肽交聯(lián)生物活性聚合物材料的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于制備肽交聯(lián)生物活性聚合物材料的方法，其包括使羥基官能化小分子與氨基酸反應以生成氨基酸官能化單體，使氨基酸官能化單體與脲鍵前驅(qū)體反應以生成基于氨基酸的聚(酯脲)，以及使基于氨基酸的聚(酯脲)與基于肽的交聯(lián)劑反應以生成肽交聯(lián)生物活性聚合物材料。
【專利說明】肽交聯(lián)生物活性聚合物材料
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明一般涉及生物活性聚合物材料。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及用于體內(nèi)再生醫(yī)學應用的生物活性聚合物材料。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及用于體內(nèi)用途的肽交聯(lián)聚合物材料，并且在具體實施方案中涉及在體內(nèi)提供生物活性的肽交聯(lián)的基于氨基酸的聚(酯脲)(PEU)材料。在其它實施方案中，本發(fā)明提供肽交聯(lián)氨基酸PEU材料，所述肽交聯(lián)氨基酸PEU材料提供成骨誘導活性。在其它實施方案中，本發(fā)明提供由肽交聯(lián)氨基酸PEU材料形成的特定支架結(jié)構。
發(fā)明背景
[0002]已經(jīng)以各種方式將合成的可降解聚合物用于再生醫(yī)學和整形外科應用。然而，它們普遍缺乏承重手術治療所必須的機械性能。在文獻中發(fā)現(xiàn)很多實例，在所述文獻中已經(jīng)成功地將可降解聚合物應用于整形外科應用，包括聚(乳酸)、聚己內(nèi)酯和聚(富馬酸二羥丙酯)；然而，關于這些聚合物的最大報道的機械性能在3.0-3.5GPa范圍內(nèi)。作為對比，長骨中骨干內(nèi)骨密質(zhì)沿骨軸方向的彈性模量約為18GPa。普遍認為聚(乳酸)沒有足夠的機械性能來經(jīng)受承重應用。本領域需要可吸收的生物材料，所述生物材料具有用于再生醫(yī)學和整形外科應用的高模量。
[0003]理想的是，支架的機械性能必須適合于承重部位的再生骨。單獨的聚合物要達到那些數(shù)字是不可能的。研究人員已經(jīng)通過復合和混合方法增加了可降解材料的機械性能，但是對于設計具有足夠的機械性能且保持全部降解完全的能力的聚合物材料仍舊是一個挑戰(zhàn)。包括共價交聯(lián)在內(nèi)的機械加強聚合物的傳統(tǒng)方法通常限制或防止所需的生物降解。一個策略是利用天然存 在的氨基酸作為單體前體的結(jié)構單元。然而，不管它們的生物起源，傳統(tǒng)的聚(α-氨基酸)具有限制它們的合成效用的獨特的物理、化學和生物降解性能。然而，本文描述的聚(酯脲)材料是在正確的方向的重要步驟，因為它們都很牢固且可降解。
[0004]臨床引入新材料的顯著限制包括以下發(fā)現(xiàn):全合成材料缺乏細胞特異性受體且難以限定的血清吸附性能，所述血清吸附性能取決于吸附層數(shù)量和性能可能會有很大的差別。合成聚合物化學的最新進展已能夠合成設計用以誘導特定細胞功能以及引導細胞-細胞相互作用的聚合物材料。例如，已經(jīng)利用粘著受體結(jié)合肽、糖蛋白和系留生長因子(tethered growth factor)來衍生聚合物，以增強生物-合成介面上的相互作用。所提出的其它解決方案包括在聚合物中摻雜蛋白質(zhì)或多肽或用模仿細胞外基質(zhì)或生長因子的共價系留肽修飾聚合物。其中一個實例是成骨生長肽(OGP)。OGP是在血清中發(fā)現(xiàn)的μπιο?/L濃度的天然存在的14-mer肽生長因子。作為可溶性肽，OGP調(diào)節(jié)在成骨細胞系細胞中的增殖、分化和基質(zhì)礦化作用。將OGP的活性部分，OGP (10-14)區(qū)從肽切割，并將其結(jié)合于OGP受體上，所述OGP受體激活多個信號通路，包括MAP激酶、Src和RhoA通路。當靜脈內(nèi)施用于動物時，OGP和OGP (10-14)促進增加骨密度且刺激愈合，這表明在骨組織工程學應用中的潛在應用。
[0005]盡管已取得了進展，但本領域仍需要在整形手術和其它再生醫(yī)學應用中有用的新類別的聚合物材料，所述材料賦予特定成骨信號基序且具有適于它們的目標應用的適合的機械性能。
發(fā)明概述
[0006]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)下式的基于肽的交聯(lián)劑:
【權利要求】
1.一種根據(jù)下式的基于肽的交聯(lián)劑
2.根據(jù)權利要求1所述的基于肽的交聯(lián)劑，其中PEP是選自由骨涎蛋白、玻連蛋白、纖連蛋白、成骨生長肽以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白_2組成的組的肽。
3.一種制備生物活性肽交聯(lián)聚合物材料的方法，其包括以下步驟: a.使羥基官能化小分子與氨基酸反應以生成氨基酸官能化単體， b.使氨基酸官能化単體與脲鍵前驅(qū)體反應以生成氨基酸聚(酯脲)， c.以及使基于氨基酸的聚(酯脲)與基于肽的交聯(lián)劑反應以生成生物活性肽交聯(lián)聚合物材料，其中基于肽的交聯(lián)劑具有以下結(jié)構，

4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述羥基官能化小分子是任何少于二十個碳且具有至少兩個端羥基基團的有機分子。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述羥基官能化小単體是羥基官能化的二醇或三醇。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述羥基官能化小單體是1，6-己二醇。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述氨基酸有以下結(jié)構
8.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述基于肽的交聯(lián)劑具有以下結(jié)構:
9.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述氨基酸是除絲氨酸以外的任何氨基酸。
10.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述脲鍵前驅(qū)體是光氣或三光氣。
11.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中PEP是選自由骨涎蛋白、玻連蛋白、纖連蛋白、成骨生長肽以及骨形態(tài) 發(fā)生蛋白-2組成的組的成員。
【文檔編號】C07K14/00GK103608353SQ201280025739
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權日:2011年5月27日
【發(fā)明者】M·貝克, M·格雷姆, F·哈里斯, 林飛 申請人:阿克倫大學