專利名稱：填充了替普瑞酮的羥丙基甲基纖維素膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種填充了可用作胃潰瘍或胃炎治療藥的替普瑞酮組合物的羥丙基甲基纖維素(以下稱為“HPMC”)膠囊制劑。
背景技術(shù)：
替普瑞酮已知為胃潰瘍或胃炎治療藥(例如參見特公昭63-44726號及特公平7-103019號)。因替普瑞酮在常溫下為油狀液體，通常以硅酸類物質(zhì)等吸附替普瑞酮，進(jìn)一步添加賦形劑進(jìn)行粉末化，加工成散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑。以明膠為主要成分的明膠膠囊被作為膠囊劑的基材廣泛使用。
但是，上述明膠膠囊制劑隨著長時間保存，將出現(xiàn)其崩解時間延遲的現(xiàn)象。認(rèn)為這是替普瑞酮的明膠膠囊制劑中明膠的賴氨酸殘基和替普瑞酮經(jīng)氧化分解反應(yīng)生成的含有醛的過氧化產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)等，使膠囊制劑的膠囊外殼發(fā)生不溶化而引起的。雖然即使經(jīng)過長期保存，在其溶出試驗中也不會觀測到顯著的溶出時間延遲，而且其崩解時間的延遲并不會影響到產(chǎn)品的品質(zhì)，但從品質(zhì)控制等觀點(diǎn)出發(fā)，仍期望經(jīng)時變化更小的膠囊制劑。
因此，本發(fā)明的目的為提供一種即使經(jīng)過長期保存其崩解時間也不會延遲的含替普瑞酮的膠囊制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明人等為解決該課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的膠囊制劑為在HPMC膠囊中填充含替普瑞酮的組合物而制成的HPMC膠囊制劑、及在HPMC膠囊中填充配合了甘氨酸的含替普瑞酮的組合物而制成的HPMC膠囊制劑。本發(fā)明的崩解延遲抑制方法為，在HPMC膠囊內(nèi)填充配合了甘氨酸的含替普瑞酮的組合物的膠囊制劑崩解延遲抑制方法。另外，本發(fā)明的膠囊制劑的制備方法為，對配合了甘氨酸的含替普瑞酮的組合物進(jìn)行制粒，然后填充于HPMC膠囊中的膠囊制劑的制備方法。


圖1示出本發(fā)明的HPMC膠囊制劑的崩解試驗結(jié)果。
圖2示出本發(fā)明中利用的明膠空膠囊的崩解試驗結(jié)果。
圖3示出本發(fā)明的HPMC膠囊制劑與明膠制劑的溶出試驗結(jié)果。
具體實施例方式
下面，對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行說明。以下的實施方案為用于說明本發(fā)明的示例，但本發(fā)明并不僅僅局限于該實施方案。只要不脫離本發(fā)明的主旨，可以采用各種不同的方案來實施本發(fā)明。
本發(fā)明中使用的替普瑞酮為具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物，化合物名稱為香葉基香葉基丙酮(geranyl geranyl acetone)、或6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯(nonadecatetraene)-2-酮。替普瑞酮理論上有8種幾何異構(gòu)體，本發(fā)明包含任意一種幾何異構(gòu)體，但本發(fā)明優(yōu)選其中實際用作醫(yī)藥品的3∶2(5E∶5Z)(9E，13Z)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮。
填充于膠囊中的替普瑞酮的量并無特別限制，每個膠囊為10mg～200mg，優(yōu)選為30mg～150mg。
