用作激酶抑制劑的吡唑并[4,3-d]嘧啶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的新化合物，其能夠抑制一種或多種激酶，尤其抑制SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重復(fù)激酶2)和/或MYLK(肌球蛋白輕鏈激酶)或其突變體。所述化合物可用于治療多種疾病。所述疾病包括自體免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)疾病及神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏、哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、皮膚病癥、眼病、感染性疾病及激素相關(guān)疾病。
【專利說明】用作激酶抑制劑的吡唑并[4, 3-d]嘧啶
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及能夠抑制一種或多種激酶，尤其SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重復(fù)激酶2)和/或MYLK(肌球蛋白輕鏈激酶)或其突變體的新化合物。所述化合物可用于治療多種疾病。所述疾病包括自體免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)疾病及神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏、哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、皮膚病癥、眼病、感染性疾病及激素相關(guān)疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]蛋白激酶構(gòu)成一大家族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，其負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見例如 Hardie 及 Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, Calif.，1995)。蛋白激酶因其結(jié)構(gòu)及催化功能的保守性而被認(rèn)為自共同祖先基因進(jìn)化而來。幾乎所有激酶均含有類似的具有250-300個(gè)氨基酸的催化結(jié)構(gòu)域。激酶可根據(jù)其磷酸化的受體(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)分類為各家族。已鑒別出通常對(duì)應(yīng)于此等家族中每一者的序列基序(參見例如Hanks及 Hunter, (1995)，F(xiàn)ASEB J.9:576-596 ；Knighton 等人，(1991)，Science 253:407-414 ；Hiles 等人，(1992)，Cell 70:419-429 ;Kunz 等人，(1993)，Cell 73:585-596 ；Garcia-Bustos 等人，(1994), EMBO J.13:2352-2361)。
[0003]多種疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括自體免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)疾病及神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏、哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、皮膚病癥、感染性疾病及激素相關(guān)疾病。因而，在醫(yī)藥化學(xué)方面已實(shí)質(zhì)上致力于發(fā)現(xiàn)用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。
[0004]SYK-脾酪氨酸激酶
[0005]已知Syk在適應(yīng)性免疫應(yīng)答及免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起主要作用。目前的發(fā)現(xiàn)結(jié)果令人矚目地證實(shí)多種其他生物功能，如細(xì)胞粘附、先天性免疫識(shí)別、破骨細(xì)胞成熟、血小板活化及血管發(fā)育(Moscai, A.等人，Nat Rev Immunol, 10:387-402，2010)。Syk 與免疫細(xì)胞(肥大細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞)及非免疫細(xì)胞(破骨細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞)的多種受體相關(guān)且協(xié)調(diào)各種不同細(xì)胞過程，包括細(xì)胞因子產(chǎn)生、骨再吸收及吞噬作用。由于與免疫受體及G偶聯(lián)受體相互作用，所以Syk不僅充當(dāng)?shù)鞍准っ?，還充當(dāng)真蛋白附接蛋白且因此變成免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的重要典范。
[0006]免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)已作為負(fù)責(zé)人病理的信號(hào)傳導(dǎo)路徑中的初級(jí)事件出現(xiàn)。ITAM介導(dǎo)及hemITAM介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)負(fù)責(zé)將經(jīng)典免疫受體(諸如T細(xì)胞受體、B細(xì)胞受體、免疫細(xì)胞中的Fe受體)上及血小板中的GPVI及Fe Y RIIa上引發(fā)的活化信號(hào)傳遞至下游細(xì)胞內(nèi)分子(諸如Syk及ZAP-70) (Underhill, D.M及Goodridge, H.S.，Trends Immunol.，28:66-73，2007)，而且另外連同含 hemITAM 因子(如 CLEC7A 及其他C型凝集素)一起。
[0007]配體與含ITAM受體結(jié)合會(huì)觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)事件，從而允許募集非受體酪氨酸激酶家族(稱為Src家族)的蛋白。這些激酶磷酸化ITAM序列(即與Syk或ZAP-70上的串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域相互作用的區(qū)域)內(nèi)的酪氨酸殘基。
[0008]Syk連同Zap-70—起為Syk蛋白酪氨酸激酶家族的成員。Syk或ZAP-70與二磷酸化的IT AM序列相互作用會(huì)誘導(dǎo)激酶的構(gòu)象變化，從而使得激酶自身的酪氨酸磷酸化。磷酸化的Syk家族成員活化多種下游信號(hào)傳導(dǎo)路徑蛋白，包括Src同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域。Syk的直接結(jié)合搭配物(partner)為VAV家族成員、磷脂酶C y (PLC Y , PLC Y 2)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、含SH2結(jié)構(gòu)域的白細(xì)胞蛋白家族成員(SLP-76或SLP-65)。其他信號(hào)傳導(dǎo)中間體為P38、Janus激酶(JNK)、RAS同源物(RHO)家族、Ca++、二酰基甘油DAG、TEC家族、 胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域-B細(xì)胞淋巴瘤10-粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤易位蛋白I (CARD-BCL-10-MALT1)復(fù)合物、蛋白酪氨酸激酶2 (PYK2)、活化T細(xì)胞核因子(NFAT)、蛋白激酶C(PKC) ,RAS鳥苷酸釋放蛋白(RASGRP)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK) >AKT,NLR家族、含熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(NLRP3)炎性體、NLR家族及核因子κ B(NFkB)以及典型及非典型信號(hào)傳導(dǎo)路徑中的因子。此等中間體促成多種細(xì)胞反應(yīng)，如細(xì)胞骨架變化、ROS產(chǎn)生、細(xì)胞分化、增殖、存活及細(xì)胞因子釋放。
[0009]Syk作為炎性細(xì)胞宿主中免疫受體及非免疫受體信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物鑒別為由功能異常信號(hào)傳導(dǎo)所致的多種疾病及病癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用者，這些疾病及病癥包括自體免疫性疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、溶血性貧血、免疫-血小板減少性紫癜及肝素誘發(fā)性血小板減少癥、功能性胃腸病癥、哮喘、過敏性病癥、過敏性休克及動(dòng)脈硬化癥(Riccaboni1M.等人，DDT，15:517-529，2010)。有趣的是，認(rèn)為上文所提及的多種疾病經(jīng)由抗體與Fe受體交聯(lián)而發(fā)生，該等抗體經(jīng)由Syk活化肥大細(xì)胞、嗜堿性血球及其他免疫細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致負(fù)責(zé)免疫應(yīng)答的細(xì)胞介體釋放。肥大細(xì)胞及嗜堿性血球的IgE刺激依賴性過敏及炎性反應(yīng)中的介體釋放及細(xì)胞因子產(chǎn)生可通過抑制Syk的激酶活性來控制(Rossi, Α.B.等人，J Allergy ClinImmunol.，118:749-755,2006)。在免疫-血小板減少癥中，結(jié)合抗體的血小板由脾通過Fe受體/ITAM/Syk介導(dǎo)的過程清除(Crow, A.R.等人，Blood, 106:摘要2165，2005)。藥物誘發(fā)的血小板減少癥由活化血小板Fe Y RIIa的肝素-血小板因子4免疫復(fù)合物所引起，還涉及受體接合下游的 Syk 信號(hào)傳導(dǎo)(Reilly, Μ.P.，Blood, 98:2442-2447，2001)。
[0010]Syk亦已經(jīng)顯示可介導(dǎo)由不含常規(guī)ITAM基序的受體類別(如整合素及凝集素)所進(jìn)行的傳導(dǎo)信號(hào)(Kerrigan, A.Μ.等人，Immunol.Rev.，234:335-352, 2010)。此外，Syk在病原體識(shí)別(如真菌、細(xì)菌及病毒)中發(fā)揮重要作用(Hughes，C.E.等人，Blood, 115:2947-2955，2010 ;Geijtenbeek, T.B.等人，Nat RevImmunol, 9:465-479, 2009)。通過整合素介導(dǎo)的血小板促效劑活化Syk的機(jī)制誘導(dǎo)自內(nèi)向外整合素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致纖維蛋白原結(jié)合及血小板聚集。此引發(fā)自外向內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而對(duì)血小板產(chǎn)生進(jìn)一步刺激。Syk在整合素信號(hào)傳導(dǎo)的兩個(gè)階段期間活化，且抑制Syk經(jīng)展示可抑制血小板粘附于固定化蛋白(Law, D.A.等人，Blood, 93:2645-2652, 1999)。由膠原蛋白誘導(dǎo)的二十碳四烯酸及血清素釋放以及血小板聚集在源自于Syk缺陷小鼠的血小板中受到顯著抑制(Poole, A.等人，EMBO J.，16:2333-2341，1997)。因此，Syk抑制劑亦可具有抗凝血作用。
[0011]由于Syk在Ig誘導(dǎo)的血小板活化中起作用，所以其對(duì)動(dòng)脈硬化癥及再狹窄有影響。動(dòng)脈硬化癥為一類特征在于動(dòng)脈血管壁變厚及變硬的疾病。盡管所有血管均易患此嚴(yán)重退化性病狀，但主動(dòng)脈及用于心臟的冠狀動(dòng)脈最常受侵害。動(dòng)脈硬化癥具有顯著臨床重要性，因?yàn)槠淇稍黾有呐K病發(fā)作、心肌梗塞、中風(fēng)及動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
[0012]對(duì)動(dòng)脈硬化癥的傳統(tǒng)治療包括針對(duì)嚴(yán)重度較低的阻塞血管再通程序及針對(duì)嚴(yán)重阻塞的冠狀動(dòng)脈繞道手術(shù)。血管內(nèi)程序的嚴(yán)重缺點(diǎn)在于，在大量所治療個(gè)體中，一些或全部經(jīng)治療血管會(huì)再狹窄(即，再變窄)。雖然促進(jìn)再狹窄的確切激素及細(xì)胞過程尚未確定，但認(rèn)為再狹窄部分地歸因于由氣囊導(dǎo)管或其他血管內(nèi)裝置對(duì)血管壁造成的機(jī)械損傷。響應(yīng)于此損傷，粘附性血小板、浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞自身釋放細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子，諸如血小板衍生生長(zhǎng)因子(TOGF)，隨后中膜平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖并穿過內(nèi)彈性膜遷移至血管內(nèi)膜區(qū)域。內(nèi)膜SMC進(jìn)一步增殖及增生，以及最顯著的是，大量細(xì)胞外基質(zhì)在3至6個(gè)月時(shí)段內(nèi)產(chǎn)生，導(dǎo)致血管空間被填充及變窄而足以顯著阻塞血流。
[0013]除Syk在Ig誘導(dǎo)的血小板活化中起作用外，Syk亦在膠原蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮極重要作用。負(fù)責(zé)血小板粘附及活化的主要粘附蛋白為膠原蛋白。膠原蛋白為動(dòng)脈粥狀瘤的纖維帽內(nèi)所含的絲狀蛋白，其在斑塊破裂期間暴露于血液。膠原蛋白最初通過結(jié)合溫韋伯氏因子(von Willebrand factor)起作用，溫韋伯氏因子經(jīng)由結(jié)合血小板膜GPIb系栓血小板。膠原蛋白其次通過接合血小板上的兩種膠原蛋白受體(即GPVI及整合素α2β I)起作用。
