用于制備大環(huán)蛋白酶抑制劑tmc435的中間體的改良方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備(2R,3aR,10Z,11aS,2aR,14aR)-環(huán)戊烯并[c]環(huán)丙烯并[g][1,6]二氮雜環(huán)十四烯-12a(1H)-甲酸,2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氫-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-10(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4,14-二氧代-,乙酯的改良方法。該化合物是大環(huán)化合物TMC435整個(gè)合成途徑中的中間體。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制劑，所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的復(fù)制中扮演重要的角色。
【專利說明】用于制備大環(huán)蛋白酶抑制劑TMC435的中間體的改良方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備（2R，3aR，10Z，llaS，12aR，14aR)_環(huán)戊烯并[c]環(huán)丙烯并[g]
[1，6]二氣雜環(huán)十四稀（cyclotetradecine)-12a(l//)-甲酸，2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11a，1 2, 13, 14, 14a-十四氫-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(l-甲基乙基）-2-噻唑基]-4-喹啉 基]氧基]-5-甲基_4, 14-二氧代-，乙酯（或下文所稱的化合物（2))的改良方法。此化 合物是大環(huán)化合物TMC435整個(gè)合成途徑中的中間體。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制劑， 所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的復(fù)制中扮演重要的角色。
[0002] 發(fā)明背景 丙型肝炎病毒（HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可以發(fā)展成肝纖維化，導(dǎo)致肝 硬化、末期肝病和HCC (肝細(xì)胞癌），使其成為肝臟移植的主要原因?？够冢ň垡叶蓟?干擾素(IFN-α)聯(lián)合利巴韋林的HCV療法，受到功效有限、副作用明顯、且許多患者的 耐受性很差。此促成尋求更有效、方便及較佳耐受性的療法。最近，某些蛋白酶抑制劑已核 準(zhǔn)與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用。然而，有對改良的蛋白酶抑制劑的需要。
[0003] W0-2007/014926描述了包括具有下文所示結(jié)構(gòu)的化合物TMC-435的大環(huán)環(huán)戊烷 和脯氨酸衍生物。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于依照下列流程制備化合物的方法，
其中： η 是 0_8 ; Rx表不氫； G 表示-0Rxl 或-N〇l)S02Rx2 ; Rxl表不氧或Ci_6燒基； Rx2表不Ci_6燒基或C3_6環(huán)燒基； X表示N或CH ; Y表示N或CH ; 當(dāng)Y表示N時(shí)，則Y1表示氫或&_6烷基； 當(dāng) Y 表示 CH 時(shí)，則 Y1 表示-C (0) -Rx3、-S (0) ^-Rx3、-C (S) -Rx3、-N (Rx3) -Rx4、-N (H) -C (0)-0-Rx3 或-N(H)-C(0)-Rx4 ; RX3和RX4獨(dú)立表示k烷基、C3_6環(huán)烷基、芳基或雜芳基（其中后兩種基團(tuán)任選被選自 鹵代和(；_6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代）； L 表不 _0_ 或 _0_C (0)-; &表示芳基、雜芳基或環(huán)狀非芳族基團(tuán)，所有這些基團(tuán)都任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代； 其特征在于以下步驟； a) 用其中R2是多鹵代(V4烷基的鹵化的?；衔铮≧2-C0) 20或R2-C0C1?；谝换?合物（在Rx處），隨后在反應(yīng)惰性溶劑中，用合適的催化劑將?；姆磻?yīng)產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)復(fù)分 解反應(yīng)以得到化合物；和 b) 從上文（a)得到的化合物中移除鹵化的?；?，從而得到終化合物。 化合楊{1Γ)
2. -種用于制備式（II)化合物的方法，其中R1是Cm烷基， 所述方法的特征在于以下步驟： a) 用其中R2是多鹵代(^4烷基的鹵化的?；衔铮≧2-C0) 20或R2-C0C1，酰化式（I) 的二烯化合物，其中R1為&_ 6烷基，
化合物⑴ 隨后在反應(yīng)惰性溶劑中，用合適的催化劑將?；姆磻?yīng)產(chǎn)物進(jìn)行閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)以得 到式（III)化合物；及
化合物{ΠΙ} b) 從化合物（III)移除鹵化的?；瑥亩玫绞剑↖I)化合物，其中R1是(V6烷基 ο
化合物(11)
3. 權(quán)利要求2的方法，其中R1表示Ci_4烷基。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中R1表示乙基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述鹵化的?；衔锸牵≧2-C0)20。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中R2表示氯二氟甲基。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中在閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)中的合適催化劑選自 [1，3_雙（2, 4, 6-三甲基-苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯（苯基亞甲基）（三環(huán)己基膦） 釕、[1，3-雙（2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯[[2-(1-甲基乙氧基-κ〇)苯 基]亞甲基-kC]、二氯（3-苯基-1Η-茚-1-亞基）雙（三環(huán)己基膦）釕或雙（三環(huán)己 基-膦）[(苯硫基）亞甲基]二氯化釕、二氯（苯基亞甲基）雙（三環(huán)己基膦）釕、二氯 [[2-(1-甲基乙氧基-α-O)苯基]亞甲基-α-C](三環(huán)己基膦）釕、[1，3-雙（2, 4, 6-三 甲基苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亞基）（三環(huán)己基膦）釕、[1，3_雙 (2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亞基）（三苯基膦）釕及 [1，3-雙（2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯[[4-[(二甲胺基）磺?；鵠-2-(1-甲 基乙氧基-κ〇)苯基]甲基-kC]釕。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中在閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)中的合適催化劑是[1，3_雙（2, 4, 6-三 甲基苯基）-2-亞咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亞基）（三環(huán)己基膦）釕。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)在反應(yīng)溶劑可溶解的 四烷基碘化銨存在下進(jìn)行，所述四烷基碘化銨選自四甲基碘化銨（TMAI)、四乙基碘化銨 (TEAI)、四丙基碘化銨（TPAI)或四丁基碘化銨（TBAI)。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中鹵化的?；囊瞥ɡ鐝幕衔铮é唉?移 除）通過用仲胺、特別是二甲胺處理而進(jìn)行。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)和b)是在單鍋反應(yīng)中進(jìn)行的。
13. 式（III)化合物： 化合物《!Π ) 其中R1表示(^_6烷基且R2表示多鹵代(V4烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R1表示乙基且R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙 基。
15. 反應(yīng)溶劑可溶解的四烷基碘化銨在基于亞基Ru的催化劑存在下進(jìn)行的閉環(huán)復(fù)分 解反應(yīng)中增加反應(yīng)速率和產(chǎn)率的用途。
16. 權(quán)利要求15的用途，其中該四烷基碘化銨選自四甲基碘化銨（TMAI)、四乙基碘化 銨（TEAI)、四丙基碘化銨（TPAI)或四丁基碘化銨（TBAI)。
17. 下式的化合物：
或
其中Rx 表示-c(0) R2,并且剩下的整數(shù)在權(quán)利要求1和2中定義。
【文檔編號】C07D417/14GK104053658SQ201280052692
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】A.霍瓦斯, S.沃特斯, D.P.M.德普雷, W.L.J.考克, J.L.J.庫佩斯, S.哈魯特?fù)P彥, G.F.S.比諾特 申請人:楊森制藥公司