針狀體和針狀體的制造方法
針狀體和針狀體的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明的針狀體具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和有機酸，其是對生物體為低負(fù)荷、穿刺于皮膚后可維持微細(xì)的形狀的針狀體。
【專利說明】針狀體和針狀體的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及針狀體和針狀體的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]通過使藥劑等遞送物從皮膚上滲透而將遞送物投予至體內(nèi)的經(jīng)皮吸收法作為不會給人體帶來痛苦、可以簡便地投予遞送物的方法是眾所周知的。
[0003]日本特開昭48-93192號公報中公開了在經(jīng)皮投予的領(lǐng)域中使用形成有μm級別的針的針狀體穿刺至皮膚中來向皮膚內(nèi)投予藥劑等的方法。
[0004]國際公開第2008/013282號小冊子中公開了一種針狀體的制造方法。該方法中使用機械加工制作原版，由該原版形成轉(zhuǎn)印版，使用該轉(zhuǎn)印版進(jìn)行轉(zhuǎn)印加工成型來制造針狀體。
[0005]國際公開第2008/004597號小冊子中公開了另一種針狀體的制造方法。該方法中使用刻蝕法制作原版，由該原版形成轉(zhuǎn)印版，使用該轉(zhuǎn)印版進(jìn)行轉(zhuǎn)印加工成型來制造針狀體。
[0006]然而，構(gòu)成針狀體的材料優(yōu)選是即使破損的針狀體殘留于體內(nèi)時也不會對人體帶來不良影響的材料。因此，國際公開第2008/020632號小冊子中公開了使用殼質(zhì)、殼聚糖等生物體適應(yīng)材料作為針狀體材料。
[0007]殼質(zhì)是螃蟹或蝦等甲殼類的殼中含有的成分，殼聚糖是其脫乙?；?。殼質(zhì)與殼聚糖之間沒有明確的界線，但一般來說將殼質(zhì)的脫乙酰化為70%以上的物質(zhì)稱作殼聚糖。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]針狀體根據(jù)所遞送的藥劑、針對癥狀的處方等的用途而不同，需要在生物體內(nèi)顯示溶解性、非溶解性的針狀體。無論溶解性、非溶解性的哪一種，均需要高的生物體適應(yīng)性。
[0009]本發(fā)明的課題在于提供由具備高的生物體適應(yīng)性的殼聚糖構(gòu)成、對于生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0010]本發(fā)明提供耐水性高、即便穿刺到皮膚之后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體的制造方法。
[0011]本發(fā)明提供將耐水性高、對生物體為低負(fù)荷、穿刺到皮膚之后也可維持微細(xì)的形狀的針狀體的制造工序中的提高耐水性的工序所需要的時間縮短的制造方法。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的第I方式，提供一種針狀體，其具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的第2方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0014](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0015](b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0016](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0017](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0018](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0019](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的第3方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0021](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0022](b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0023](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0024](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0025](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0026](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物中的殼聚糖進(jìn)行乙?；墓ば?。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的第4方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0028](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0029](b)制備含有殼聚糖、第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0030](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0031](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0032](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0033](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序，
[0034]其中，所述第I酸為3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸，并且，所述第2酸為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0035]圖1為第I實施方式的針狀體的概略截面圖。
[0036]圖2為表示實施例1的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0037]圖3為表示實施例1的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0038]圖4為表示實施例7的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0039]圖5為表示實施例7的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0040]圖6為表示實施例15的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0041]圖7為表示實施例15的針狀體的制造工序的概略截面圖。
【具體實施方式】
[0042]以下詳細(xì)地說明本發(fā)明的實施方式的針狀體和針狀體的制造方法。
[0043](第I實施方式)
[0044]第I實施方式的針狀體具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0045]參照圖1具體地說明第I實施方式的針狀體。針狀體I具備針狀的突起部2和支撐該突起部2的支撐基板3。突起部2至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0046]作為突起部的材料中含有的主要成分的殼聚糖具備生物體適應(yīng)性，可以使用選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上。殼質(zhì)與殼聚糖之間雖然沒有明確的界線，但通常將殼質(zhì)的脫乙?；癁?0%以上的物質(zhì)稱作殼聚糖。脫乙?；梢酝ㄟ^公知的手法進(jìn)行。
[0047]殼聚糖/殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺衍生物可以使用來源于蟹、蝦等甲殼類的物質(zhì)、來源于菌絲類和微生物產(chǎn)生的植物的物質(zhì)以及以它們?yōu)槠鹗荚系奈镔|(zhì)等。殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖和殼質(zhì)/殼聚糖衍生物由于在對皮膚顯示美容效果的同時還具有殺菌效果、抗菌效果，因此可優(yōu)選作為針狀體的突起部的材料來使用。
[0048]突起部的材料中除了殼聚糖之外還含有檸檬酸。檸檬酸對生物體是安全的，而且是作為食品添加物眾所周知的酸。因此，具有可獲得使用者的安心感的效果。
[0049]第I實施方式的含有殼聚糖和檸檬酸的針狀體大致分為以下2種形態(tài):進(jìn)行了后述的醇水溶液浸潰工序的、對水為難溶性的形態(tài)(I);和未進(jìn)行醇浸潰工序的、對水為可溶性的形態(tài)(2)。
[0050]對水為難溶性的形態(tài)(I)的針狀體在穿刺于皮膚中時，針狀體不會溶解。因此，將針狀體穿刺于皮膚中、將該針狀體從皮膚上除去后，可以將遞送物投予至皮膚中。另外，通過預(yù)先在針狀體表面上涂布形成遞送物、將表面形成有遞送物的針狀體穿刺到皮膚中，也可將遞送物投予至皮膚中。
[0051]另一方面，對水為可溶性的形態(tài)(2)的針狀體在穿刺于皮膚中時發(fā)生溶解。為可溶性的針狀體時，含有殼聚糖和檸檬酸的針狀體可以進(jìn)一步含有遞送物。進(jìn)一步含有遞送物的針狀體在穿刺于皮膚中時，通過針狀體發(fā)生溶解，可以向皮膚投予遞送物。另外，對水為可溶性的針狀體由于在I次穿刺時突起部消失，因此發(fā)揮出可以防止針狀體的使用者2次穿刺于皮膚的效果。
[0052]另外，作為本發(fā)明中的遞送物，例如可舉出生理活性物質(zhì)或化妝品組合物等。遞送物還包括生物制劑。這里，生物制劑是指使用了來源于人或動物的細(xì)胞或細(xì)胞組織等的原料或材料而得到的藥物的分類。
[0053]第I實施方式還具有可獲得沒有翹曲的針狀體的效果。針狀體在發(fā)生翹曲時，由于在皮膚中的穿刺性能降低，因此優(yōu)選沒有翹曲。
[0054]利用殼聚糖和檸檬酸制作針狀體時，根據(jù)檸檬酸的量，針狀體的色調(diào)發(fā)生變化。因此，還具有可根據(jù)色調(diào)來進(jìn)行工序管理及品質(zhì)管理的效果。特別是，當(dāng)如后所述使檸檬酸的量為特定范圍時，可以將針狀體形成為最適于化妝品用途或醫(yī)療品用途的白色。
[0055]突起部中含有的朽1檬酸的量優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。通過使針狀體中含有的檸檬酸的量為40質(zhì)量％以下，可以防止制成針狀體在生物體內(nèi)發(fā)生溶解的可溶性針狀體，在穿刺后也可維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0056]突起部中含有的檸檬酸的量優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上且30質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。當(dāng)使檸檬酸的量為30質(zhì)量％以下時，可以使針狀體為白色。其結(jié)果是，具有清潔感，可以緩和穿刺于使用者的皮膚中時的抵抗感。
[0057]此外，從防止針狀體在生物體內(nèi)溶解的觀點出發(fā)，針狀體中含有的檸檬酸的量優(yōu)選越少越好。但是，當(dāng)針狀體的檸檬酸量小于0.5質(zhì)量％時，為了除去檸檬酸，有可能生產(chǎn)率會降低。
[0058]第I實施方式的針狀體除了殼聚糖及檸檬酸以外，還允許含有其他的有機酸。針狀體中含有的其他有機酸的例子包括醋酸、琥珀酸、乳酸、乙醛酸、酒石酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。針狀體中的有機酸的含量(質(zhì)量％)可通過離子色譜法求得。
[0059]第I實施方式的針狀體中，突起部I只要是適合穿刺皮膚的形狀即可。突起部I例如具有圓錐、角錐、圓柱、角柱、鉛筆形狀(軀干部為柱狀、前端部為錐形狀者)等形狀。另夕卜，突起部可以是(I)在支撐基板上存在I根的形態(tài)、(2)在支撐基體上有數(shù)根豎立的形態(tài)中的任一者。
[0060]當(dāng)在支撐基板上豎立有多個突起部時，優(yōu)選各突起部排列成陣列狀。這里，“陣列狀”表示各單元針狀體排列的狀態(tài)。例如包括格子排列、最密填充排列、同心圓狀排列、隨機排列等。
[0061]在第I實施方式的針狀體的使用中，可以安裝用于固定針狀體的插入位置和方向的敷料器。
[0062]第I實施方式的針狀體還可在突起部上設(shè)置孔?？卓梢允秦炌ㄖ林位宓谋趁娴目?，也可以是未貫通孔。另外，還可在支撐基板上設(shè)置孔。孔可以是到達(dá)支撐基板的背面的貫通孔、也可以是未貫通孔。
[0063]第I實施方式的針狀體中，突起部的尺寸優(yōu)選具有適于在皮膚上形成穿刺孔的細(xì)度和長度。具體地說，圖1所示的突起部2的高度H優(yōu)選為1ym以上且100ym以下的范圍內(nèi)。突起部的高度H是從支撐基板至突起部的前端部的距離。
[0064]突起部的高度H優(yōu)選考慮在上述范圍內(nèi)穿刺針狀體時所形成的穿刺孔在皮膚內(nèi)形成至何種深度來進(jìn)行決定。