[0014]GPVI存在于血小板膜上，作為與FcR Y的復(fù)合物形式，此相互作用為GPVI表達(dá)所需。血小板上的Fe Y RIIa活化導(dǎo)致血小板形狀變化、分泌及血栓形成。由GPVI/FcR Y復(fù)合物進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo)由FcRy的ITAM結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化引發(fā)，繼而募集Syk。GPVI活化會(huì)誘導(dǎo)多種血小板功能，包括:活化整合素α2β1以達(dá)成穩(wěn)固血小板粘附，及活化介導(dǎo)血小板聚集及血栓生長(zhǎng)的GP IIb-1IIa ;血小板分泌，從而允許傳遞炎性蛋白(諸如⑶40L、RANTES及TGFii)至血管壁；及表達(dá)P選擇素，從而允許募集白細(xì)胞。因此，認(rèn)為Syk抑制劑可抑制由血小板粘附、活化及聚集所介導(dǎo)的血栓形成事件。
[0015]據(jù)報(bào)導(dǎo)，通過 刺激IgG抗體的受體Fe Y R所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸化(活化)及由Fe Y R介導(dǎo)的吞噬作用在源自于Syk缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞中受到顯著抑制(Crowley, Μ.Τ.等人，J.Exp.Med.，186:1027-1039，1997)。這表明 Syk 在 Fcy R 介導(dǎo)的巨
噬細(xì)胞吞噬作用中具有顯著重要作用。
[0016]還已報(bào)導(dǎo)，Syk的反義寡核苷酸會(huì)抑制由GM-CSF誘導(dǎo)的對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞凋亡的抑制作用(Yousef i, S.等人，J.E.Med.，183:1407-1414，1996)，顯示 Syk 對(duì)于由 GM-CSF及其類似物引起的嗜酸性粒細(xì)胞生命延長(zhǎng)信號(hào)必不可少。由于嗜酸性粒細(xì)胞的生命延長(zhǎng)與過敏性病癥(諸如哮喘)中疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆r密切相關(guān)，因此Syk抑制劑亦可充當(dāng)慢性嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的治療劑。
[0017]Syk對(duì)于經(jīng)由B細(xì)胞抗原受體活化B細(xì)胞尤為重要且涉及磷脂酰肌醇代謝及由抗原受體刺激引起的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加(Hutchcroft, J E.等人，J.Biol.Chem.，267:8613-8619，1992 ;及 Takata, M.等人，EMBO J.，13:1341-1349，1994)。因此，Syk抑制劑可用于控制B細(xì)胞功能且因此預(yù)期用作抗體相關(guān)疾病的治療劑。
[0018]Syk結(jié)合于T細(xì)胞抗原受體，經(jīng)由受體交聯(lián)快速進(jìn)行酪氨酸磷酸化且協(xié)同作用于由Src酪氨酸激酶(諸如Lck)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)(Couture, C.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 91:5301-5305, 1994 ；及 Couture, C.等人，Mol. Cell. Biol.，14:5249-5258，1994)。 Syk存在于成熟T細(xì)胞群體（諸如上皮內(nèi)YST細(xì)胞及幼稚a@T細(xì)胞）中，且 據(jù)報(bào)導(dǎo)其能夠磷酸化TCR信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的多種組分（Lat0Ur，S.等人，Mol Cell Biol.，17:4434-4441，1997)。因此，Syk抑制劑可用作抑制由T細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的細(xì)胞 免疫的藥劑。
[0019]目前比較基因組雜交研究已鑒別Syk為套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)的發(fā)病機(jī)制中的另 一重要基因（Chen, R.等人，Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings (會(huì)后版），第 25 卷，第 18S 期（6 月 20 日增刊），2007:8056)。MCL 占所 有非霍奇金淋巴瘤的5%-10%且其為難以治療的淋巴瘤形式。在B細(xì)胞淋巴瘤當(dāng)中，其 預(yù)后最差，中值存活期為3年。據(jù)報(bào)導(dǎo)，Syk在MCL中過度表達(dá)（Rinaldi，A等人，Br. J. Haematol, 2006; 132:303-316)且Syk在濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt/ s lymphoma)及彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中介導(dǎo)mTOR(雷帕霉素的哺乳 動(dòng)物標(biāo)靶）存活信號(hào)(Leseux, L.等人，Blood, 2006; 108:4156-4162)。
[0020]數(shù)條證據(jù)表明多種B細(xì)胞淋巴瘤依賴于B細(xì)胞受體（BCR)介導(dǎo)的存活信號(hào)。BCR 信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)誘導(dǎo)受體寡聚及由SRC家族激酶磷酸化Iga及Ig0免疫受體基于酪氨酸 的活化基序。ITAM磷酸化會(huì)引起Syk募集及活化，從而引發(fā)下游事件且放大初始BCR信 號(hào)。已知正常B細(xì)胞中非配體依賴性（tonic)BCR信號(hào)傳導(dǎo)的作用及活體外非霍奇金淋巴 瘤細(xì)胞系的Syk依賴性存活(Chen, L.等人，Blood，2006; 108:3428-3433)，抑制Syk為有 希望用于某些B細(xì)胞淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL)的合理治療目標(biāo)（Stefania Gobessi, Luca Laurenti,Pablo Longo, Laura Carsetti,Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007，110，摘要 1123)。目前資料顯不，給藥抑 制Syk的多激酶抑制劑可在CLL患者中具有顯著臨床活性（Friedberg J W等人，Blood 2008; 112(11)，摘要 3)。
[0021]Syk的致癌潛力已在多種不同背景下加以描述。臨床上，已報(bào)導(dǎo)在套細(xì)胞淋巴瘤 中 Syk 過度表達(dá)(Rinaldi, A 等人，Br. J. Haematol. , 2006; 132:303-316)且由染色體易 位(t(9;12) (q22;pl2))產(chǎn)生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血?。┦沟肧yk活性增 強(qiáng)且與骨髓發(fā)育不良綜合征有關(guān)(Kuno, Y.等人，Blood, 2001;97:1050-1055)。在小鼠中 通過過繼轉(zhuǎn)移表達(dá)人TEL-Syk的骨髓細(xì)胞來誘發(fā)白血病（Wossning，T.，JEM, 2006; 203:28 29-2840)。此外，在小鼠初級(jí)骨髓細(xì)胞中，Syk過度表達(dá)會(huì)引起培養(yǎng)物非IL-7依賴性生長(zhǎng) (Wossning, T.等人，JEM, 2006; 203:2829-2840)。
[0022]有趣的是，Syk信號(hào)傳導(dǎo)看起來為人及小鼠的B細(xì)胞發(fā)育及存活所必 需。B 細(xì)胞受體（Lam，K.等人，Cell, 1997; 90:1073-1083)或 Iga (Kraus, M.等 人，Cell，2004; 117:787-800)的誘導(dǎo)性喪失導(dǎo)致小鼠的周邊B細(xì)胞喪失。蛋白酪氨酸磷 酸酶PTP-R0(已知其負(fù)向調(diào)節(jié)Syk活性）過度表達(dá)會(huì)抑制源自于非霍奇金淋巴瘤的細(xì)胞 系增殖且誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡（Chen, L.等人，Blood, 2006; 108:3428-3433)。最后，B細(xì)胞 淋巴瘤很少展現(xiàn)BCR表達(dá)喪失且抗個(gè)體基因型療法很少引起抗性（Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005;5:251-262)。
[0023]接合抗原特異性B細(xì)胞受體（BCR)會(huì)活化多種信號(hào)傳導(dǎo)路徑，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞活化狀態(tài)，從而促進(jìn)存活及克隆擴(kuò)增。經(jīng)由BCR傳導(dǎo)信號(hào)可能通過其與免疫球蛋白超家族的兩種其他成員締合來進(jìn)行；所述其他成員為Iga及Ig β，各具有基于免疫-酪氨酸的活化基序(ITAM) (Jumaa, Hendriks 等人，Annu Rev Tmmunol 23:415-45(2005))。ITAM 結(jié)構(gòu)域直接由Src家族激酶響應(yīng)于BCR接合而磷酸化。Syk與ITAM對(duì)接且使其磷酸化，此過程增強(qiáng)其激酶活性，導(dǎo)致Syk自體磷酸化及多種下游受體的酪氨酸磷酸化(Rolli，Gallwitz等人，Mol Cell 10(5):1057-69 (2002))。此信號(hào)傳導(dǎo)路徑在B細(xì)胞中于初B細(xì)胞向前B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的發(fā)育階段開始起作用，此時(shí)新形成的前BCR表達(dá)。實(shí)際上，B細(xì)胞發(fā)育在Syk基因剔除小鼠體內(nèi)停滯于初B細(xì)胞階段(Cheng, Rowley等人，1995 ；Turner, Mee等人，Nature 378 (6554): 303-6 (1995))。小鼠體內(nèi) B 細(xì)胞受體(Lam, Kuhn 等人，Cell90(6):1073-83(1997))或 Iga (Kraus, Alimzhanov等人，Cell 117(6):787-800(2004))的誘導(dǎo)性喪失導(dǎo)致周邊B細(xì)胞喪失。人B細(xì)胞的增殖及存活亦看起來需要Syk。蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO(Syk活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子)過度表達(dá)會(huì)抑制源自于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的細(xì)胞系增殖且誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡(Chen, Juszczynski 等人，Blood 108(10): 3428-33 (2006))。在NHL細(xì)胞系SUDHL-4中由siRNA阻斷Syk基因表達(dá)會(huì)阻斷細(xì)胞周期的G1/S期轉(zhuǎn)變(Gururaj an, Dasu 等人，J Immunol 178 (I): 111-21 (2007))?？傊@些資料表明 Syk 信號(hào)傳導(dǎo)為人及小鼠B細(xì)胞的發(fā)育、增殖及甚至存活所需。
[0024]相反，Syk的致癌潛力已在多種不同背景下加以描述。臨床上，已報(bào)導(dǎo)在套細(xì)胞淋巴瘤中 Syk 過度表達(dá)(Rinaldi, Kwee 等人，Br J Haematol 132 (3): 303-16 (2006))且由染色體易位(t(9;12) (q22;pl2))產(chǎn)生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血病)使得Syk活性增強(qiáng)且與骨髓發(fā)育不良綜合征有關(guān)(Kuno，Abe等人，Blood 97 (4): 1050-5 (2001))。在小鼠中通過過繼轉(zhuǎn)移表達(dá)人TEL-Syk的骨髓細(xì)胞來誘發(fā)白血病(Wossning，Herzog等人，JExp Med 203(13):2829-40 (2006))。此外，在小鼠初級(jí)骨髓細(xì)胞中，Syk過度表達(dá)會(huì)引起IL-7在培養(yǎng)物中獨(dú)立生長(zhǎng)(Wossning, Herzog等人，2006)。已一致地報(bào)導(dǎo)Syk在濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及彌漫性大B細(xì)胞NHL中介導(dǎo)mT0R(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物標(biāo)靶)存活信號(hào)(Leseux, Hamdi等人，Blood 108 (13): 4156-62 (2006))。其他目前研究亦表明，Syk依賴性存`活信號(hào)可在B細(xì)胞惡性病(包括DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤中起作用(Gururajan, Jennings 等人，2006 ；Irish, Czerwinski 等人，J Tmmunol176 (10): 5715-9 (2006))。已知正常B細(xì)胞中非配體依賴性BCR信號(hào)傳導(dǎo)的作用及活體外NHL細(xì)胞系的Syk依賴性存活，特異性抑制Syk可經(jīng)證實(shí)有希望用于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤。