本發(fā)明中采用的技術(shù)用語“HPMC膠囊”為以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為基材的膠囊。對HPMC膠囊并無特別限定，例如可以使用Shionogi Qualicaps(株)制的產(chǎn)品。HPMC膠囊的大小并無特別限定，總長為10mm～23mm、優(yōu)選為11mm～18mm。
本發(fā)明的HPMC膠囊制劑也可在填充的含替普瑞酮的組合物中配合使用甘氨酸。此處，甘氨酸為α-氨基酸的一種，即氨基乙酸，為各種蛋白質(zhì)的重要成分。甘氨酸是重要的食品營養(yǎng)元素，其作為醫(yī)藥品添加劑的應(yīng)用已得到認(rèn)可，可容易地獲得其市售產(chǎn)品。填充于膠囊中的含替普瑞酮的組合物中配合的甘氨酸的量并無特別限定，作為與替普瑞酮的比例，相對于1重量份替普瑞酮，甘氨酸為0.001～0.1重量份，優(yōu)選為0.01～0.04重量份。
在本發(fā)明的HPMC膠囊制劑中，除了填充的含替普瑞酮的組合物及甘氨酸以外，也可進(jìn)一步添加賦形劑。本發(fā)明中使用的賦形劑優(yōu)選使用甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇等糖醇類。上述賦形劑的使用量根據(jù)賦形劑的種類等不同而各異，每個膠囊中的使用量通常為5mg～50mg。另外，本發(fā)明的含替普瑞酮的組合物中也可添加各種抗氧化劑、例如維他命E。
本發(fā)明的膠囊制劑可采用通常的方法制備，例如以下述方法制備。即，將配合了維他命E的替普瑞酮吸附在硅酸類物質(zhì)中，配合甘露醇、玉米淀粉等，然后與溶解于聚乙二醇6000中的甘氨酸緩慢混合，進(jìn)行攪拌制粒。干燥得到的顆粒后，進(jìn)行整粒，與滑石粉等配合，填充于HPMC膠囊中，制成膠囊制劑。
以下通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。
(實施例)在3000g替普瑞酮(EISAI(株)制，商品名“Selbex”)中添加3g維他命E，將其充分混合后在含水二氧化硅中邊攪拌邊同時進(jìn)行吸附。然后加入600g甘露醇和396g玉米淀粉并混合，進(jìn)一步緩慢添加在600g聚乙二醇6000溶液(日本油脂(株)制)中溶解了30g甘氨酸而得到的液體，進(jìn)行制粒。將得到的制粒產(chǎn)物在70℃下干燥，整粒后添加滑石粉及240g含水二氧化硅得到含替普瑞酮的顆粒，將其填充于4號HPMC膠囊(Shionogi Qualicaps(株)制)中得到膠囊劑。
(參考例)在3000g替普瑞酮中添加3g維他命E，將其充分混合后在含水二氧化硅中邊攪拌邊同時進(jìn)行吸附。然后加入600g甘露醇和396g玉米淀粉并混合，進(jìn)一步緩慢添加在600g聚乙二醇6000溶液中溶解了30g甘氨酸得到的液體。將得到的制粒產(chǎn)物在70℃下干燥，整粒后添加滑石粉及240g含水二氧化硅得到含替普瑞酮的顆粒，將其填充于4號明膠膠囊(Shionogi Qualicaps(株)制)中得到膠囊劑。
(HPMC膠囊制劑的崩解試驗例)使用本發(fā)明的HPMC膠囊制劑進(jìn)行崩解試驗。將上述實施例中得到的HPMC膠囊制劑按下述Ex-1～Ex-7所示的包裝方式進(jìn)行準(zhǔn)備。需要說明的是，用于比較的明膠膠囊制劑為，將實施例中得到的含替普瑞酮的顆粒填充于明膠膠囊中得到的產(chǎn)品(參照參考例)。
Ex-1將膠囊制劑的100個膠囊填充入4號聚丙烯瓶中、并加蓋聚丙烯蓋。
Ex-2使用PTP填充機(jī)，采用聚丙烯膜對膠囊制劑進(jìn)行PTP填充(10個膠囊/1張)、然后裝入盒中。
Ex-3使用PTP填充機(jī)，采用UV切割型聚丙烯膜對膠囊制劑進(jìn)行PTP填充(10個膠囊/1張)，然后裝入盒中。
Ex-4將膠囊制劑的100個膠囊裝入鋁制袋中、并進(jìn)行熱封。
Ex-5使用PTP填充機(jī)，使用聚丙烯膜對膠囊制劑進(jìn)行PTP填充(10個膠囊/1張)。
Ex-6使用PTP填充機(jī)，使用UV切割型聚丙烯膜對膠囊制劑進(jìn)行PTP填充(10個膠囊/1張)。
Ex-7將膠囊制劑的100個膠囊裝入玻璃皿中。