[0065]特別是，當(dāng)使穿刺針狀體時所形成的穿刺孔止于“角質(zhì)層內(nèi)”時，針狀體的突起部的高度例如優(yōu)選為10 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為30 μ m以上且200 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0066]另外，當(dāng)使穿刺針狀體時所形成的穿刺孔止于“貫通角質(zhì)層且不會到達(dá)神經(jīng)層的長度”時，針狀體的突起部高度H優(yōu)選為200 μ m以上且700 μ m以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為200 μ m以上且500 μ m以下的范圍內(nèi)、進(jìn)一步優(yōu)選為200 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0067]進(jìn)而，當(dāng)使穿刺針狀體時形成的穿刺孔為“穿刺孔到達(dá)真皮的長度”時，針狀體的突起部的高度H優(yōu)選為200 μ m以上且500 μ m以下的范圍內(nèi)。另外，使穿刺針狀體時形成的穿刺孔為“穿刺孔到達(dá)表皮的長度”時，針狀體的突起部的高度H優(yōu)選為200 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0068]突起部的寬度D優(yōu)選為I μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。突起部的寬度D優(yōu)選在上述范圍內(nèi)考慮穿刺針狀體時所形成的穿刺孔形成至皮膚內(nèi)的何種深度等來進(jìn)行決定。
[0069]突起部的寬度D是將突起部平行于基板面投影時的與支撐基板相接觸的突起部的長度中的最大長度。例如，當(dāng)突起部為圓錐狀時，突起部與支撐基板相接觸的面的圓的直徑即為寬度D。突起部為正四角錐時，突起部與支撐基板相接觸的面的正方形的對角線即為寬度D。另外，突起部為圓柱時，突起部與支撐基板相接觸的面的圓的直徑即為寬度D。突起部為正四角柱時，突起部與支撐基板相接觸的面的正方形的對角線即為寬度D。
[0070]長寬比優(yōu)選為I以上且10以下的范圍內(nèi)。長寬比A是使用突起部的長度H和寬度D、由A = Η/D定義的。
[0071]實施方式的針狀體中，突起部如錐形狀那樣具有前端角、貫通角質(zhì)層時，突起部的前端角Θ優(yōu)選為5°以上且30°以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為10°以上且20°以下的范圍內(nèi)。另外，前端角Θ是指將突起部平行于支撐基板面投影時的角度(頂角)中的最大角。
[0072]第I實施方式的針狀體中，優(yōu)選支撐基板與突起部的材料相同。通過利用相同材料形成支撐基板與突起部，可以將支撐基板和突起部一體地成型。
[0073]支撐基板還可以是在下層層疊與所述突起部的材料不同的材料而成的多層結(jié)構(gòu)。通過層疊多種材料，如以下說明的那樣，可以制成有效利用了多個材料物性的支撐基板。
[0074](I)對于將要形成突起部的上層用與突起部相同的材料形成、將下層用富有可撓性的材料形成的支撐基板，可以將支撐基板彎曲成卷狀。
[0075](2)將上層用延展性大于下層的材料形成的支撐基板可以彎曲成卷狀。
[0076](3)將上層用收縮小于下層的材料形成的支撐基板也可彎曲成卷狀。
[0077](4)對于具備將最下層用具有柔軟性的材料形成的支撐基板的針狀體，即便將它們重疊保管也可抑制突起部的破損。
[0078]接著，對第I實施方式的針狀體的制造方法詳細(xì)地進(jìn)行說明。
[0079]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0080]制作決定針狀體形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。決定針狀體形狀的原版可以根據(jù)針狀體的形狀利用公知的方法進(jìn)行制造。原版還可使用微細(xì)加工技術(shù)來形成。微細(xì)加工技術(shù)例如可舉出平版印刷法、濕式刻蝕法、干式刻蝕法、噴砂法、激光加工法、精密機械加工法等。由原版形成凹版時，可以使用公知的形狀轉(zhuǎn)印法。例如可舉出(I)利用Ni電鑄法形成Ni制凹版、(2)使用熔融了的樹脂的轉(zhuǎn)印成型等。
[0081]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0082]用檸檬酸的水溶液溶解生物體適應(yīng)性的殼聚糖，制備含有殼聚糖和檸檬酸的液態(tài)的針狀體材料。
[0083]液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版中的程度的流動性，還可以是凝膠狀。
[0084]殼聚糖和檸檬酸的配比以可獲得殼聚糖良好地溶解的液態(tài)針狀體材料的比例、適當(dāng)?shù)卣{(diào)整檸檬酸的量即可。具體地說，殼聚糖和檸檬酸的配比優(yōu)選是使殼聚糖為30?50質(zhì)量％、檸檬酸為50?70質(zhì)量％。
[0085]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0086]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。填充方法可以根據(jù)凹版的形狀和尺寸適當(dāng)?shù)剡x擇公知的方法。例如可以使用旋涂法、使用分配器的方法、流延法等。另外，填充時，還可以使凹版周圍的環(huán)境為減壓下或真空下。
[0087]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0088]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。固化即使是在常溫下的干燥也可完成，但優(yōu)選進(jìn)行加熱干燥以縮短制造時間。關(guān)于加熱溫度，為了避免氣泡殘留于針狀體中，優(yōu)選設(shè)定為水溶液不沸騰的程度的溫度。因此，加熱溫度優(yōu)選為50°C以上且90°C以下的范圍內(nèi)。加熱可以是公知的任一種加熱手段，也可以使用放置填充有液態(tài)針狀體材料的凹版的熱板。
[0089]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0090]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0091]脫離方法例如可以使用用物理力將固化物從凹版上剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0092]第I實施方式的針狀體中，為了防止其在生物體內(nèi)發(fā)生溶解、在穿刺后也維持微細(xì)的針狀體的形狀，優(yōu)選將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰在醇水溶液中以將針狀體內(nèi)的有機酸部分地除去。
[0093]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的醇水溶液浸潰>
[0094]將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中。
[0095]醇只要與水相容即可，例如可以使用乙醇、甲醇、丙醇。其中，從生物體安全性的方面出發(fā)，優(yōu)選使用乙醇。
[0096]醇水溶液優(yōu)選醇濃度為50?90質(zhì)量％。醇水溶液的醇濃度超過90質(zhì)量％時，難以將由針狀體材料構(gòu)成的固化物中所含的酸充分地溶出，有可能其浸潰時間延長而生產(chǎn)率降低。另一方面，使醇水溶液的醇濃度不足50質(zhì)量％時，有可能所得針狀體會發(fā)生溶脹。
[0097]醇水溶液可以是室溫，但優(yōu)選為了促進(jìn)固化物中的酸的溶出而進(jìn)行加熱。使用乙醇水溶液作為醇水溶液時，加熱優(yōu)選在40°C以上且60°C以下的范圍內(nèi)。
[0098]將固化物浸潰于醇水溶液中的時間根據(jù)醇的種類、濃度等而無法一概而論，但優(yōu)選為8小時?5天。
[0099]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度比其低的醇水溶液的多階段的處理。例如，將固形化物浸潰于濃度為70質(zhì)量％以上且90質(zhì)量％以下的醇水溶液中，之后將固形化物移至濃度為50質(zhì)量％以上且小于70質(zhì)量％的醇水溶液中進(jìn)行浸潰。如此，通過從濃度高的醇水溶液至濃度低的醇水溶液的多段的固化物浸潰處理，可以抑制作為固化物主要成分的殼聚糖的溶解、謀求形狀穩(wěn)定化。同時，可以促進(jìn)固化物中的酸的溶出。
[0100]為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要用酸的水溶液將殼聚糖溶解來預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料不僅含有殼聚糖、還含有酸。因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。
[0101]未進(jìn)行醇浸潰的針狀體由于含有酸，因此缺乏耐水性，在直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是在生物體內(nèi)發(fā)生溶解。
[0102]另一方面，進(jìn)行了醇浸潰的生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0103]另外，第I實施方式中，“針狀體對水為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)中24小時之后、針狀體的至少突起部所減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。另一方面，不滿足上述條件即是指“針狀體對水為可溶性的”。
[0104](第2實施方式)
[0105]接著，詳細(xì)地說明第2實施方式的針狀體的制造方法。
[0106]針狀體如上述第I實施方式說明過的那樣，具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板。至少突起部由含有殼聚糖的材料形成。這里記載的突起部的詳細(xì)情況與上述第I實施方式中說明過的內(nèi)容相同。
[0107]本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)了，在由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料制造針狀體時，通過在形成針狀體之后進(jìn)行耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0108]具體地說，通過由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰在醇水溶液中的工序、或者由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物進(jìn)行乙?；墓ば?，來進(jìn)行耐水化處理。通過該耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0109]通過第2實施方式制造的針狀體的至少突起部對水為難溶性的。這里，“針狀體的至少突起部對水溶劑為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)中24小時后、針狀體的至少突起部的減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。
[0110]按照各工序，以下詳細(xì)地敘述第2實施方式的針狀體的制造方法。
[0111]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0112]制作決定針狀體的形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。該工序與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0113]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0114]利用酸的水溶液使生物體適應(yīng)性的殼聚糖溶解，制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料。
[0115]液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版的程度的流動性，也可以是凝膠狀。
[0116]殼聚糖可以使用與上述第I實施方式中說明過的相同的物質(zhì)。
[0117]酸可以使用有機酸或無機酸。有機酸的例子包括醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。無機酸的例子包括鹽酸、硫酸。
[0118]殼聚糖和酸的配比從獲得良好地溶解有殼聚糖的液態(tài)針狀體材料的觀點出發(fā)，可根據(jù)酸的種類適當(dāng)調(diào)整。