[0025]最近，據(jù)報(bào)導(dǎo)R406 (Rigel Pharmaceuticals)抑制響應(yīng)于各種刺激的ITAM信號(hào)傳導(dǎo)，包括 Fe ε Rl 及 BCR 誘導(dǎo)的 Syk 活化(Braselmann, Taylor 等人，J Pharmacol Exp Ther319 (3): 998-1008 (2006))。有趣的是，這種ATP競(jìng)爭(zhēng)性Syk抑制劑亦對(duì)Flt3、cKit及JAK激酶具活性，但不對(duì)Src激酶具活性(Braselmann, Taylor等人，2006)。Flt3的活化突變與AML相關(guān)且對(duì)此激酶的抑制目前處于臨床開發(fā)中(Burnett及Knapper Hematology Am SocHematol Educ Program 2007:429-34(2007))。酪氨酸激酶cKit過度活化亦與血液學(xué)惡性病相關(guān)，且為癌癥療法的標(biāo)靶(Heinrich, Griffith等人，Blood 96(3): 925-32 (2000))。同樣，JAK3信號(hào)傳導(dǎo)涉及于白血病及淋巴瘤且目前用作潛在治療標(biāo)祀(Heinrich, Griffith等人，2000))。重要的是，R406的多激酶抑制活性會(huì)削弱淋巴瘤細(xì)胞系及原發(fā)性人淋巴瘤樣品中的BCR信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡(Chen，Mont i等人，BI ood111(4): 2230-7 (2008))。此外，II期臨床試驗(yàn)已報(bào)導(dǎo)此化合物對(duì)難治性NHL及慢性淋巴細(xì)胞性白血病的有利結(jié)果(Friedberg J W等人，Blood 2008; 112 (11),摘要3)。盡管R406的確切作用機(jī)制尚不清楚，但資料表明抑制介導(dǎo)淋巴細(xì)胞中的存活信號(hào)傳導(dǎo)的激酶在臨床上有益。
[0026]其他目前研究亦表明，Syk依賴性存活信號(hào)可在B細(xì)胞惡性病(包括DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤中起作用(參見例如S.Linfengshen等人，Blood, 2008年2月;111:2230-2237 ；J.M.1rish 等人，Blood, 2006; 108:3135-3142 ；A.Renaldi 等人，BritJ.Haematology, 2006; 132:303-316 ；M.Guruoajan 等人，J.1mmunol, 2006; 176:5715-5719 ；L.Laseux 等人，Blood, 2006; 108:4156-4162)。
[0027]目前出版物概述經(jīng)常發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他自體免疫性疾病伴有眼部受累。鞏膜炎、鞏膜外層炎及干性角膜結(jié)膜炎可代表此等自體免疫性疾病的主要臨床表現(xiàn)形式。視覺器官的所有組分均可能受侵害?；诨颊叩倪z傳易感性的自體免疫應(yīng)答系假定為在眼病發(fā)病機(jī)制中具有重要性。
[0028]此表明Syk為眼部疾病的相關(guān)治療標(biāo)靶。(Feist，E.，Pleyer，U.，ZRheumatol, 69:403-410, 2010)。
[0029]此外，SYK亦為治療眼部真菌、病毒及細(xì)菌感染(例如真菌性角膜炎)中的相關(guān)標(biāo)靶。樹突狀細(xì)胞相關(guān)凝集素-1 (Dectin-1)介導(dǎo)的ρ-Syk及其他因子(如ρ-1kB或NFkB)活化會(huì)引起對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞募集至角膜基質(zhì)而言重要的IL-1b及CXCLl/KC 產(chǎn)生。Leal, S.M., Cowden, S., Hsia, Y.~C., Ghannoum, M.A., Momany, M.及 Pearlman, E。(2010).Distinct roles for Dectin-1 and TLR4 in the pathogenesis of Aspergillusfumigatus keratitis.PLoS Pathogens, 6。
[0030]一般而言，近期有證據(jù)顯示SYK為治療PRR及CLR介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本標(biāo)革巴。Kingeter, L.M.及 Lin, X.(`2012)。C-type lectin receptor-1nduced NF- κ Bactivation in innate immune and inflammatory responses。 Cellular&molecularimmunology, 9(2)，105-112。Drummond, R.A., Sai jo, S., Iwakura, Y.及 Brown, G.D.(2011)。The role of Syk/CARD9 coupled C-type lectins in antifungal immunity。 Europeanjournal of immunology, 41 (2)，276-281。Lee, H._M.，Yuk, J._M.，Kim, K._H.，Jang, J.，Kang, G., Park, J.B., Son, J.-ff.等人(2011)。Mycobacterium abscessus activates theNLRP3 inflammasome via Dectin-1-Syk and p62/SQSTMl。Immunology and cell biology。
[0031]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供能夠抑制一種或多種激酶，更尤其抑制SYK及其突變體的化合物。
[0032]LRRK2-富亮氨酸重復(fù)激酶2
[0033]以下發(fā)現(xiàn)已引起極大關(guān)注，即編碼LRRK2的基因內(nèi)的不同體染色體顯性點(diǎn)突變使人易患晚發(fā)性帕金森病(PD)，其臨床表現(xiàn)與特發(fā)性ro無區(qū)別(參見Paisan-Ruiz, C，Jain, S., Evans, E.ff., Gilks, W.P., Simon, J., van der Brug, Μ., Lopezde Munain, A., Aparicio，S., G i 11 A.M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J.R., NicholI, D., Carrera, 1.M., Pena, A.S., de Silva, R., Lees, A., Mart1-Masso, J.F., Perez-Tur, J., Wood, N.ff.M Singleton, A.B.(2004)Cloning of the gene containingmutations that cause PARK8-1inked Parkinson ' s disease.Neuron.44, 595-600 ；Mata, 1.F., ffedemeyer, ff.J., Farrer, M.J., Taylor, J.P.及 Gallo, K.A.(2006)LRRK2in Parkinson ' s disease:protein domains and functional insights.Trends Neurosc1.29, 286-293 ；Taylor, J.P., Mata, 1.F.及 Farrer, M.J.(2006) LRRK2: acommon pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention ? Trends MoIMed.12，76-82)。迄今所進(jìn)行的遺傳分析指示，LRRK2中的突變相對(duì)常見，不僅占家族性H)的5%-10%,且亦見于大量偶發(fā)性PD病例中(參見Farrer, M., Stone, J., Mata, 1.F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K.J.及Maraganore, D.M.(2005) LRRK2mutationsin Parkinson disease.Neurology.65, 738-740 ；Zabetian, C.P., Samii, A., Mosley, A.D., Roberts, J.ff., Leis, B.C, Yearout, D., Raskind, ff.H.及 Griffith, A.(2005) Aclinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations.Neurology.65，741-744)。幾乎不了解如何在細(xì)胞中調(diào)節(jié)LRRK2，其生理學(xué)受體為何物及突變?nèi)绾我鸹蛟黾親)風(fēng)險(xiǎn)。
[0034]全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示LRRK2突變體可能涉及其他神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)以及麻風(fēng)，且亦揭露LRRK2突變體攜帶者的癌癥發(fā)生機(jī)率較高且可能指示此激酶及突變體涉及癌癥產(chǎn)生。Inzelberg 等人，The LRRK2 G2019S mutation is associated withParkinson disease and concomitant non-skin cancers.Neurology, 2012，78，781_7860Zhao, Y., Ho, P., Yih, Y., Chen, C., Lee, ff.L.^Tan, E.K.(2011).LRRK2 variant associatedwith Alzheimer' s disease.Neurobiology of aging, 32(11)，1990-1993oLewis, P.A.及Manzoni, C.(2012).LRRK2 and Human Disease: A Complicated Question or a Questionof Complexes ? Science Signaling, 5(207)。
[0035]意外發(fā)現(xiàn)，LRRK2作為主要易感基因涉及克羅恩病(⑶)及其他相關(guān)炎性疾病。小鼠的LRRK2缺陷會(huì)賦予增強(qiáng)的對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的易感性。多域LRRK2蛋白的復(fù)雜性質(zhì)使得如下情形似乎可能:LRRK2亦可因在參與免疫細(xì)胞中的NRON復(fù)合物中涉及NFATl調(diào)節(jié)而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的不同路徑。Liu, Z.及Lenardo, M.J.(2012) “The role of LRRK2in inflammatory bowel disease，，，Cell research ;“LRRK2 as a negative regulatorof NFAT:1mplications for the pathogenesis of inflammatory bowel disease，，PujaVora, Dermot PB McGovern.Expert Review of Clinical Immunology, 2012 年 3 月，第 8卷，第3期，第227-229頁(yè)。
[0036]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供能夠抑制一種或多種激酶，更尤其抑制LRRK，甚至更優(yōu)選抑制LRRK2的化合物。
[0037] 肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK或MYLK)
[0038]MYLK(或MLCK)抑制劑對(duì)治療和/或預(yù)防如下任何病癥均有用，其中，組織障壁功能異?；蚣?xì)胞活動(dòng)力變化為疾病機(jī)制或病理生理學(xué)進(jìn)展的一部分。這些病癥包括多個(gè)種類的大量疾病，包括(但不限于)皮膚病癥:包括尋常性魚鱗癬、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、過敏性皮膚疾病及過敏反應(yīng)；腸病癥:包括炎性腸病、克羅恩病、潰瘍、細(xì)菌感染、出血性休克、腹瀉、結(jié)腸炎、病毒性及酒精性肝病、胰腺炎；肺病癥:包括感染后急性肺損傷、機(jī)械通氣誘發(fā)的損傷、敗血癥、凝血酶誘發(fā)的肺損傷、再灌注后肺損傷；膀胱的間質(zhì)性膀胱炎；缺血-再灌注損傷后冠心病、流動(dòng)誘發(fā)的損傷、主動(dòng)脈瘤、高血壓；燒灼誘發(fā)的損傷；脈絡(luò)視網(wǎng)膜血管疾?。簧窠?jīng)病癥:包括多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、血管性癡呆、創(chuàng)傷性腦損傷、ALS、帕金森病、中風(fēng)、腦膜腦炎、大腦出血、吉-巴綜合征、血管源性腦水腫、低氧誘發(fā)的損傷及酒精中毒后血腦障壁受損；及癌癥，包括轉(zhuǎn)移性癌癥，諸如非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腺癌及前列腺癌。