將上述Ex-1～Ex-7的膠囊制劑在60℃、40℃·相對濕度75％及1,000Lux曝光的3種條件下保存10天～最多50天時間，并在每一段保存期間內(nèi)測定崩解時間。試驗按照第14修訂版日本藥典中所規(guī)定的崩解試驗進(jìn)行。調(diào)節(jié)試驗器，使其可以按29～32次往返/分、振幅53～57mm進(jìn)行平滑的上下運(yùn)動，然后在顆粒劑的崩解試驗中使用的6個輔助筒中分別放入1個本品的膠囊，并在試驗器的玻璃管中逐個放入輔助筒，在底部固定，使用1,000mL去離子水作為試驗液，將試驗溫度維持于37±1℃進(jìn)行試驗。對輔助筒內(nèi)的膠囊進(jìn)行經(jīng)時觀察，將含有樣品囊殼的殘留物消失時刻的時間作為崩解時間。結(jié)果在圖1中給出。
(明膠空膠囊的崩解試驗)另一方面，將作為對照的明膠空膠囊(未填充膠囊)在40℃·相對濕度75％的條件下保存后，進(jìn)行崩解試驗。本崩解試驗中使用的樣品如下所述地進(jìn)行準(zhǔn)備。
Ex-8將膠囊制劑的100個膠囊填充至4號聚丙烯瓶中。
Ex-9將膠囊制劑的100個膠囊填充至4號聚丙烯瓶中、并加蓋聚丙烯蓋。
明膠空膠囊的崩解試驗的結(jié)果在圖2中給出。
如圖1所示，明膠膠囊制劑發(fā)生可以認(rèn)為不影響實用程度的改變，但在任一條件下均觀察到因保存而產(chǎn)生的經(jīng)時性明膠囊殼的不溶化現(xiàn)象，崩解時間延長。如圖2所示，明膠空膠囊在40℃·相對濕度75％的條件下保存后崩解性未變化，因此可以認(rèn)為上述崩解時間延長現(xiàn)象是替普瑞酮與明膠膠囊相互作用的結(jié)果。
另外，本發(fā)明的膠囊制劑并未觀察到崩解時間延長現(xiàn)象。認(rèn)為其原因在于HPMC膠囊制劑與作為內(nèi)容物的替普瑞酮不發(fā)生相互作用。
(HPMC膠囊的溶出試驗)進(jìn)行本發(fā)明的HPMC膠囊制劑和明膠膠囊制劑之間的溶出比較試驗。本試驗以下述方法進(jìn)行溶出試驗使用聚丙烯膜對HPMC膠囊制劑及明膠膠囊制劑進(jìn)行PTP填充(10個膠囊/1張)，放入盒中保存6個月，然后按照第14修訂版日本藥典所規(guī)定的方法進(jìn)行溶出試驗。
圖3示出比較溶出時間的曲線圖。由圖3可知，本發(fā)明的HPMC膠囊制劑的溶出時間，在初期(保存前)及保存后均與明膠膠囊制劑的溶出時間相同。
產(chǎn)業(yè)利用性本發(fā)明中填充了含替普瑞酮的組合物的HPMC膠囊制劑，由于填充物不與膠囊基材發(fā)生相互作用，因此可提供一種不會引起崩解試驗中的膠囊制劑崩解時間的延遲、穩(wěn)定的含替普瑞酮的膠囊制劑。另外，本發(fā)明的填充了含替普瑞酮組合物的HPMC膠囊制劑具有良好的溶出特性，其溶出過程與明膠膠囊制劑相同。因此，通過本發(fā)明可以得到一種溶出時間與明膠膠囊制劑相同、不發(fā)生崩解時間延遲的HPMC膠囊制劑。
權(quán)利要求
1.一種膠囊制劑，其特征為，該膠囊制劑是在羥丙基甲基纖維素膠囊中填充含替普瑞酮的組合物而制成的。
2.一種膠囊制劑，其特征為，該膠囊制劑是在羥丙基甲基纖維素膠囊中填充配合有甘氨酸的含替普瑞酮的組合物而制成的。
3.一種膠囊制劑的崩解延遲抑制方法，其特征為，在羥丙基甲基纖維素膠囊中填充配合有甘氨酸的含替普瑞酮的組合物。
4.一種膠囊制劑的制備方法，其特征為，對配合有甘氨酸的含替普瑞酮的組合物進(jìn)行制粒，然后填充于羥丙基甲基纖維素膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在羥丙基甲基纖維素膠囊中填充替普瑞酮而制成的膠囊制劑，并提供一種進(jìn)一步填充甘氨酸而制成的膠囊制劑，由此可以抑制膠囊制劑的崩解時間延遲。
文檔編號A61K9/16GK1713901SQ20038010385
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月22日
發(fā)明者新田克己, 正村茂子 申請人:衛(wèi)材株式會社