[0119]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0120]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。該填充方法與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0121]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0122]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。該工序也與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0123]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0124]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0125]脫離方法例如可以使用用物理的力將固化物從凹版中剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0126]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的耐水化處理工序>
[0127]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理。耐水化處理可通過以下任一工序進(jìn)行:(1)由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰于醇水溶液中的工序；或者(2)由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物進(jìn)行乙?；墓ば?。
[0128]<耐水化處理(I) >
[0129]將由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成的針狀體的固化物浸潰于醇水溶液中。
[0130]浸潰針狀體的固化物的醇、醇水溶液的濃度、溫度和將固化物浸潰于醇水溶液中的時間與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0131]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選與上述第I實施方式中說明過的同樣地實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液的多階段的處理。
[0132]生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要利用酸的水溶液將殼聚糖溶解而預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料由于不僅含有殼聚糖、還含有酸，因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。所得固化物由于含有酸，因此缺乏耐水性，直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是，在生物體內(nèi)發(fā)生溶解，不僅對生物體為高負(fù)荷，而且在穿刺后還無法維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0133]根據(jù)第2實施方式，通過對上述固化物進(jìn)行耐水化處理(I)，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0134]<耐水化處理⑵>
[0135]將由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成的針狀體的固化物進(jìn)行乙?；?。
[0136]在將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行乙?；瘯r，可以使用公知的方法。具體地說，乙酰化是將由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醋酸酐和甲醇的混合溶液中、之后將從混合溶液取出的固化物浸潰于甲醇中進(jìn)行脫水，從而完成乙酰化。
[0137]所述混合溶液例如優(yōu)選將醋酸酐10?20質(zhì)量％和甲醇80?90質(zhì)量％混合來制備。
[0138]根據(jù)采用了耐水化處理(2)的第2實施方式，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0139]即，通過將由用酸的水溶液溶解生物體適應(yīng)性的殼聚糖的液態(tài)的針狀體材料獲得的具有針狀體形狀的固化物的殼聚糖進(jìn)行乙?；?，可以減少成為殼聚糖的水溶性的要因的氨基。其結(jié)果是，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)的3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0140]此外，所得的由乙?；瘹ぞ厶菢?gòu)成的針狀體優(yōu)選乙?；葹?5%以上且80%以下。當(dāng)使乙?；瘹ぞ厶堑囊阴；刃∮?5%時，有可能難以獲得難溶于水、顯示高耐水性的至少具有突起部的針狀體。而當(dāng)乙酰化殼聚糖的乙?；瘸^80%時，有可能反應(yīng)時間變長而生產(chǎn)率降低。更優(yōu)選的乙?；葹?0 %以上且70 %以下。
[0141](第3實施方式)
[0142]接著，詳細(xì)地說明第3實施方式的針狀體的制造方法。
[0143]針狀體如上述第I實施方式中說明過的那樣，具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板。至少突起部由含有殼聚糖的材料形成。這里所記載的突起部的詳細(xì)情況與上述第I實施方式中說明過的內(nèi)容相同。
[0144]在由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料制造針狀體時，通過在形成針狀體之后進(jìn)行耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)的3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0145]具體地說，通過進(jìn)行由含有殼聚糖及第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰于醇水溶液中的耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0146]通過第3實施方式制造的針狀體的至少突起部對水為難溶性的。這里“針狀體的至少突起部對水溶劑為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.4的磷酸緩沖生理鹽水(PBS)中24小時后、針狀體的至少突起部的減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。
[0147]按照各工序，以下詳細(xì)地敘述第3實施方式的針狀體的制造方法。
[0148]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0149]制作決定針狀體的形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。該工序與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0150]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0151]利用第I酸和第2酸的水溶液使生物體適應(yīng)性的殼聚糖溶解，制備含有殼聚糖和這些酸的液態(tài)的針狀體材料。液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版的程度的流動性。但是，只要是具有可流入到凹版的程度的流動性，則所制備的針狀體材料也可不是液態(tài)而是凝膠狀。
[0152]殼聚糖可以使用與上述第I實施方式中說明過的相同的物質(zhì)。
[0153]第I酸優(yōu)選是3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸。第2酸優(yōu)選為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
[0154]第I酸和第2酸為了使殼聚糖溶解于水溶液中而使用，進(jìn)而在后述的耐水化工序中被部分除去、對針狀體賦予耐水性。此時，通過使用3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸作為第I酸、第2酸使用一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸，不僅具有高耐水性，而且還具有足以能穿刺于皮膚的針強度，在穿刺于皮膚之后也可維持微細(xì)的針狀體的形狀。而且，可以縮短提高耐水性的工序所需要的時間。
[0155]第I酸從具有在耐水化處理后通過僅微量地殘留在材料中而使針狀體不溶于水且對針狀體賦予充分的強度的功能的酸中選擇?？紤]到生物體適應(yīng)性，第I酸優(yōu)選從檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸中選擇。其中，作為第I酸，優(yōu)選使用檸檬酸。
[0156]第2酸從具有在耐水化處理時使處理時間比僅對材料使用第I酸的情況有所縮短的功能的酸中選擇。另外，第2酸優(yōu)選在將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理時、相比較于第I酸更為迅速地從由針狀體材料構(gòu)成的固化物中溶出至醇中?？紤]到生物體適應(yīng)性，第2酸優(yōu)選從甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸中選擇。其中，作為第2酸，優(yōu)選使用醋酸。
[0157]即使作為酸僅使用由3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸構(gòu)成的第I酸來制造針狀體時，也可以獲得具備足以穿刺于皮膚的針強度的針狀體。但是，由于上述第I酸易于進(jìn)入殼聚糖內(nèi)，因此在后述的耐水化工序中，對針狀體賦予耐水性所需要的時間會增加很多。
[0158]另一方面，在作為酸僅使用由一元羧酸或數(shù)均分子量不足110的二羧酸構(gòu)成的第2酸來制造針狀體時，可以縮短在后述的耐水化工序中對針狀體賦予耐水性所需要的時間。但是，無法獲得具備足以能穿刺于皮膚的針強度的針狀體。而且，針狀體本身會發(fā)生翹曲或彎曲。
[0159]本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)了，通過作為酸并用第I酸和第2酸，可以在短的時間內(nèi)制造具備充分的針強度的針狀體。
[0160]殼聚糖、第I酸和第2酸的配比從獲得良好地溶解有殼聚糖的液態(tài)的針狀體材料的觀點出發(fā)以及第2酸比第I酸更為迅速地從由針狀體材料構(gòu)成的固化物溶出至醇中的觀點出發(fā)，可根據(jù)第1、第2酸的種類適當(dāng)調(diào)整。
[0161]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0162]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。該填充方法與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0163]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0164]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。該工序也與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0165]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0166]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0167]脫離方法例如可以使用用物理的力將固化物從凹版中剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0168]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的耐水化處理工序>
[0169]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理。耐水化處理通過將由含殼聚糖和第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物浸潰于醇水溶液中來進(jìn)行。
[0170]浸潰針狀體的固化物的醇、醇水溶液的濃度、溫度和將固化物浸潰于醇水溶液中的時間與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0171]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選與上述第I實施方式中說明過的同樣地實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液的多階段的處理。
[0172]根據(jù)以上采用了耐水化處理的第3實施方式，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0173]生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要用酸的水溶液將殼聚糖溶解而預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料由于不僅含有殼聚糖、還含有酸，因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。所得固化物由于含有酸，因此缺乏耐水性，直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是，在生物體內(nèi)發(fā)生溶解，不僅對生物體為高負(fù)荷，而且在穿刺后還無法維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0174]第3實施方式使用酸將殼聚糖制成水溶液，形成針狀體固化物之后通過醇浸潰而將酸除去，賦予耐水性。該工序中，作為酸，并用對針狀體賦予強度的第I酸和縮短耐水化處理工序時間的第2酸。由此，不僅賦予耐水性，還具有足以穿刺于皮膚的針強度，可以在縮短的時間內(nèi)制造在穿刺后維持了針的微細(xì)針狀體形狀的針狀體。