參見例如 Behanna H A, Watterson D M 及 Ralay Ranaivo H(2006)Development of a novel bioavailable inhibitor of the calmodulin-regulatedprotein kinase MLCK:a lead compound that attenuates vascular leak.BiochimBiophys Acta 1763:1266-1274 ;Behanna H A, Bergan R 及 Watterson D M (2007),未公開的觀察結(jié)果；Bratcher J M 及 Korelitz B I (2006) Toxicity of infliximab in thecourse of Crohnf s disease.Expert Opin Drug Saf 5:9-16 ；Clayburgh D R，Shen L及 Turner J R(2004)A porous defense:the leaky epithelial barrier in intestinaldisease.Lab Invest 84:282-291 ；Clayburgh D Rj Barrett T A，Tang Y，Meddings JBj Van Eldik L Jj Watterson D Mj Clarke L Lj Mrsny R J及Turner J R(2005)Epithelialmyosin light chain kinase-dependent barrier dysfunction mediates T cellactivation-1nduced diarrhea in viv0.J Clin Invest 115:2702—2715 ;Demling RH(2005)The burn edema process:current concepts.J Burn Care Rehabil 26:207-227 ；Dreyfuss D 及 Saumon G(1998)Ventilator-1nduced lung injury: lessons fromexperimental studies.Am J Respir Crit.Care Med 157:294-323 ;Haorah Jj HeilmanD，Knipe Bj Chrastil Jj Leibhart Jj Ghorpade A,Miller D W 及 Persidsky Y (2005)Ethanol—induced activation of myosin light chain kinase leads to dysfunctionof tight junctions and blood—brain barrier compromise.Alcohol Clin Exp Res29:999-1009 ；Huang Q，Xu Wj Ustinova Ej Wu M，Childs Ej Hunter F 及 Yuan S (2003)Myosin light chain kinase-dependent microvascular hyperpermeability in thermalinjury.Shock 20:363-368 ;Kaneko K，Satoh K，Masamune A，Satoh A 及 ShimosegawaT (2002)Myosin light chain kinase inhibitors can block invasion and adhesionof human pancreatic cancer cell lines.Pancreas 24:34—41 ;Ma T Yj Boivin MA，Ye Dj Pedram A 及 Said H M(2005)Mechanism of TNFalpha modulation of Caco-2intestinal epithelial tight junction barrier:role of myosin light—chain kinaseprotein expression.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 288:G422—G430 ;Minamiya Yj Nakagawa T，Saito Hj Matsuzaki I，Taguchi K，Ito M 及 Ogawa J (2005)Increased expression of myosin light chain kinase mRNA is related to metastasisin non-small cell lung cancer.Tumour Biol 26:153-157 ；Ralay Ranaivo H，CarusioNjWangensteen R，Ohlmann P，Loichot C，Tesse A，Chalupsky K，Lobysheva I，HaiechJj Watterson D M 及 Andriantsitohaina R(2007)Protection against endotoxic shockas a consequence of reduced nitrosative stress in MLCK210-null mice.Am J Pathol170:439-446 ；Reynoso Rj Perrin R Mj Breslin J Wj Daines D A,Watson K Dj WattersonD Mj Wu M H 及 Yuan S A,role for long chain myosin light chain kinase (MLCK-210)in microvascular hyperpermeability during severe burns.Shock，6 月 14 日 epub ；Rossi Jj Bayram Mj Udelson J Ej Lloyd-Jones D，Adams K Fj Oconnor C M，Stough W Gj Ouyang J，Shin D D，Orlandi C及Gheorghiade M(2007)Improvement in hyponatremiaduring hospitalization for worsening heart failure is associated withimproved outcomes:1nsights from the Acute and Chronic Therapeutic Impact of aVasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure(ACTIV in CHF)trial.Acute CardCare 9:82-86 ；Scott K G，Meddings J Bj Kirk D RjLees-Miller S P及Buret A G(2002)Intestinal infection with Giardia spp.reduces epithelial barrier function ina myosin light chain kinase-dependent fashion.Gastroenterology 123:1179-1190 ；Tohtong R，Phattarasakul Kj Jiraviriyakul A 及 Sutthiphongchai T (2003)Dependenceof metastatic cancer cell invasion on MLCK-catalyzed phosphorylation ofmyosin regulatory light chain.Prostate Cancer Prostatic Dis 6:212—216 ；Yuan S Y(2002)Protein kinase signaling in the modulation of microvascularpermeability.Vascul Pharmacol 39:213-223 ;Yuan S Yj Wu M Hj Ustinova E E，GuoMj Tinsley J H，De Lanerolle P及Xu W(2002)Myosin light chain phosphorylation inneutrophil-stimulated coronary microvascular leakage.Circ Res 90:1214—1221;Zolotarevsky Y，Hecht Gj Koutsouris A, Gonzalez D E，Quan C，Tom Jj Mrsny R J 及Turner JR(2002)A membrane-permeant peptide that inhibits MLC kinase restoresbarrier function in in vitro models of intestinal disease.Gastroenterology123(2002) 163_1720Role of myosin light chain kinase in regulation of basal bloodpressure and maintenance of salt-1nduced hypertension.(2011)。 Role of myosinlight chain kinase in regulation of basal blood pressure and maintenance ofsalt-1nduced hypertension.American journal of physiology.Heart and circulatoryphysiology, 301 (2)。
[0039]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供能夠抑制一種或多種激酶，尤其抑制MYLK(或MLCK)的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0040]本發(fā)明提供一種或多種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或水合物或藥學(xué)上可接受的制劑
[0041]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或水合物或藥學(xué)上可接受的制劑
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為NH。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為H、F、Cl、CH3、CF3>NO2、環(huán)丙基、CN、N3、OH、SH、OMe、SMe、NHMe、NMe2 或 NH2。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫原子。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A為NH且R3為H。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選地被取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選地被取代的苯基或萘基，或任選地被取代的具有I或2個(gè)含有5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，或任選地被取代的含有2或3個(gè)環(huán)及9至20個(gè)環(huán)原子的芳基雜環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基或雜芳基雜環(huán)烷基。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為式X1-L1-Y1的基團(tuán)或式X1-L1-Y1-L2-Z1的基團(tuán)，其中 X1為任選地被取代的苯基，或任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基；L1 為鍵或下式的基團(tuán):-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-、-o-c(=o)-、-nh-c(=o)-o-、-o-c(=o)-nh-、-nh-so2-nh-、-ch2-nh-ch2-、-nh-so2-、-so2-nh-*-nH-C(=0)-NH-； Y1為任選地被取代的苯基，任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基，任選地被取代的C3-C7環(huán)烷基，或任選地被取代的含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自0、S及N的雜原子的雜環(huán)烷基；
L2 為鍵或下式的基團(tuán):-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O'-O-C (=0)-、-順-C (=0)-o-、-o-c (=0)-順-、-順-SO2-順-、-CH2-順-CH2'-順^H-C (=0) -NH-;且 Z1為任選地被取代的苯基，任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基，任選地被取代的C3-C7環(huán)烷基，或任選地被取代的含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自0、S及N的雜原子的雜環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自以下基團(tuán):
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選地被取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選地被取代的苯基或萘基，或任選地被取代的具有I或2個(gè)含有5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，或任選地被取代的含有2或3個(gè)環(huán)及9至20個(gè)環(huán)原子的芳基雜環(huán)烷基或雜芳基雜環(huán)烷基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為式X2-L3-Y2的基團(tuán)或式X2-L3-Y2-L4-Z2的基團(tuán)，其中 X2為任選地被取代的苯基，或任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基；
L3 為鍵或下式的基團(tuán):-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O'-O-C (=0)-、-順-C (=0)-o-、-o-c (=0)-順-、-順-SO2-順-、-CH2-順-CH2'-順^H-C(=0)-NH-； Y2為任選地被取代的苯基，任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基，任選地被取代的C3-C7環(huán)烷基，或任選地被取代的含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自0、S及N的雜原子的雜環(huán)烷基；
