治療糖尿病的化合物和方法
【專利摘要】描述了氫化的吡啶并[4，3-b]吲哚類、吡啶并[3，4-b]吲哚類和氮雜并[4，5-b]吲哚類。所述化合物可以結(jié)合并成為腎上腺素受體α2A拮抗劑。所述化合物也可以結(jié)合并成為腎上腺素受體α2B拮抗劑；或所述化合物不是腎上腺素受體α2B拮抗劑且該化合物與降低或預(yù)期降低個體血壓的第二種藥物聯(lián)合施用。所述化合物可以發(fā)現(xiàn)用于治療，例如用于調(diào)節(jié)血糖水平、增加胰島素分泌和治療對胰島素產(chǎn)生增加有響應(yīng)或預(yù)期有響應(yīng)的疾病或病癥。具體描述了所述化合物用于治療2型糖尿病的用途。
【專利說明】治療糖尿病的化合物和方法
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/444，642、2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/444，655、2011年2月18日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/444，659、2011年3月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/469，664、2011年8月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/529，745、2011年8月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/529，816、2011年11月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/562，927和2011年11月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/562，938的優(yōu)先權(quán)，其各自的內(nèi)容整體引入本文作為參考。
[0003]發(fā)明背景
[0004]2型糖尿病是嚴重且普遍的疾病。該類型的糖尿病涉及胰島素抵抗和受損的胰島素釋放。僅在美國就有大約2580萬人患有糖尿病，其中2型糖尿病占全部被診斷的糖尿病病例的大約90-95%。從1980年至2008年，患有糖尿病的美國人數(shù)量增加超過三倍。糖尿病在其它地方也日益普遍，例如在某些亞洲國家的人群已經(jīng)經(jīng)歷了該疾病的顯著增加。例如，在印度和中國，快速的生活方式和經(jīng)濟變化已經(jīng)在整個人口中導(dǎo)致更加靜態(tài)的生活方式和更不健康的飲食，糖尿病變成主要的健康考慮。此外,至少20歲的成年人中超過三分之一患有糖尿病前期，其是發(fā)展成2型糖 尿病的顯著的風(fēng)險因素。其它疾病和適應(yīng)證，例如葡萄糖耐受不良和代謝綜合征還可能與受損的胰島素釋放相關(guān)。
[0005]目前需要對于患有降低的或受損的分泌胰島素能力和/或釋放胰島素進入血流的能力的個體增加胰島素分泌和/或促進胰島素釋放進入血流的新的和改善的治療方法。
[0006]發(fā)明簡述
[0007]描述了氫化的吡啶并[4，3_b]吲哚類、吡啶并[3，4_b]吲哚類和氮雜卓并[4，5_b]吲哚類。還提供了了包含該化合物的組合物和藥盒，以及使用和制備該化合物的方法。本文所提供的化合物可以發(fā)現(xiàn)用于治療，例如調(diào)節(jié)血糖水平，增加胰島素分泌和治療對增加胰島素產(chǎn)生有響應(yīng)或期望有響應(yīng)的疾病或病癥。一方面，本文所提供的化合物是腎上腺素受體α2Α拮抗劑，其可以發(fā)現(xiàn)用于治療，例如增加胰島素分泌和治療對增加胰島素產(chǎn)生有響應(yīng)或期望有響應(yīng)的疾病或病癥。具體描述了化合物治療2型糖尿病的用途。
[0008]一方面，本發(fā)明公開了在有需要的個體中調(diào)節(jié)血糖水平的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.在有需要的個體中調(diào)節(jié)血糖水平的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法降低個體的血糖水平。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述方法在給藥后降低個體的血糖水平超過0.5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中所述方法穩(wěn)定個體的血糖水平。
5.在有需要的個體中(i)增加胰島素分泌和/或(ii)促進胰島素釋放進入血流的方法，包括向個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述方法增加胰島素分泌。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述方法促進胰島素釋放進入血流。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中所述個體患有涉及受損的胰島素分泌的疾病或病癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述個體具有涉及受損的胰島素分泌的疾病或病癥發(fā)病的一種或多種風(fēng)險因素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中所述施用導(dǎo)致個體的血壓降低。
11.治療對胰島素分泌增加有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
12.延遲對胰島素分泌增加有響應(yīng)的疾病或病癥發(fā)病的方法，包括向有需要的個體施用有效量的式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述疾病或病癥是2型糖尿病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述個體對2型糖尿病的標準治療無響應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述疾病或病癥是葡萄糖耐受不良。
16.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征。