[0175]通過這種第3實施方式制造的針狀體優(yōu)選以第I酸和第2酸的總量相對于針狀體為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍含有第I酸和第2酸。通過使酸的總量為40質(zhì)量％以下，可以對針狀體賦予耐水性。而酸的總量超過40質(zhì)量％時，難以使針狀體為難溶性。從使針狀體為耐水性的觀點出發(fā)，針狀體中含有的酸的總量優(yōu)選越少越好，但是，當(dāng)使酸的總量小于0.5質(zhì)量％時，針強度減小、針會彎折或彎曲，難以穿刺到皮膚中。
[0176]以下，參照【專利附圖】
【附圖說明】本發(fā)明的實施例。此外，本發(fā)明的針狀體和針狀體的制造方法并非限定于本實施例。
[0177](實施例1)
[0178]首先，對硅基板實施精密機械加工，形成正四角錐(高:150 μ m、底面:60 μ mX60 μ m)以Imm間隔、36根排列成6列6行的格子狀的突起部,制作原版。接著,在由所述硅基板制成的原版上利用鍍覆法以500 μ m的厚度形成鎳膜。之后，利用加熱至90°C的濃度為30質(zhì)量％的氫氧化鉀水溶液將所述原版溶解、除去，從而制作了由鎳構(gòu)成的凹版11(圖2的(a)圖示)。
[0179]另外，將殼聚糖溶解在檸檬酸水溶液中，制備液態(tài)的針狀體材料。將該液態(tài)的針狀體材料12裝在燒杯13中(圖2的(a)圖示)。其中，液態(tài)的針狀體材料12具有以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成。
[0180]接著，使用旋涂法將所述液態(tài)的針狀體材料12填充到所述凹版11中(圖2的(b)圖示)。接著，使用熱源14在90°C下將填充有液態(tài)針狀體材料12的凹版11加熱10分鐘，將針狀體材料12進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物15(圖2的(c)圖示)。這里，作為熱源14，使用熱板。
[0181]接著，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15從凹版11中剝離(脫離)，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15取出(圖2的(d)圖示)。
[0182]接著，在燒杯16內(nèi)裝入70質(zhì)量％濃度的乙醇水溶液17，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15浸潰于該乙醇水溶液17中18小時(圖3的(e)圖示)。之后，從乙醇水溶液17中將固化物15取出，通過進(jìn)行自然干燥，從而獲得圖3的(f)所示的針狀體I。
[0183](實施例2)
[0184]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為90質(zhì)量％者，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0185](實施例3)
[0186]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為70質(zhì)量％者,浸潰9小時后,作為乙醇水溶液使用濃度為50質(zhì)量％者，浸潰9小時，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0187](實施例4)
[0188]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為70質(zhì)量％且加熱至40°C者，使浸潰時間為8小時，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0189](實施例5)
[0190]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為6質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0191](實施例6)
[0192]使用與實施例1相同的液態(tài)的針狀體材料(以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料)，將自凹版脫離后的固化物不浸潰于乙醇水溶液中，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0193](比較例I)
[0194]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和醋酸為3質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0195](比較例2)
[0196]使用與實施例1相同的液態(tài)的針狀體材料(以殼聚糖為5質(zhì)量％和醋酸為3質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料)，將自凹版脫離后的固化物不浸潰于乙醇水溶液中，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0197]對所得的實施例1?6和比較例1、2的針狀體進(jìn)行以下的評價。
[0198]<針狀體中的酸的量的測定>
[0199]使針狀體溶解在0.5mol %的鹽酸水溶液中，利用離子色譜儀(DX-320,日本D1nex公司制)對所得的針狀體溶解液進(jìn)行定量分析，從而求得針狀體中的酸的量。將其結(jié)果一并記載于表I中。
[0200]<確認(rèn)試驗I >
[0201]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，使用pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)進(jìn)行不溶化的確認(rèn)試驗。即，將針狀體浸潰于PBS中24小時，將針狀體充分地干燥后，使用顯微鏡確認(rèn)針狀體是否發(fā)生了溶解。
[0202]<確認(rèn)試驗2 >
[0203]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，使用人工皮膚進(jìn)行不溶化的確認(rèn)試驗。即，將針狀體穿刺到人工皮膚中靜置3小時。接著，將針狀體從人工皮膚中取出，充分地使其干燥后，使用顯微鏡確認(rèn)針狀體是否發(fā)生了溶解。
[0204]<確認(rèn)試驗3 >
[0205]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，通過目視進(jìn)行色調(diào)的評價。
[0206]<確認(rèn)試驗4 >
[0207]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，將針狀體靜置于平面上，使用非接觸形狀測定機(YP-21、SONY制)測定針狀體自平面到浮起的距離。此時，將浮起的距離為Imm以下的情況評價為“無翹曲”、大于Imm且小于2mm的情況評價為“有部分翹曲”、浮起的距離為2mm以上的情況評價為“嚴(yán)重翹曲”。浮起的距離為2mm以上的“嚴(yán)重翹曲”的針狀體由于穿刺性能低，因此無法作為產(chǎn)品使用。
[0208]將實施例1?6、比較例1、2的實驗條件示于下述表I中，將實驗結(jié)果示于下述表2中。
[0209]表I
[0210]
液態(tài)的針狀體材料乙醇水溶液的濃度針狀體中的酸量
的組成(質(zhì)量比例)及浸漬時間(質(zhì)量％)
實施例1__殼聚糖:檸檬酸=5:10 70質(zhì)量％、18小時__32J)_
實施例2__殼聚糖:檸檬酸=5:10 90質(zhì)量％、18小時__38J]_
①70質(zhì)量％、9小時實施例3殼聚糖:f寧檬酸=5:100.5
②50質(zhì)量％、9小時
70質(zhì)量％、8小時實施例4殼聚糖:檸檬酸=5:1030.0
C40°C)
實施例5__殼聚糖:檸檬酸=5:6 70質(zhì)量％、18小時__330_
實施例6殼聚糖:梓檬酸=5:10未浸漬66.6
_比較例I__殼聚糖:醋酸=5:3 70質(zhì)量％、18小時__-_
_比較例2__殼聚糖:醋酸=5:3__未浸漬__373_
[0211]表2
[0212]
【權(quán)利要求】
1.一種針狀體，其特征在于，其具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述殼聚糖是選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上的材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述檸檬酸的量為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述檸檬酸的量為0.5質(zhì)量％以上且30質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述突起部和所述支撐基板由相同組成的材料構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述突起部具有高度為1ym以上且1000 μ m以下的針形狀。
7.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (C)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇選自乙醇、甲醇或丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇水溶液的濃度為50?90質(zhì)量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述(f)工序是依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液中的多階段的工序。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖含有選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的I種以上的材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述酸為選自醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、鹽酸、硫酸或其水合物中的至少I種以上的酸。
13.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (C)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物中的殼聚糖進(jìn)行乙酰化的工序。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖含有選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的I種以上的材料。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的針狀體的制造方法，其中，所述酸為選自醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、鹽酸、硫酸或其水合物中的至少I種以上的酸。
16.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖、第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序， 其中，所述第I酸為3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸，并且，所述第2酸為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸，并且，所述第2酸選自甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸為檸檬酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的針狀體的制造方法，其中，所述第2酸為醋酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸和所述第2酸的總量相對于針狀體為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇選自甲醇、乙醇或丙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇水溶液的濃度為50質(zhì)量％以上且90質(zhì)量％以下。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖為選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上的材料。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述突起部和所述支撐基板由相同組成的材料構(gòu)成。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述突起部具有高度為1ym以上且1000 μ m以下的針形狀。
【文檔編號】A61K9/00GK104136067SQ201380011237