L4 為鍵或下式的基團(tuán):-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-、-o-c(=o)-、-nh-c(=o)-o-、-o-c(=o)-nh-、-nh-so2-nh-、-ch2-nh-ch2-、-nh-so2-、-so2-nh-*-nH-C (=0) -NH-;且 Z2為任選地被取代的苯基，任選地被取代的含有5或6個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雜芳基，任選地被取代的C3-C7環(huán)烷基，或任選地被取代的含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子及1、2、3或4個(gè)選自0、S及N的雜原子的雜環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自以下基團(tuán):
14.權(quán)利要求1的化合物，其示例如下: N- (1Η-吲唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (1H-苯并[d][I, 2，3]三唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_苯基-N- (4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1, N1- 二甲基-N4_(5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1,4-二胺；3-((5_苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N- (4-嗎啉基苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_(3_甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；4-((5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯甲酸；4-((5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯甲酰胺；4_ ((5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯甲腈；N-(1H-吲唑-5-基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (1H-吲唑-5-基)-5- (6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；2-( (5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯甲酰胺；N-(1H-吲唑-6-基)-5-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；附州1-二甲基-財(cái)-(5-(吡啶-4-基)-1!1-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)苯_1，4-二胺;N- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (4-嗎啉基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6-((5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3 (4H)-酮；5-(3，4-二甲氧基苯基)-N- (1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1_ (5- (3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-N4，N4-二甲基苯-1,4-二胺；N, 5-雙(3，4-二甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6-( (5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮；N_ (1H-吲唑-6-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1, N1- 二甲基-N4-(5_(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1,4-二胺；N_(4-氯苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(1H-吲唑-6-基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1，N1-二甲基-N4-(5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1，4- 二胺；N_ (3，4- 二甲氧基苯基)-5- (6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (4-嗎啉基苯基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_(3，4- 二甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(1H_叼丨唑-6-基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6_ ((5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3(4H)_酮；5_苯基-Ν_(1Η_吡唑-3-基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_苯基-N- (4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3，4_ 二甲氧基苯基)-Ν-(1Η-吲唑-5-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；5- (3，4- 二甲氧基苯基)-N- (1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_ (3，4- 二甲氧基苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；Ν-(1Η_吡唑-3-基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(吡啶-4-基)-N- (4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N，5- 二(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6-((5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶_3_基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3 (4H)-酮；N-(1H-吡唑-3-基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N_(4_(吡咯烷-1-基)苯基)-5- (6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(1H-吲唑-5-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶 _7_ 胺；N-(3，4_ 二甲氧基苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(1-甲基哌啶-4-基)-N- (4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6-((5-(1_甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3 (4H)-酮；5- (1-甲基哌啶-4-基)-N- (1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(1_甲基哌啶-4-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；5_(4_甲氧基苯基)-N- (4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_ (3-甲氧基苯基)-N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-N4, N4- 二甲基苯-1, 4- 二胺；N-(5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)_3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-胺；3-((5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯酚；5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(1H-吲唑-6-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (3，4- 二甲氧基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4-嗎啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4_(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1，N1- 二甲基-N4- (5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1，4- 二胺；N_ (3，4- 二甲氧基苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4-嗎啉基苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N1, N1- 二甲基-N4- (5-(噻吩-3-基)-1H-批唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1，4- 二胺；N- (1H-吲唑-6-基)_5_ (噻吩-3-基)-1H-批唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)_5_ (噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；Ν1-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶 _7_ 基)-N4, N4-二甲基苯-1，4- 二胺；N- (1H-吲唑-6-基)-5- (4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；3-((5-(4_甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯酚；3-((5-(3-甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯酚；N-(1H- 口引唑-6-基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；3_((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯酚；N- (5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)_3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-胺；3- ((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯酚；N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (5- (4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)_3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-胺；N_(5_環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5- (3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (5- (3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪 _6_ 胺；N_(5_ 環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-胺；N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(5-(l-甲基哌啶-4-基)-1Η-吡唑并 [4，3-d]嘧啶_7_基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][I, 4]噁嗪-6-胺；3-((5-(1_甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯酚；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)_3，4- 二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-胺；5-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5- (3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4-嗎啉基苯基)-5- (3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (5- (3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)_3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-胺；N_ (1H-吲唑-6-基)~5~ (3~ (吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；2-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯酚；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(3-嗎啉基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2_甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)_3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-胺；N-(1H-吲唑-6-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-甲氧基苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1Η_吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N1, N1- 二甲基-N3-(5-(噻吩-3-基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)苯-1，3- 二胺；Ν1-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己烷-1，2- 二胺；N1-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)苯_1，3-二胺；N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2，5- 二甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_(2_氨基乙基)-3-(7-((4-嗎啉基苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺； N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N_(1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N_(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；4-((5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯甲酸；5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；1-(4- ((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)-3-(間甲苯基)脲；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)甲酮；吡咯烷-1-基(4-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)甲酮；N-(4-硫代嗎啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；4- (4- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)硫代嗎啉1，1- 二氧化物；1-(4- (4- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；(3-甲氧基-4-((5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；5-(1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(IH-咪唑-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；吡咯烷-1-基(4-((5-(噻吩-3-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)甲酮；4-(4-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)硫代嗎啉1，1- 二氧化物；1-(4- (4- ((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(4-硫代嗎啉基苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6- ((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3 (4H)-酮；(4-甲基哌嗪_1_基)(4-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)甲酮；2，2- 二甲基_N_(5_(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噻嗪-6-胺；5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；(7-((2-( 二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)(苯基)甲酮；(7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；(4- ((5-苯甲?；?1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；7_ ((5-苯甲?；?1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4- 二氫喹啉_2 (IH)-酮；3-(7-((4-嗎啉基苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；嗎啉基(4-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)甲酮；6-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噻嗪-3 (4H)-酮；7-((5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)_3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮；(4-((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；N- (4- (4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6_ ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3 (4H)-酮；N- (4- (4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；8-((5-(4_甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)_4，5- 二氫-1H-苯并[b]氮雜草-2(3H)_酮；6_((5_(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噻嗪-3 (4H)-酮；1-甲基-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)-1, 2，3，4-四氫喹啉_7_胺；2-甲基-2-(4- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙腈；5-(4-甲氧基苯基)-N- (4-硫代嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；4-(4-((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)硫代嗎啉1，1-二氧化物；1-(4-(4-((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；6-((5-(4_甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3(4H)_酮；N-(4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基)-5- (4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；2，2- 二甲基-N- (5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噻嗪-6-胺；2-(3-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯氧基)乙酸；5-(7-((4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)噻吩-3-甲酸；2-(3-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)苯基)乙酸；6_ (7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)吡啶甲酸；N- (4-(五氟硫烷基)苯基)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-(((4-甲基苯甲基)氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；3-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；3_ (7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；1-(4-(4-((5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(3，4- 二甲氧基苯基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；7- ((5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮；N_ (3- (7- ((4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；N- (3- (7- ((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(7-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(7-((4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；1-(4- (4- ((5- (3- (2H-四唑_5_基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；5- (3- (2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；3-(7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸；3-(7-((2_氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；7- ((5- (3- (2H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；1- (4- (4- ((5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；1- (4- (4- ((5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；1- (4- (4- ((5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；7-((5-(噻唑-4-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)_3，4_ 二氫喹啉-2 (IH)-酮；7- ((5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮；7-((5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)_3，4_ 二氫喹啉-2 (IH)-酮；N- (4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；3_ (7- ((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯 ；3-(7-((3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；3_ (7-((3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；4-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；4_ (7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；4-(7-((2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；3-(7-((3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[b] [1,4]噻嗪_6_基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；3-(7-((2_氧代-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮雜罩-8-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；3-(7-((2_氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜草-8-基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(五氟硫烷基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-(五氟硫烷基)苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(3-(五氟硫烷基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；7-((5-(3-(五氟硫烷基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4-二氫喹啉-2 (IH)-酮；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5- (3-(甲硫基)苯基)-N- (4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(3-(甲硫基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-嗎啉基苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N- (4-嗎啉基苯基)-5- (3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3-氯苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；5_(3_氯苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4- 二甲氧基苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2_氟苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5- (3-氟苯基)-N- (4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；7-((5-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)_3，4_ 二氫喹啉-2 (IH)-酮；3-(7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；3-(7-((2_氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；3-(7-((4_嗎啉基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；3-(7-((3-甲氧基-4-嗎啉基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；4-(7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；4-(7-((4-嗎啉基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；4-(7-((4-嗎啉基苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸；4-(7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸；N_(2_甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；1-(4-(4-((5-(3-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；5-(1H-吲`唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；5-(IH-吲唑-6-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；7-((5-(3-(甲基磺?；?苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)_3，4_二氫喹啉-2 (IH)-酮；5-(3-(甲基磺?；?苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N，5-雙(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (3-(甲基磺?；?苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；2-((3-((5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)磺?；?乙-1-醇；1-(4-(4-((5-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)_1Η_ 吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；7-((5-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3，4- 二氫喹啉_2 (IH)-酮；N_ (4-嗎啉基苯基)-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N_(2_甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N，N- 二甲基-4- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；N-環(huán)丙基-3-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；Ν-(3-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯基)~5~ (噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N，N- 二甲基-3- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；N-甲基-3-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；N-(3-(嗎啉基磺?；?苯基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；5_(噻吩-2-基)-N- (3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N_ (3-(甲基亞磺?；?苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；7-((5-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)-3,4-二氫喹啉-2 (IH)-酮；N_(3，4_ 二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(4-氟苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3,4-二氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3，4- 二氟苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3，5-二氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-氟苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1Η-吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-胺；5-(2_氟苯基)-N-(3-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2-氟苯基)-N-(2-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_(2_氟苯基)-N- (4- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(4-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(1Η-吲唑-6-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶 _7_胺；5-(2，6_二氟苯基)-N- (3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_ (2，6- 二氟苯基)-N- (4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (4- (4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2，6- 二氟苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_(2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(2，4-二氟苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；5_(2，4_ 二氟苯基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；6-(7-((2_氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b][I, 4]噁嗪-3(4H)_酮；6-(7-((4_嗎啉基苯基)氨基)-1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3 (4H)-酮；6_ (7-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪_3(4H)_酮；N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(2-(甲基磺?；?苯基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-(噻吩-2-基`)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N- (4- (4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；嗎啉基(4-((5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)甲酮；N-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (3-氟-4-嗎啉基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；(4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4- ((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_基)氨基)苯基)甲酮；6_ (7-((4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3(4H)_酮；6_ (7-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3(4H)_ 酮；5_(3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-基)-N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3, 4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5-(3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-6-基)-N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (2-甲基異二氫吲哚-5-基)_5_ (噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N- (1，3- 二氫異苯并呋喃-5-基)_5_ (噻吩-2-基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；N-(3-(叔丁基)苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；3-(7-((4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)氨基)_1Η_吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；3-(7-((1Η-吲唑-6-基)氨基)_1Η_吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；3_(7-((4-嗎啉基苯基)氨基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；5-(3-氨基苯基)-N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺；5_ (2-氟苯基)-N-(2-甲基異二氫吲哚-5-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-(2-氟苯基)-1Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺；N-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_胺。
15.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、前藥、水合物、溶劑合物或鹽，任選地組合藥學(xué)上可接受的載體。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途:呼吸道/阻塞性呼吸道疾病及病癥；全身過敏性或過敏反應(yīng)；藥物過敏；骨及關(guān)節(jié)相關(guān)疾病及病癥；皮膚及眼部相關(guān)疾病及病癥；胃腸道及腹部相關(guān)疾病及病癥；血液學(xué)病癥；代謝病癥；小腦功能障礙；腦代謝紊亂；移植排斥反應(yīng)相關(guān)病狀；泌尿生殖器相關(guān)病狀；CNS相關(guān)疾病及病癥，如帕金森?。谎仔曰蛎庖邔W(xué)疾病或病癥；心血管疾病及病癥；腫瘤疾病及病癥。
17.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物，其用于治療以下疾病:呼吸道/阻塞性呼吸道疾病及病癥；全身過敏性或過敏反應(yīng)；藥物過敏；骨及關(guān)節(jié)相關(guān)疾病及病癥；皮膚及眼部相關(guān)疾病及病癥；胃腸道及腹部相關(guān)疾病及病癥；血液學(xué)病癥；代謝病癥；小腦功能障礙；腦代謝紊亂；移植排斥反應(yīng)相關(guān)病狀；泌尿生殖器相關(guān)病狀；CNS相關(guān)疾病及病癥，如帕金森??；炎性或免疫學(xué)疾病或病癥；心血管疾病及病癥；腫瘤疾病及病癥。