17.根據(jù)權(quán)利要求11-16任一項的方法，其還包括向有需要的個體施用一種或多種抗糖尿病藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中至少一種抗糖尿病藥物是胰島素增敏劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U中的一個是N，且X1、X2、X和U中的其它三個獨立地是CR6。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U中的兩個是N，且X1、X2、X和U中的其它兩個獨立地是CR6。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中X1、X2、X和U各自獨立地是CR6。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項的方法，其中Q是: 未取代的芳基； 未取代的雜芳基； 芳基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代素、羥基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；?、N(R16) (R17)、-C (O) OR18、SR18、S (O) R18 和 SO2R18 ;或 雜芳基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、羥基、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基、C1-C5烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?； (R16) (R17)、-C (O) OR18、SR18、S (O) R18 和 SO2R18, 其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基，或者R16和R17 —起形成C3-C5亞烷基， 且其中R18是任選被取代的C1-C5烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1II)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中X是CR6a,其中R6a各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中R6是H。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中R6各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中X是N。
28.根據(jù)權(quán)利要求23-27任一項的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28任一項的方法，其中R2a和R3a是H。
30.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求23-30任一項的方法，其中R8是H、羥基、N(Rn)R12或-OC(O)C1-C5烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中R8是羥基。
33.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是烷基，且R8是H、羥基、N(Rn)R12 或-OC (O) C1-C5 烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是H、羥基、N(Rn) R12或-OC (O)C1-C5烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是C1-C5烷基，且R8是H、羥基、N(Rn)R12 或-OC (O) C1-C5 烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是H或羥基。
37.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H或C1-C5烷基，且R8是羥基。
38.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是羥基。
39.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是甲基，且R8是羥基。
40.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是NH2。
41.根據(jù)權(quán)利要求23-29任一項的方法，其中R7是H，且R8是-OC(O)C1-C5烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求23-42任一項的方法，其中Rltl是H或C1-C5烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9和Rki各自是H。
45.根據(jù)權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中R9和Rki中的一個是H，且另一個是C1-C5烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求23-45任一項的方法，其中Q是: 未取代的吡啶基；未取代的 嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；嘧啶基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；批嗪基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；或苯基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代適素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；咪唑基，被1_3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C(O)NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基；或三唑基，被1_3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、鹵代的C1-C5烷基、羧基和-C (O) NR16R17,其中R16和R17各自獨立地是H或任選被取代的C1-C5烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIA)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中X是CH。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中X是N。
50.根據(jù)權(quán)利要求47-49任一項的方法，其中R1是H或CH3。
51.根據(jù)權(quán)利要求47-50任一項的方法，其中R2a是H或者與R1—起形成亞丙基(-CH2CH2CH2-)基團。
52.根據(jù)權(quán)利要求47-51任一項的方法，其中R3a是H。
53.根據(jù)權(quán)利要求47-52任一項的方法，其中R6和R6a各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求47-53任一項的方法，其中R7是H或CH3。
55.根據(jù)權(quán)利要求47-54任一項的方法，其中R8是羥基。
