白層三層構(gòu)成，通過該三層結(jié)構(gòu)的質(zhì)的量的平衡受破壞，淚液變得不穩(wěn)定，在角膜產(chǎn)生障礙，引起干眼。在干眼治療方面，重要的是使這淚液的油層、水層、粘蛋白層三層結(jié)構(gòu)恢復(fù)以及治療角膜障礙。又，由于隱形眼鏡使用者容易成為干眼，因此本發(fā)明的眼科用組合物適宜做成隱形眼鏡用滴眼劑、卸取隱形眼鏡后使用的洗眼劑、隱形眼鏡佩戴液、隱形眼鏡取卸液等。作為干眼治療劑使用時(shí)，通過I次滴30 60 μ L、I日滴3 6次，可以發(fā)揮其効果。實(shí)施例以下，顯示實(shí)施例以及比較例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不被限制于下述實(shí)施例。再者，表中的量為，其他為成分的純量。[實(shí)施例I 28、比較例I 5]如下得到表I 7顯示的組成的眼科用組合物(滴眼劑)在85°C下預(yù)溶解維生素A、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、根據(jù)需要加入的抗氧化劑，將該預(yù)溶解物溶于加入加溫至85°C的滅菌純水中，冷卻后加入氨基丁三醇等的水溶性混合成分，將pH(20°C )調(diào)整為7. 0，從而得到眼科用組合物。將得到的眼科用組合物15mL填充于15mL用滴眼容器(聚鄰苯二甲酸乙二醇酯制)中。實(shí)施例的眼科用組合物具有充分的防腐力。<棕櫚酸視黃醇酯殘留率(％ )>對(duì)眼科用組合物中的棕櫚酸視黃醇酯含量，在剛制造后以及40t>75% RH下保存6個(gè)月后(過苛刻試驗(yàn))測(cè)定。測(cè)定使用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)下述公式，從得到的棕櫚酸視黃醇酯含量算出棕櫚酸視黃醇酯殘留率)。棕櫚酸視黃醇酯殘留率)=保存后的棕櫚酸視黃醇酯含量/剛制造后的棕櫚酸視黃醇酯含量X100[表 I]
權(quán)利要求
1.一種眼科用組合物，含有50,000單位/IOOmL以上的(A)維生素A、0. 4W/V%以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
2.如權(quán)利要求I記載的眼科用組合物，(A)成分的含量為100，000單位/IOOmL以上。
3 如權(quán)利要求I記載的眼科用組合物，(A)成分的含量為200，000單位/IOOmL以上。
4.如權(quán)利要求I記載的眼科用組合物，(A)成分的含量為300，000單位/IOOmL以上。
5.如權(quán)利要求I 4的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物，進(jìn)一步含有(D)抗氧化劑。
6.如權(quán)利要求5記載的眼科用組合物，(D)成分為維生素E以及/或者二丁基羥基甲苯。
7.如權(quán)利要求I 6的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物，(A)成分是棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯或者視黃酸。
8.如權(quán)利要求I 7的任意一項(xiàng)記載的眼科用組合物，以(B) (C)表示的(B)成分和(C)成分的質(zhì)量比為I : 30 30 : I。
9.維生素A的穩(wěn)定化方法，其特征在于，在含有50，000單位/IOOmL以上的維生素A的眼科用組合物中混合0.4W/V%以上的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
全文摘要
一種眼科用組合物，含有50,000單位/100mL以上的(A)維生素A、0.4W/V％以上的(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和(C)氨基丁三醇。
文檔編號(hào)A61K47/10GK102802619SQ20098016015
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者田淵照人, 井上智惠子, 服部學(xué), 三宅深雪, 福岡葉月 申請(qǐng)人:獅王株式會(huì)社