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】加藤洋行, 山本孝子, 太郎良義一 申請人:凸版印刷株式會社
【專利摘要】本發(fā)明的針狀體具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和有機酸，其是對生物體為低負(fù)荷、穿刺于皮膚后可維持微細(xì)的形狀的針狀體。
【專利說明】針狀體和針狀體的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及針狀體和針狀體的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002]通過使藥劑等遞送物從皮膚上滲透而將遞送物投予至體內(nèi)的經(jīng)皮吸收法作為不會給人體帶來痛苦、可以簡便地投予遞送物的方法是眾所周知的。
[0003]日本特開昭48-93192號公報中公開了在經(jīng)皮投予的領(lǐng)域中使用形成有μm級別的針的針狀體穿刺至皮膚中來向皮膚內(nèi)投予藥劑等的方法。
[0004]國際公開第2008/013282號小冊子中公開了一種針狀體的制造方法。該方法中使用機械加工制作原版，由該原版形成轉(zhuǎn)印版，使用該轉(zhuǎn)印版進(jìn)行轉(zhuǎn)印加工成型來制造針狀體。
[0005]國際公開第2008/004597號小冊子中公開了另一種針狀體的制造方法。該方法中使用刻蝕法制作原版，由該原版形成轉(zhuǎn)印版，使用該轉(zhuǎn)印版進(jìn)行轉(zhuǎn)印加工成型來制造針狀體。
[0006]然而，構(gòu)成針狀體的材料優(yōu)選是即使破損的針狀體殘留于體內(nèi)時也不會對人體帶來不良影響的材料。因此，國際公開第2008/020632號小冊子中公開了使用殼質(zhì)、殼聚糖等生物體適應(yīng)材料作為針狀體材料。
[0007]殼質(zhì)是螃蟹或蝦等甲殼類的殼中含有的成分，殼聚糖是其脫乙?；?。殼質(zhì)與殼聚糖之間沒有明確的界線，但一般來說將殼質(zhì)的脫乙酰化為70%以上的物質(zhì)稱作殼聚糖。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]針狀體根據(jù)所遞送的藥劑、針對癥狀的處方等的用途而不同，需要在生物體內(nèi)顯示溶解性、非溶解性的針狀體。無論溶解性、非溶解性的哪一種，均需要高的生物體適應(yīng)性。
[0009]本發(fā)明的課題在于提供由具備高的生物體適應(yīng)性的殼聚糖構(gòu)成、對于生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0010]本發(fā)明提供耐水性高、即便穿刺到皮膚之后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體的制造方法。
[0011]本發(fā)明提供將耐水性高、對生物體為低負(fù)荷、穿刺到皮膚之后也可維持微細(xì)的形狀的針狀體的制造工序中的提高耐水性的工序所需要的時間縮短的制造方法。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的第I方式，提供一種針狀體，其具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的第2方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0014](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0015](b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0016](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0017](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0018](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0019](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的第3方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0021](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0022](b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0023](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0024](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0025](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0026](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物中的殼聚糖進(jìn)行乙?；墓ば?。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的第4方式，提供一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序:
[0028](a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序；
[0029](b)制備含有殼聚糖、第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0030](c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序；
[0031](d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序；
[0032](e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及
[0033](f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序，
[0034]其中，所述第I酸為3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸，并且，所述第2酸為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0035]圖1為第I實施方式的針狀體的概略截面圖。
[0036]圖2為表示實施例1的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0037]圖3為表示實施例1的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0038]圖4為表示實施例7的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0039]圖5為表示實施例7的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0040]圖6為表示實施例15的針狀體的制造工序的概略截面圖。
[0041]圖7為表示實施例15的針狀體的制造工序的概略截面圖。
【具體實施方式】
[0042]以下詳細(xì)地說明本發(fā)明的實施方式的針狀體和針狀體的制造方法。
[0043](第I實施方式)
[0044]第I實施方式的針狀體具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0045]參照圖1具體地說明第I實施方式的針狀體。針狀體I具備針狀的突起部2和支撐該突起部2的支撐基板3。突起部2至少含有殼聚糖和檸檬酸。
[0046]作為突起部的材料中含有的主要成分的殼聚糖具備生物體適應(yīng)性，可以使用選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上。殼質(zhì)與殼聚糖之間雖然沒有明確的界線，但通常將殼質(zhì)的脫乙?；癁?0%以上的物質(zhì)稱作殼聚糖。脫乙?；梢酝ㄟ^公知的手法進(jìn)行。
[0047]殼聚糖/殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺衍生物可以使用來源于蟹、蝦等甲殼類的物質(zhì)、來源于菌絲類和微生物產(chǎn)生的植物的物質(zhì)以及以它們?yōu)槠鹗荚系奈镔|(zhì)等。殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖和殼質(zhì)/殼聚糖衍生物由于在對皮膚顯示美容效果的同時還具有殺菌效果、抗菌效果，因此可優(yōu)選作為針狀體的突起部的材料來使用。
[0048]突起部的材料中除了殼聚糖之外還含有檸檬酸。檸檬酸對生物體是安全的，而且是作為食品添加物眾所周知的酸。因此，具有可獲得使用者的安心感的效果。
[0049]第I實施方式的含有殼聚糖和檸檬酸的針狀體大致分為以下2種形態(tài):進(jìn)行了后述的醇水溶液浸潰工序的、對水為難溶性的形態(tài)(I);和未進(jìn)行醇浸潰工序的、對水為可溶性的形態(tài)(2)。
[0050]對水為難溶性的形態(tài)(I)的針狀體在穿刺于皮膚中時，針狀體不會溶解。因此，將針狀體穿刺于皮膚中、將該針狀體從皮膚上除去后，可以將遞送物投予至皮膚中。另外，通過預(yù)先在針狀體表面上涂布形成遞送物、將表面形成有遞送物的針狀體穿刺到皮膚中，也可將遞送物投予至皮膚中。
[0051]另一方面，對水為可溶性的形態(tài)(2)的針狀體在穿刺于皮膚中時發(fā)生溶解。為可溶性的針狀體時，含有殼聚糖和檸檬酸的針狀體可以進(jìn)一步含有遞送物。進(jìn)一步含有遞送物的針狀體在穿刺于皮膚中時，通過針狀體發(fā)生溶解，可以向皮膚投予遞送物。另外，對水為可溶性的針狀體由于在I次穿刺時突起部消失，因此發(fā)揮出可以防止針狀體的使用者2次穿刺于皮膚的效果。
[0052]另外，作為本發(fā)明中的遞送物，例如可舉出生理活性物質(zhì)或化妝品組合物等。遞送物還包括生物制劑。這里，生物制劑是指使用了來源于人或動物的細(xì)胞或細(xì)胞組織等的原料或材料而得到的藥物的分類。
[0053]第I實施方式還具有可獲得沒有翹曲的針狀體的效果。針狀體在發(fā)生翹曲時，由于在皮膚中的穿刺性能降低，因此優(yōu)選沒有翹曲。
[0054]利用殼聚糖和檸檬酸制作針狀體時，根據(jù)檸檬酸的量，針狀體的色調(diào)發(fā)生變化。因此，還具有可根據(jù)色調(diào)來進(jìn)行工序管理及品質(zhì)管理的效果。特別是，當(dāng)如后所述使檸檬酸的量為特定范圍時，可以將針狀體形成為最適于化妝品用途或醫(yī)療品用途的白色。
[0055]突起部中含有的朽1檬酸的量優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。通過使針狀體中含有的檸檬酸的量為40質(zhì)量％以下，可以防止制成針狀體在生物體內(nèi)發(fā)生溶解的可溶性針狀體，在穿刺后也可維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0056]突起部中含有的檸檬酸的量優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上且30質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。當(dāng)使檸檬酸的量為30質(zhì)量％以下時，可以使針狀體為白色。其結(jié)果是，具有清潔感，可以緩和穿刺于使用者的皮膚中時的抵抗感。
[0057]此外，從防止針狀體在生物體內(nèi)溶解的觀點出發(fā)，針狀體中含有的檸檬酸的量優(yōu)選越少越好。但是，當(dāng)針狀體的檸檬酸量小于0.5質(zhì)量％時，為了除去檸檬酸，有可能生產(chǎn)率會降低。
[0058]第I實施方式的針狀體除了殼聚糖及檸檬酸以外，還允許含有其他的有機酸。針狀體中含有的其他有機酸的例子包括醋酸、琥珀酸、乳酸、乙醛酸、酒石酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。針狀體中的有機酸的含量(質(zhì)量％)可通過離子色譜法求得。
[0059]第I實施方式的針狀體中，突起部I只要是適合穿刺皮膚的形狀即可。突起部I例如具有圓錐、角錐、圓柱、角柱、鉛筆形狀(軀干部為柱狀、前端部為錐形狀者)等形狀。另夕卜，突起部可以是(I)在支撐基板上存在I根的形態(tài)、(2)在支撐基體上有數(shù)根豎立的形態(tài)中的任一者。
[0060]當(dāng)在支撐基板上豎立有多個突起部時，優(yōu)選各突起部排列成陣列狀。這里，“陣列狀”表示各單元針狀體排列的狀態(tài)。例如包括格子排列、最密填充排列、同心圓狀排列、隨機排列等。
[0061]在第I實施方式的針狀體的使用中，可以安裝用于固定針狀體的插入位置和方向的敷料器。
[0062]第I實施方式的針狀體還可在突起部上設(shè)置孔?？卓梢允秦炌ㄖ林位宓谋趁娴目?，也可以是未貫通孔。另外，還可在支撐基板上設(shè)置孔。孔可以是到達(dá)支撐基板的背面的貫通孔、也可以是未貫通孔。
[0063]第I實施方式的針狀體中，突起部的尺寸優(yōu)選具有適于在皮膚上形成穿刺孔的細(xì)度和長度。具體地說，圖1所示的突起部2的高度H優(yōu)選為1ym以上且100ym以下的范圍內(nèi)。突起部的高度H是從支撐基板至突起部的前端部的距離。
[0064]突起部的高度H優(yōu)選考慮在上述范圍內(nèi)穿刺針狀體時所形成的穿刺孔在皮膚內(nèi)形成至何種深度來進(jìn)行決定。