56.根據(jù)權(quán)利要求47-55任一項的方法,其中Q是: 未取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的吡嗪基；未取代的苯基；未取代的咪唑基；未取代的三唑基；吡啶基，被以下基團取代^?、CH3、CF3、CONH2、OH*OCH3 ;嘧啶基，被以下基團取代素、CH3、CF3> CONH2, OH或OCH3 ;吡嗪基，被以下基團取代:鹵素、CH3、CF3>CONH2、OH或OCH3 ；或苯基，被以下基團取代:鹵素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IID)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中X是CH。
59.根據(jù)權(quán)利要求57或58的方法，其中R1是H或CH3。
60.根據(jù)權(quán)利要求57-59任一項的方法，其中R6和R6a各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
61.根據(jù)權(quán)利要求57 -60任一項的方法，其中R7是H或CH3。
62.根據(jù)權(quán)利要求57-61任一項的方法,其中R8是羥基。
63.根據(jù)權(quán)利要求57-62任一項的方法，其中Q是: 未取代的吡啶基； 未取代的嘧啶基； 未取代的吡嗪基； 未取代的苯基； 未取代的咪唑基； 未取代的三唑基； 吡啶基，被以下基團取代:鹵素、013、0&、0)冊2、0!1或0013 ； 嘧啶基，被以下基團取代:鹵素、CH3、CF3> CONH2, OH或OCH3 ； 吡嗪基，被以下基團取代:鹵素、013、0&、0)順2、0!1或0013 ;或 苯基，被以下基團取代:鹵素、CH3、CF3、CONH2、OH或OCH3。
64.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIE-2)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的一個是N，且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的另外四個獨立地是CR4。
66.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中Y5是CH，且Y1U和Y4各自獨立地是N或CR4，且Y1、Y2、Y3和Y4中的兩個是N。
67.根據(jù)權(quán)利要求64-66任一項的方法，其中R4各自獨立地是H、鹵素、CH3XF3或0013。
68.根據(jù)權(quán)利要求64-67任一項的方法，其中R1是H或CH3。
69.根據(jù)權(quán)利要求64-68任一項的方法，其中R6是CH3或氯。
70.根據(jù)權(quán)利要求64-69任一項的方法，其中R7是H或CH3。
71.根據(jù)權(quán)利要求64-70任一項的方法，其中R8是羥基。
72.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(A-1IIE-6)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中Q是選自:
74.根據(jù)權(quán)利要求72或73的方法，其中R1是H或CH3。
75.根據(jù)權(quán)利要求72-74任一項的方法，其中R6是CH3或氯。
76.根據(jù)權(quán)利要求72-75任一項的方法，其中R7是H或CH3。
77.根據(jù)權(quán)利要求72-76任一項的方法，其中R8是羥基。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(C-1A)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中X^X2和X各自是CH。
80.根據(jù)權(quán)利要求78或79的方法，其中R6是CH3或氯。
81.根據(jù)權(quán)利要求78-80任一項的方法，其中R7和R8是H。
82.根據(jù)權(quán)利要求78-81任一項的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一個是N,且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三個是CR4，且其中R4各自獨立地是H、鹵素、CH3、CF3或0CH3。
83.根據(jù)權(quán)利要求78-82任一項的方法，其中Y1、Y3和Y4各自獨立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y2是N。
84.根據(jù)權(quán)利要求78-82任一項的方法，其中Y1、Y2和Y4各自獨立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y3是N。
85.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式⑴化合物是式(D-1IA-1)、(E-1IA-1)、(E-1IA-2)、(F-1IA-1)、(F-1IA-2)、(G-1IA-1)或(G-1IA-2)或其鹽、溶劑化物或 N-氧化物:
86.根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中R6是未取代的C1-C5烷基或鹵素。
87.根據(jù)權(quán)利要求85或86的方法，其中R7和R8是H。
88.根據(jù)權(quán)利要求85-87任一項的方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一個是N，且Y1、Y2、Y3和Y4中剩余的三個是CR4，且其中R4各自獨立地是H、鹵素、CH3、CF3或0CH3。
89.根據(jù)權(quán)利要求85-88任一項的方法，其中Y1、Y3和Y4各自獨立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y2是N。
90.根據(jù)權(quán)利要求85-88任一項的方法，其中Y1、Y2和Y4各自獨立地是CR4，其中R4是H或CH3,且Y3是N。
91.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中式(I)化合物是式(B-1)的化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:
92.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中X是CR6a,其中R6a各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
93.根據(jù)權(quán)利要求91或92的方法，其中R6各自獨立地是H、鹵素或C1-C5烷基。
94.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中X是N。
95.根據(jù)權(quán)利要求91-94任一項的方法，其中R1是H或C1-C5烷基。
96.根據(jù)權(quán)利要求91-95任一項的方法，其中R2a和R3a是H。
97.根據(jù)權(quán)利要求91-96任一項的方法，其中R7是H或任選被取代的C1-C5烷基。