18.一種治療由激酶活性介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求15的藥物組合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述激酶選自SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重復(fù)激酶2)和/或肌球蛋白輕鏈激酶(MYLK或MLCK)或其突變體。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述治療是全身性的。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述給藥為局部給藥。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病選自:炎性疾病、自體免疫性疾病、過敏性病癥及眼部病癥。
23.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述疾病選自:搔癢癥、濕疹、哮喘、鼻炎、干眼病、眼部炎癥、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎、巨乳頭性結(jié)膜炎、真菌性角膜炎及葡萄膜炎。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述局部給藥為向皮膚局部給藥。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述局部給藥為向眼部局部給藥。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述局部給藥為鼻內(nèi)或通過吸入局部給藥。
27.式(II)、(IIIa)或(IIIb)的化合物，其中R2及R3如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所定義且PG為保護(hù)基:
28.權(quán)利要求27的化合物，其中PG為4-甲氧基苯甲基或羧基苯甲基。
29.權(quán)利要求27的化合物，其選自以下化合物: 7-氯-5-苯基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯_5_(吡啶-4-基)_2H_吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-J-氯-5-(3，4- 二甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7_氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7_氯-5- (1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(4-甲氧基苯基)-2!1-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(噻吩-3-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑；7-氯-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2_(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯酚；4-(3-(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)嗎啉；7-氯-5- (2-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7_氯-5- (2，5- 二甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；N-(2-氨基乙基)-3-(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺；7-氯-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；5_(1Η_苯并[d]咪唑-2-基)-7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7_氯-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (1H-咪唑-5-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶'7-氯-5-(1Η-咪唑-2-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；5-(3_(2H-四唑-5-基)苯基)-7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；2- (3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙酸甲酯；5-(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻吩-3-甲酸甲酯；2- (3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙酸甲酯；6-(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)吡啶甲酸甲酯；2_(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻唑；N- (3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲基)-1-(對(duì)甲苯基)甲胺；3-(3-(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯氧基)_N，N_ 二甲基丙-1-胺；3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；N_ (3- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；4-(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻唑；4- (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噁唑；2_ (7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噁唑；3-(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；4-(7-氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；7_氯_5_(3_(五氟硫烷基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (3-(甲硫基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (3-氯苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(2-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；4-(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；7_氯-5-(3-(甲基磺?；?苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(4-氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7_氯_5_(3，4-二氟苯基)-2H_吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3，5-二氟苯基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (2，4- 二氟苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；6_(7_氯-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5_苯基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)_5_ (吡啶-4-基)_2H_吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶_3_基)_2H_吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-5- (1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-5- (4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(噻吩-3-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2_ (7-氯_2_ (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H_吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯酚；4-(3-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶_5_基)苯基)嗎啉；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；7-氯-5-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；N-(2-氨基乙基)-3-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酰胺；7-氯-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧 啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(1Η-咪唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；5-(3_(2H-四唑-5-基)苯基)-7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)(苯基)甲酮；3-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；2_ (3-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)乙酸甲酯；5-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻吩-3-甲酸甲酯；2_ (3- (7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙酸甲酯；6-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)吡啶甲酸甲酯；2-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻唑；N- (3- (7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲基)-1-(對(duì)甲苯基)甲胺；3_(3-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；3_ (7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；N-(3-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；4-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噻唑；4- (7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噁唑；2- (7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)噁唑；3-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；4-(7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_5_基)苯甲酸甲酯；7-氯-5-(3-(五氟硫烷基)苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-J-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(3-(甲硫基)苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；7-氯-5-(3-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3_d]嘧啶；7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；4_ (7-氯-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(3-(甲基磺?；?苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5- (1H-吲唑-6-基)-2- (4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(3，4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-J-氯-5-(3，5- 二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2!1-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-2-(4-甲氧基-苯甲基)-5-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；6-(7_氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3 (4H)-酮。
【文檔編號(hào)】C07D519/00GK103492389SQ201280019429
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月21日
【發(fā)明者】M·阿爾姆施泰特爾, M·托爾曼, A·特雷姆爾, N·特勞貝 申請(qǐng)人:原真股份有限公司