[0065]特別是，當(dāng)使穿刺針狀體時所形成的穿刺孔止于“角質(zhì)層內(nèi)”時，針狀體的突起部的高度例如優(yōu)選為10 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為30 μ m以上且200 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0066]另外，當(dāng)使穿刺針狀體時所形成的穿刺孔止于“貫通角質(zhì)層且不會到達(dá)神經(jīng)層的長度”時，針狀體的突起部高度H優(yōu)選為200 μ m以上且700 μ m以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為200 μ m以上且500 μ m以下的范圍內(nèi)、進(jìn)一步優(yōu)選為200 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0067]進(jìn)而，當(dāng)使穿刺針狀體時形成的穿刺孔為“穿刺孔到達(dá)真皮的長度”時，針狀體的突起部的高度H優(yōu)選為200 μ m以上且500 μ m以下的范圍內(nèi)。另外，使穿刺針狀體時形成的穿刺孔為“穿刺孔到達(dá)表皮的長度”時，針狀體的突起部的高度H優(yōu)選為200 μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。
[0068]突起部的寬度D優(yōu)選為I μ m以上且300 μ m以下的范圍內(nèi)。突起部的寬度D優(yōu)選在上述范圍內(nèi)考慮穿刺針狀體時所形成的穿刺孔形成至皮膚內(nèi)的何種深度等來進(jìn)行決定。
[0069]突起部的寬度D是將突起部平行于基板面投影時的與支撐基板相接觸的突起部的長度中的最大長度。例如，當(dāng)突起部為圓錐狀時，突起部與支撐基板相接觸的面的圓的直徑即為寬度D。突起部為正四角錐時，突起部與支撐基板相接觸的面的正方形的對角線即為寬度D。另外，突起部為圓柱時，突起部與支撐基板相接觸的面的圓的直徑即為寬度D。突起部為正四角柱時，突起部與支撐基板相接觸的面的正方形的對角線即為寬度D。
[0070]長寬比優(yōu)選為I以上且10以下的范圍內(nèi)。長寬比A是使用突起部的長度H和寬度D、由A = Η/D定義的。
[0071]實施方式的針狀體中，突起部如錐形狀那樣具有前端角、貫通角質(zhì)層時，突起部的前端角Θ優(yōu)選為5°以上且30°以下的范圍內(nèi)、更優(yōu)選為10°以上且20°以下的范圍內(nèi)。另外，前端角Θ是指將突起部平行于支撐基板面投影時的角度(頂角)中的最大角。
[0072]第I實施方式的針狀體中，優(yōu)選支撐基板與突起部的材料相同。通過利用相同材料形成支撐基板與突起部，可以將支撐基板和突起部一體地成型。
[0073]支撐基板還可以是在下層層疊與所述突起部的材料不同的材料而成的多層結(jié)構(gòu)。通過層疊多種材料，如以下說明的那樣，可以制成有效利用了多個材料物性的支撐基板。
[0074](I)對于將要形成突起部的上層用與突起部相同的材料形成、將下層用富有可撓性的材料形成的支撐基板，可以將支撐基板彎曲成卷狀。
[0075](2)將上層用延展性大于下層的材料形成的支撐基板可以彎曲成卷狀。
[0076](3)將上層用收縮小于下層的材料形成的支撐基板也可彎曲成卷狀。
[0077](4)對于具備將最下層用具有柔軟性的材料形成的支撐基板的針狀體，即便將它們重疊保管也可抑制突起部的破損。
[0078]接著，對第I實施方式的針狀體的制造方法詳細(xì)地進(jìn)行說明。
[0079]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0080]制作決定針狀體形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。決定針狀體形狀的原版可以根據(jù)針狀體的形狀利用公知的方法進(jìn)行制造。原版還可使用微細(xì)加工技術(shù)來形成。微細(xì)加工技術(shù)例如可舉出平版印刷法、濕式刻蝕法、干式刻蝕法、噴砂法、激光加工法、精密機械加工法等。由原版形成凹版時，可以使用公知的形狀轉(zhuǎn)印法。例如可舉出(I)利用Ni電鑄法形成Ni制凹版、(2)使用熔融了的樹脂的轉(zhuǎn)印成型等。
[0081]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0082]用檸檬酸的水溶液溶解生物體適應(yīng)性的殼聚糖，制備含有殼聚糖和檸檬酸的液態(tài)的針狀體材料。
[0083]液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版中的程度的流動性，還可以是凝膠狀。
[0084]殼聚糖和檸檬酸的配比以可獲得殼聚糖良好地溶解的液態(tài)針狀體材料的比例、適當(dāng)?shù)卣{(diào)整檸檬酸的量即可。具體地說，殼聚糖和檸檬酸的配比優(yōu)選是使殼聚糖為30?50質(zhì)量％、檸檬酸為50?70質(zhì)量％。
[0085]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0086]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。填充方法可以根據(jù)凹版的形狀和尺寸適當(dāng)?shù)剡x擇公知的方法。例如可以使用旋涂法、使用分配器的方法、流延法等。另外，填充時，還可以使凹版周圍的環(huán)境為減壓下或真空下。
[0087]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0088]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。固化即使是在常溫下的干燥也可完成，但優(yōu)選進(jìn)行加熱干燥以縮短制造時間。關(guān)于加熱溫度，為了避免氣泡殘留于針狀體中，優(yōu)選設(shè)定為水溶液不沸騰的程度的溫度。因此，加熱溫度優(yōu)選為50°C以上且90°C以下的范圍內(nèi)。加熱可以是公知的任一種加熱手段，也可以使用放置填充有液態(tài)針狀體材料的凹版的熱板。
[0089]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0090]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0091]脫離方法例如可以使用用物理力將固化物從凹版上剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0092]第I實施方式的針狀體中，為了防止其在生物體內(nèi)發(fā)生溶解、在穿刺后也維持微細(xì)的針狀體的形狀，優(yōu)選將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰在醇水溶液中以將針狀體內(nèi)的有機酸部分地除去。
[0093]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的醇水溶液浸潰>
[0094]將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中。
[0095]醇只要與水相容即可，例如可以使用乙醇、甲醇、丙醇。其中，從生物體安全性的方面出發(fā)，優(yōu)選使用乙醇。
[0096]醇水溶液優(yōu)選醇濃度為50?90質(zhì)量％。醇水溶液的醇濃度超過90質(zhì)量％時，難以將由針狀體材料構(gòu)成的固化物中所含的酸充分地溶出，有可能其浸潰時間延長而生產(chǎn)率降低。另一方面，使醇水溶液的醇濃度不足50質(zhì)量％時，有可能所得針狀體會發(fā)生溶脹。
[0097]醇水溶液可以是室溫，但優(yōu)選為了促進(jìn)固化物中的酸的溶出而進(jìn)行加熱。使用乙醇水溶液作為醇水溶液時，加熱優(yōu)選在40°C以上且60°C以下的范圍內(nèi)。
[0098]將固化物浸潰于醇水溶液中的時間根據(jù)醇的種類、濃度等而無法一概而論，但優(yōu)選為8小時?5天。
[0099]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度比其低的醇水溶液的多階段的處理。例如，將固形化物浸潰于濃度為70質(zhì)量％以上且90質(zhì)量％以下的醇水溶液中，之后將固形化物移至濃度為50質(zhì)量％以上且小于70質(zhì)量％的醇水溶液中進(jìn)行浸潰。如此，通過從濃度高的醇水溶液至濃度低的醇水溶液的多段的固化物浸潰處理，可以抑制作為固化物主要成分的殼聚糖的溶解、謀求形狀穩(wěn)定化。同時，可以促進(jìn)固化物中的酸的溶出。
[0100]為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要用酸的水溶液將殼聚糖溶解來預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料不僅含有殼聚糖、還含有酸。因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。
[0101]未進(jìn)行醇浸潰的針狀體由于含有酸，因此缺乏耐水性，在直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是在生物體內(nèi)發(fā)生溶解。
[0102]另一方面，進(jìn)行了醇浸潰的生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0103]另外，第I實施方式中，“針狀體對水為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)中24小時之后、針狀體的至少突起部所減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。另一方面，不滿足上述條件即是指“針狀體對水為可溶性的”。
[0104](第2實施方式)
[0105]接著，詳細(xì)地說明第2實施方式的針狀體的制造方法。
[0106]針狀體如上述第I實施方式說明過的那樣，具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板。至少突起部由含有殼聚糖的材料形成。這里記載的突起部的詳細(xì)情況與上述第I實施方式中說明過的內(nèi)容相同。
[0107]本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)了，在由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料制造針狀體時，通過在形成針狀體之后進(jìn)行耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0108]具體地說，通過由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰在醇水溶液中的工序、或者由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物進(jìn)行乙?；墓ば?，來進(jìn)行耐水化處理。通過該耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0109]通過第2實施方式制造的針狀體的至少突起部對水為難溶性的。這里，“針狀體的至少突起部對水溶劑為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)中24小時后、針狀體的至少突起部的減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。
[0110]按照各工序，以下詳細(xì)地敘述第2實施方式的針狀體的制造方法。
[0111]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0112]制作決定針狀體的形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。該工序與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0113]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0114]利用酸的水溶液使生物體適應(yīng)性的殼聚糖溶解，制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料。
[0115]液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版的程度的流動性，也可以是凝膠狀。
[0116]殼聚糖可以使用與上述第I實施方式中說明過的相同的物質(zhì)。
[0117]酸可以使用有機酸或無機酸。有機酸的例子包括醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。無機酸的例子包括鹽酸、硫酸。
[0118]殼聚糖和酸的配比從獲得良好地溶解有殼聚糖的液態(tài)針狀體材料的觀點出發(fā)，可根據(jù)酸的種類適當(dāng)調(diào)整。
[0119]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0120]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。該填充方法與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0121]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0122]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。該工序也與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0123]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0124]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0125]脫離方法例如可以使用用物理的力將固化物從凹版中剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0126]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的耐水化處理工序>