98.根據(jù)權(quán)利要求91-97任一項的方法，其中R8是疊氮基。
99.根據(jù)權(quán)利要求91-98任一項的方法，其中R9是H或C1-C5烷基。
100.根據(jù)權(quán)利要求91-99任一項的方法，其中Rltl是H或C1-C5烷基。
101.根據(jù)權(quán)利要求91-100任一項的方法，其中Q是: 未取代的芳基； 未取代的雜芳基； 芳基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代素、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基X1-C5烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；王；被?；或雜芳基，被1-3個獨立地選自以下基團的取代基取代:鹵素、C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵代的C1-C5烷基、鹵代的C3-C8環(huán)烷基X1-C5烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、氰基、羧基、氨基?；退峄鶜饣?。
102.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自表1、表11、表1I1、表1V或表V，或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。
103.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物是化合物編號I到343、I1-1到11-265、II1-1到111-368、IV-1到IV-244、或V-1到V-23，或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。
104.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自化合物編號129d，或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。
105.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中所述化合物選自以下的化合物編號或其鹽、溶劑化物或N-氧化物:`
3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b, 9, 9a, 9b, 10,10a, 10b, `11,11a, I lb, 12, 12a, 12b,13a, 13b, 14，14a, 14b, 15a, 15b, 16，16a, 16b, 17，17a, 17b, 18，18a, 18b, `19，19a, 19b,20,20a, 20b, 21, 21a, 21b, 22a, 22b, 23, 23a, 23b, 24, 24a, 24b, 25, 25a, 25b, 26, 26a, 26b, 26c,26d，27，27a，27b，28，28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 36, 37, 37c, 37d, 39, 39a, 39b,`40,40a,40b,41,41a,41b,42,42a,42b,43a,43b，44，44a,44b,45,45a,45b,47a,47b,47c,47d, 48a, 48b, 49a, 49b,51,51a,51b,52,52a,52b,53,53a,53b,54,54,54a,54b,55,55a,55b, 56，56a, 56b, 57，57a，57b，58，58a, 58b, 59，59a, 59b, 63，63a, 63b, `64，65，66，67，68，`69,69a,69b,70,71,72,75,75a,75b,75c,75d,76,76a,76b,76c, 76d, 77, 78, `79,80,81,82,90a,90b, 108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，`122，124，125，126，`127，127a, 127b, 128a, 128b, 129a, 129b, 129c, 129d, 130a, 130b, 131a, 131b, 133a, 133b,134a, 134b, 135a, 135b, 136a, 136b, 137a, 137b, 138a, 138b, 139，139a, 139b, 140，140a,140b, 141，141a, 141b, 142，142a, 142b, 143，143a, 143b, 144，144a, 144b, 145，146，146a,146b, 147，147a, 147b, 148，148a, 148b, 148c, 148d, 149，149a, 149b, 150，150a, 150b, 151，151a, 151b, 152，152a, 152b, 153，154，154a, 154b, 155，155a, 155b, 156，`157，158，159，159a,159b, 160，160a, 160b,168，169，170，171，172a，172b,173，173a,173b,174，174a,174b,`175，175a, 175b, 176，176a, 176b,177，178，179，189，190，191，193，193a,193b,194a, 194b,`196，196a,196b,197，197a,197b,198，198a,198b,198c,198d,199a,199b,203a,203b,211a,211b,221a,221b,223a,223b,225a,225b,231a,231b,253a,253b,255a,255b,257a,257b,`269，270，271，272a，272b，273，274，274a,274b，275，276，277，278，279，280，`281，282，283，``284，285，286，287，288a, 288b, 289a, 289b, 290，291，292，293，294，295，`296，297，298，299，`300，301,302，303，304，305，306，307，308，309，310，311,312，313，314，314a，314b，315，`316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，`331，332，333，334，`335，336，336a，336b，338，338a，338b，339a，339b，Il-la, Il-lb, 11-2，11-3，II_4a，II_4b，11-5，I1-6a, I1-6b, 11—7，II_7a，II_7b，11—8，11—9，11—10，11—11，Il—lla，Il—llb，11—12，I1-12a, I1-12b, 11—13，II_13a，II_13b，II_14a，II_14b，II_15a，II_15b，II_16a，II_16b，11-17，11-18，11-19，11—39，11—40，II_49a，II_49b，II_57a，II_57b，11—58，11—`59，11—60，11-61， 