[0127]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理。耐水化處理可通過以下任一工序進(jìn)行:(1)由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰于醇水溶液中的工序；或者(2)由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物進(jìn)行乙?；墓ば?。
[0128]<耐水化處理(I) >
[0129]將由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成的針狀體的固化物浸潰于醇水溶液中。
[0130]浸潰針狀體的固化物的醇、醇水溶液的濃度、溫度和將固化物浸潰于醇水溶液中的時間與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0131]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選與上述第I實施方式中說明過的同樣地實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液的多階段的處理。
[0132]生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要利用酸的水溶液將殼聚糖溶解而預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料由于不僅含有殼聚糖、還含有酸，因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。所得固化物由于含有酸，因此缺乏耐水性，直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是，在生物體內(nèi)發(fā)生溶解，不僅對生物體為高負(fù)荷，而且在穿刺后還無法維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0133]根據(jù)第2實施方式，通過對上述固化物進(jìn)行耐水化處理(I)，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0134]<耐水化處理⑵>
[0135]將由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料形成的針狀體的固化物進(jìn)行乙?；?。
[0136]在將脫離的由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行乙?；瘯r，可以使用公知的方法。具體地說，乙酰化是將由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醋酸酐和甲醇的混合溶液中、之后將從混合溶液取出的固化物浸潰于甲醇中進(jìn)行脫水，從而完成乙酰化。
[0137]所述混合溶液例如優(yōu)選將醋酸酐10?20質(zhì)量％和甲醇80?90質(zhì)量％混合來制備。
[0138]根據(jù)采用了耐水化處理(2)的第2實施方式，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0139]即，通過將由用酸的水溶液溶解生物體適應(yīng)性的殼聚糖的液態(tài)的針狀體材料獲得的具有針狀體形狀的固化物的殼聚糖進(jìn)行乙?；?，可以減少成為殼聚糖的水溶性的要因的氨基。其結(jié)果是，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)的3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0140]此外，所得的由乙?；瘹ぞ厶菢?gòu)成的針狀體優(yōu)選乙?；葹?5%以上且80%以下。當(dāng)使乙?；瘹ぞ厶堑囊阴；刃∮?5%時，有可能難以獲得難溶于水、顯示高耐水性的至少具有突起部的針狀體。而當(dāng)乙酰化殼聚糖的乙?；瘸^80%時，有可能反應(yīng)時間變長而生產(chǎn)率降低。更優(yōu)選的乙?；葹?0 %以上且70 %以下。
[0141](第3實施方式)
[0142]接著，詳細(xì)地說明第3實施方式的針狀體的制造方法。
[0143]針狀體如上述第I實施方式中說明過的那樣，具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板。至少突起部由含有殼聚糖的材料形成。這里所記載的突起部的詳細(xì)情況與上述第I實施方式中說明過的內(nèi)容相同。
[0144]在由含殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料制造針狀體時，通過在形成針狀體之后進(jìn)行耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀(μ m級別的微細(xì)的3維結(jié)構(gòu))、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0145]具體地說，通過進(jìn)行由含有殼聚糖及第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物并將該固化物浸潰于醇水溶液中的耐水化處理，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0146]通過第3實施方式制造的針狀體的至少突起部對水為難溶性的。這里“針狀體的至少突起部對水溶劑為難溶性的”是指“將針狀體浸潰于pH為7.4的磷酸緩沖生理鹽水(PBS)中24小時后、針狀體的至少突起部的減少的體積為浸潰前的體積的5%以下”。
[0147]按照各工序，以下詳細(xì)地敘述第3實施方式的針狀體的制造方法。
[0148]<凹版的準(zhǔn)備工序>
[0149]制作決定針狀體的形狀的原版，由原版制作使所需針狀體的形狀凹凸反轉(zhuǎn)的凹版。該工序與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0150]<液態(tài)的針狀體材料的制備工序>
[0151]利用第I酸和第2酸的水溶液使生物體適應(yīng)性的殼聚糖溶解，制備含有殼聚糖和這些酸的液態(tài)的針狀體材料。液態(tài)的針狀體材料優(yōu)選具有可流入到凹版的程度的流動性。但是，只要是具有可流入到凹版的程度的流動性，則所制備的針狀體材料也可不是液態(tài)而是凝膠狀。
[0152]殼聚糖可以使用與上述第I實施方式中說明過的相同的物質(zhì)。
[0153]第I酸優(yōu)選是3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸。第2酸優(yōu)選為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
[0154]第I酸和第2酸為了使殼聚糖溶解于水溶液中而使用，進(jìn)而在后述的耐水化工序中被部分除去、對針狀體賦予耐水性。此時，通過使用3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸作為第I酸、第2酸使用一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸，不僅具有高耐水性，而且還具有足以能穿刺于皮膚的針強度，在穿刺于皮膚之后也可維持微細(xì)的針狀體的形狀。而且，可以縮短提高耐水性的工序所需要的時間。
[0155]第I酸從具有在耐水化處理后通過僅微量地殘留在材料中而使針狀體不溶于水且對針狀體賦予充分的強度的功能的酸中選擇?？紤]到生物體適應(yīng)性，第I酸優(yōu)選從檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸中選擇。其中，作為第I酸，優(yōu)選使用檸檬酸。
[0156]第2酸從具有在耐水化處理時使處理時間比僅對材料使用第I酸的情況有所縮短的功能的酸中選擇。另外，第2酸優(yōu)選在將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理時、相比較于第I酸更為迅速地從由針狀體材料構(gòu)成的固化物中溶出至醇中?？紤]到生物體適應(yīng)性，第2酸優(yōu)選從甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸中選擇。其中，作為第2酸，優(yōu)選使用醋酸。
[0157]即使作為酸僅使用由3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸構(gòu)成的第I酸來制造針狀體時，也可以獲得具備足以穿刺于皮膚的針強度的針狀體。但是，由于上述第I酸易于進(jìn)入殼聚糖內(nèi)，因此在后述的耐水化工序中，對針狀體賦予耐水性所需要的時間會增加很多。
[0158]另一方面，在作為酸僅使用由一元羧酸或數(shù)均分子量不足110的二羧酸構(gòu)成的第2酸來制造針狀體時，可以縮短在后述的耐水化工序中對針狀體賦予耐水性所需要的時間。但是，無法獲得具備足以能穿刺于皮膚的針強度的針狀體。而且，針狀體本身會發(fā)生翹曲或彎曲。
[0159]本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)了，通過作為酸并用第I酸和第2酸，可以在短的時間內(nèi)制造具備充分的針強度的針狀體。
[0160]殼聚糖、第I酸和第2酸的配比從獲得良好地溶解有殼聚糖的液態(tài)的針狀體材料的觀點出發(fā)以及第2酸比第I酸更為迅速地從由針狀體材料構(gòu)成的固化物溶出至醇中的觀點出發(fā)，可根據(jù)第1、第2酸的種類適當(dāng)調(diào)整。
[0161]<液態(tài)的針狀體材料的填充工序>
[0162]向凹版中填充液態(tài)的針狀體材料。該填充方法與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0163]<液態(tài)的針狀體材料的固化工序>
[0164]將填充于凹版的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物。該工序也與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0165]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的脫離工序>
[0166]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離。脫離的固化物具有作為最終形狀的針狀體形狀。
[0167]脫離方法例如可以使用用物理的力將固化物從凹版中剝離的方法、用化學(xué)手段選擇性地溶解凹版的方法等。
[0168]<由針狀體材料構(gòu)成的固化物的耐水化處理工序>
[0169]將由針狀體材料構(gòu)成的固化物進(jìn)行耐水化處理。耐水化處理通過將由含殼聚糖和第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料形成針狀體的固化物浸潰于醇水溶液中來進(jìn)行。
[0170]浸潰針狀體的固化物的醇、醇水溶液的濃度、溫度和將固化物浸潰于醇水溶液中的時間與上述第I實施方式中說明過的相同。
[0171]將固化物浸潰于醇水溶液中時，優(yōu)選與上述第I實施方式中說明過的同樣地實施依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液的多階段的處理。
[0172]根據(jù)以上采用了耐水化處理的第3實施方式，可以制造難溶于水、顯示高耐水性、可在皮膚沒有破損的情況下穿刺、且即便穿刺后也可維持微細(xì)的形狀、對生物體為低負(fù)荷的針狀體。
[0173]生物體適應(yīng)性的殼聚糖具有難溶于水的性質(zhì)。因此，為了使用凹版制造殼聚糖的針狀體，有必要用酸的水溶液將殼聚糖溶解而預(yù)先制備液態(tài)的針狀體材料。這種液態(tài)的針狀體材料由于不僅含有殼聚糖、還含有酸，因此，通過凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脫離所獲得的具有針狀體形狀的固化物不僅含有殼聚糖、還含有酸。所得固化物由于含有酸，因此缺乏耐水性，直接作為針狀體進(jìn)行使用時，通過與水分的接觸或在水中的浸潰而發(fā)生溶解。其結(jié)果是，在生物體內(nèi)發(fā)生溶解，不僅對生物體為高負(fù)荷，而且在穿刺后還無法維持微細(xì)的針狀體的形狀。
[0174]第3實施方式使用酸將殼聚糖制成水溶液，形成針狀體固化物之后通過醇浸潰而將酸除去，賦予耐水性。該工序中，作為酸，并用對針狀體賦予強度的第I酸和縮短耐水化處理工序時間的第2酸。由此，不僅賦予耐水性，還具有足以穿刺于皮膚的針強度，可以在縮短的時間內(nèi)制造在穿刺后維持了針的微細(xì)針狀體形狀的針狀體。
[0175]通過這種第3實施方式制造的針狀體優(yōu)選以第I酸和第2酸的總量相對于針狀體為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍含有第I酸和第2酸。通過使酸的總量為40質(zhì)量％以下，可以對針狀體賦予耐水性。而酸的總量超過40質(zhì)量％時，難以使針狀體為難溶性。從使針狀體為耐水性的觀點出發(fā)，針狀體中含有的酸的總量優(yōu)選越少越好，但是，當(dāng)使酸的總量小于0.5質(zhì)量％時，針強度減小、針會彎折或彎曲，難以穿刺到皮膚中。
[0176]以下，參照【專利附圖】
【附圖說明】本發(fā)明的實施例。此外，本發(fā)明的針狀體和針狀體的制造方法并非限定于本實施例。
[0177](實施例1)
[0178]首先，對硅基板實施精密機械加工，形成正四角錐(高:150 μ m、底面:60 μ mX60 μ m)以Imm間隔、36根排列成6列6行的格子狀的突起部,制作原版。接著,在由所述硅基板制成的原版上利用鍍覆法以500 μ m的厚度形成鎳膜。之后，利用加熱至90°C的濃度為30質(zhì)量％的氫氧化鉀水溶液將所述原版溶解、除去，從而制作了由鎳構(gòu)成的凹版11(圖2的(a)圖示)。
[0179]另外，將殼聚糖溶解在檸檬酸水溶液中，制備液態(tài)的針狀體材料。將該液態(tài)的針狀體材料12裝在燒杯13中(圖2的(a)圖示)。其中，液態(tài)的針狀體材料12具有以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成。
[0180]接著，使用旋涂法將所述液態(tài)的針狀體材料12填充到所述凹版11中(圖2的(b)圖示)。接著，使用熱源14在90°C下將填充有液態(tài)針狀體材料12的凹版11加熱10分鐘，將針狀體材料12進(jìn)行干燥、固化，獲得由針狀體材料構(gòu)成的固化物15(圖2的(c)圖示)。這里，作為熱源14，使用熱板。
[0181]接著，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15從凹版11中剝離(脫離)，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15取出(圖2的(d)圖示)。
[0182]接著，在燒杯16內(nèi)裝入70質(zhì)量％濃度的乙醇水溶液17，將由針狀體材料構(gòu)成的固化物15浸潰于該乙醇水溶液17中18小時(圖3的(e)圖示)。之后，從乙醇水溶液17中將固化物15取出，通過進(jìn)行自然干燥，從而獲得圖3的(f)所示的針狀體I。
[0183](實施例2)
[0184]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為90質(zhì)量％者，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0185](實施例3)
[0186]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為70質(zhì)量％者,浸潰9小時后,作為乙醇水溶液使用濃度為50質(zhì)量％者，浸潰9小時，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0187](實施例4)
[0188]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，且作為乙醇水溶液使用濃度為70質(zhì)量％且加熱至40°C者，使浸潰時間為8小時，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0189](實施例5)
[0190]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為6質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0191](實施例6)
[0192]使用與實施例1相同的液態(tài)的針狀體材料(以殼聚糖為5質(zhì)量％和檸檬酸為10質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料)，將自凹版脫離后的固化物不浸潰于乙醇水溶液中，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0193](比較例I)
[0194]作為液態(tài)的針狀體材料，使用以殼聚糖為5質(zhì)量％和醋酸為3質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0195](比較例2)
[0196]使用與實施例1相同的液態(tài)的針狀體材料(以殼聚糖為5質(zhì)量％和醋酸為3質(zhì)量％的比例溶解于水中的組成的材料)，將自凹版脫離后的固化物不浸潰于乙醇水溶液中，除此之外，利用與實施例1同樣的方法制造針狀體。
[0197]對所得的實施例1?6和比較例1、2的針狀體進(jìn)行以下的評價。
[0198]<針狀體中的酸的量的測定>
[0199]使針狀體溶解在0.5mol %的鹽酸水溶液中，利用離子色譜儀(DX-320,日本D1nex公司制)對所得的針狀體溶解液進(jìn)行定量分析，從而求得針狀體中的酸的量。將其結(jié)果一并記載于表I中。
[0200]<確認(rèn)試驗I >
[0201]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，使用pH為7.5的磷酸緩沖溶液(PBS)進(jìn)行不溶化的確認(rèn)試驗。即，將針狀體浸潰于PBS中24小時，將針狀體充分地干燥后，使用顯微鏡確認(rèn)針狀體是否發(fā)生了溶解。
[0202]<確認(rèn)試驗2 >
[0203]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，使用人工皮膚進(jìn)行不溶化的確認(rèn)試驗。即，將針狀體穿刺到人工皮膚中靜置3小時。接著，將針狀體從人工皮膚中取出，充分地使其干燥后，使用顯微鏡確認(rèn)針狀體是否發(fā)生了溶解。
[0204]<確認(rèn)試驗3 >
[0205]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，通過目視進(jìn)行色調(diào)的評價。
[0206]<確認(rèn)試驗4 >
[0207]對于實施例1?6、比較例1、2獲得的針狀體，將針狀體靜置于平面上，使用非接觸形狀測定機(YP-21、SONY制)測定針狀體自平面到浮起的距離。此時，將浮起的距離為Imm以下的情況評價為“無翹曲”、大于Imm且小于2mm的情況評價為“有部分翹曲”、浮起的距離為2mm以上的情況評價為“嚴(yán)重翹曲”。浮起的距離為2mm以上的“嚴(yán)重翹曲”的針狀體由于穿刺性能低，因此無法作為產(chǎn)品使用。
[0208]將實施例1?6、比較例1、2的實驗條件示于下述表I中，將實驗結(jié)果示于下述表2中。
[0209]表I
[0210]
液態(tài)的針狀體材料乙醇水溶液的濃度針狀體中的酸量
的組成(質(zhì)量比例)及浸漬時間(質(zhì)量％)
實施例1__殼聚糖:檸檬酸=5:10 70質(zhì)量％、18小時__32J)_
實施例2__殼聚糖:檸檬酸=5:10 90質(zhì)量％、18小時__38J]_
①70質(zhì)量％、9小時實施例3殼聚糖:f寧檬酸=5:100.5
②50質(zhì)量％、9小時
70質(zhì)量％、8小時實施例4殼聚糖:檸檬酸=5:1030.0
C40°C)
實施例5__殼聚糖:檸檬酸=5:6 70質(zhì)量％、18小時__330_
實施例6殼聚糖:梓檬酸=5:10未浸漬66.6
_比較例I__殼聚糖:醋酸=5:3 70質(zhì)量％、18小時__-_
_比較例2__殼聚糖:醋酸=5:3__未浸漬__373_
[0211]表2
[0212]
【權(quán)利要求】
1.一種針狀體，其特征在于，其具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板，所述突起部至少含有殼聚糖和檸檬酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述殼聚糖是選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上的材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述檸檬酸的量為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述檸檬酸的量為0.5質(zhì)量％以上且30質(zhì)量％以下的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述突起部和所述支撐基板由相同組成的材料構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的針狀體，其特征在于，所述突起部具有高度為1ym以上且1000 μ m以下的針形狀。
7.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (C)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇選自乙醇、甲醇或丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇水溶液的濃度為50?90質(zhì)量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述(f)工序是依次浸潰于濃度高的醇水溶液和濃度低于其的醇水溶液中的多階段的工序。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖含有選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的I種以上的材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的針狀體的制造方法，其中，所述酸為選自醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、鹽酸、硫酸或其水合物中的至少I種以上的酸。
13.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖和酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (C)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物中的殼聚糖進(jìn)行乙酰化的工序。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖含有選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的I種以上的材料。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的針狀體的制造方法，其中，所述酸為選自醋酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、鹽酸、硫酸或其水合物中的至少I種以上的酸。
16.一種針狀體的制造方法，其為具備針狀的突起部和支撐該突起部的支撐基板的針狀體的制造方法，其包含下述工序: (a)準(zhǔn)備具有針狀凹部的凹版的工序； (b)制備含有殼聚糖、第I酸和第2酸的液態(tài)的針狀體材料的工序； (c)向所述凹版中填充所述液態(tài)的針狀體材料的工序； (d)將填充至所述凹版中的所述液態(tài)的針狀體材料進(jìn)行干燥、固化、獲得由針狀體材料構(gòu)成的固形物的工序； (e)將所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物從所述凹版中脫離的工序；以及 (f)將脫離的所述由針狀體材料構(gòu)成的固化物浸潰于醇水溶液中的工序， 其中，所述第I酸為3元以上的羧酸或數(shù)均分子量為110以上的二羧酸，并且，所述第2酸為一元羧酸或數(shù)均分子量小于110的二羧酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸，并且，所述第2酸選自甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸為檸檬酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的針狀體的制造方法，其中，所述第2酸為醋酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述第I酸和所述第2酸的總量相對于針狀體為0.5質(zhì)量％以上且40質(zhì)量％以下。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇選自甲醇、乙醇或丙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述醇水溶液的濃度為50質(zhì)量％以上且90質(zhì)量％以下。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述殼聚糖為選自殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖、殼質(zhì)/殼聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少I種以上的材料。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述突起部和所述支撐基板由相同組成的材料構(gòu)成。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的針狀體的制造方法，其中，所述突起部具有高度為1ym以上且1000 μ m以下的針形狀。
【文檔編號】A61K9/00GK104136067SQ201380011237
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】加藤洋行, 山本孝子, 太郎良義一 申請人:凸版印刷株式會社
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