11-62， 11-63， 11—64， 11—65， 11—67， 11—68， 11—70， 11—71， 11—`75， 11—76， 11—77，11-78， 11-80， 11-81， 11—82， 11—83， 11—84， 11—88， 11—89， 11—90， 11—91， 11—92， II_93a，I1-93b, I1-94a, II_94b，II_95a，II_95b，11-96，11-97，II_98a，II_98b，II_99a，II_99b，I1-1OOa, I1-1OOb, 11-101，11-102，11-103，11-104，11-105，II_106a, II_106b, II_108a,I1-108b, I1-109a, II_109b， 11-110， 11-111， II_112a， II_112b， II_113a， II_113b，I1-114a, I1-114b, II_115a， II_115b， II_115c， II_115d， 11-116， 11-117， II_118a，I1-118b, 11-119， II_120a， II_120b， II_121a， II_121b， 11-122， II_123a， II_123b，I1-124a, I1-124b, II_125a， II_125b， II_125c， II_125d， 11-126， II_127a， II_127b，I1-128a, I1-128b, 11-129，11-130，II_130a, II_130b, 11-131，II_132a, II_132b, 11-133，I1-134a, I1-134b, II_135a, II_135b, II_136a, II_136b, 11-137，11-138，11-139，11-140，11-141，11-142，11-143，11-144，11-145，II_146a，II_146b，II_146c，II_146d，II_147a，I1-147b, I1-147c, II_147d， 11-148， II_148a， II_148b， II_149a， II_149b， II_149c，I1-149d,11-150，II_151a，II_151b,II_152a，II_152b, II_152c，II_152d, 11—153，11—154，11-209， 11-210， 11-211， 11—212， II_212a， II_212b， 11—213， 11—215， 11—220， 11—221，11-222，11-223，11—224，II_224a，II_224b，11—225，11—226，II_227a，II_227b，II_227c，I1-227d, 11-229， 11-230， 11-231， 11-232， 11-240， 11-241， 11-242， 11-243， II_244a,I1-244b, 11-245， 11-246， 11-247， 11-248， 11-249， 11-250， 11-251， 11-252， 11-253，I1-255a, I1-255b, 11-256，11-257，11-258，11-259，II_260a, II_260b, 11-261，II_261a，I1-261b, 11-262， 11-263， 11-264， II_265a， II_265b, 11-266， 11-267， 11-268， 11-269，11-270，11-271，11—272，11—273，11—274，11—275，11—276，11—277，11—278，11—279，11—280，11-281，I1-282a, II_282b, II_282c，II_282d, 11-283，11-284，11-285，11-286，11-287，11-288，11-289，II_290a,II_290b,II_291a，II_291b,II_291c，II_291d，11-292，II_293a，I1-293b, I1-293c, II_293d, II_294a, II_294b, II_294c, II_294d, 11-295， II_296a，I1-296b, 11-297，11-298，11-299，IV-8, IV_8a，IV_8b，IV_93a，IV_93b，IV_209a，IV_209b,IV-209c,IV-209d, IV_210a，IV_210b，IV_210c，IV_210d，V-l, V-la, V-lb, V-2, V_2a，V_2b，V-3,V-3a,V-3b,V-14,V_14a，V_14b，V-15，V_15a，V_15b，V_15c，V_15d，V-18，V_18a，V_18b，V-18c, V-18d, V-21, V_21a，V-2 lb, V-22, V_22a，V_22b，V-23, V_23a 和 V_23b。
106.根據(jù)權(quán)利要求1-105任一項的方法，其中所述化合物結(jié)合并成為腎上腺素受體α2Α拮抗劑，并且其中該化合物(a)也結(jié)合并成為腎上腺素受體α2Β拮抗劑或者(b)該化合物不是腎上腺素受體α 2Β拮抗劑且該化合物與降低個體血壓的第二種藥物組合施用。
107.根據(jù)權(quán)利要求106的方法，其中所述化合物結(jié)合并成為腎上腺素受體α2Β拮抗劑。
108.根據(jù)權(quán)利要求106或107的方法，其中所述化合物結(jié)合并成為腎上腺素受體α1Β拮抗劑。
109.根據(jù)權(quán)利要求106的方法，其中所述化合物不是腎上腺素受體α2Β拮抗劑且該化合物與利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素_2受體拮抗劑、β阻斷劑、鈣通道阻斷劑或其任何組合聯(lián)合施用。
110.藥盒，其包含:(i)式(I)化合物或其可藥用鹽，
111.藥盒，其包含:(i)式(A-1IIA)的化合物或其可藥用鹽，
112.化合物，其選自化合物編號6、9到12、14、16到21、23到28、39至Ij42、44到59、63到 72,75 到 82、104、108 到 131、133 到 171、173 到 179、187 到 193、195 到 198、220、269 到271,273 到 287,290 到 38,340 到 343,11-1 到 11-265、II1-1 到 111-368、IV-1、IV-3、IV-8到IV-244、或V-1到V-23，或其鹽。
113.藥物組合物，其包含權(quán)利要求112的化合物和可藥用的載體。
114.藥盒，其包含:(i)權(quán)利要求112的化合物或其可藥用鹽，以及(ii)用于在有需要的個體中調(diào)節(jié)血糖、在有需要的個體中增加胰島素分泌和/或治療對胰島素分泌增加有響應(yīng)的疾病或病癥的使用說明書。
115.根據(jù)權(quán)利要求114的藥盒，其中所述疾病或病癥選自下述疾病或病癥:2型糖尿病、葡萄糖耐受不良和代謝綜合征。
【文檔編號】C07D471/00GK103476417SQ201280019222
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月18日
【發(fā)明者】A·A·普羅特, S·查克拉瓦蒂, R·P·賈殷, M·J·格林 申請人:梅迪維新技術(shù)公司