專利名稱：用于治療神經變性病癥的化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療神經變性病癥或減輕其嚴重性的藥物活性化合物。
發(fā)明背景
淀粉樣β_肽的長形式、尤其A β (1-42)在阿爾茨海默病中的核心作用已通過多種組織病理學、遺傳學和生物化學研究而得到確立。參見Selkoe，DJ, Physiol. Rev. 2001， 81:741_766, Alzheimer ' s disease genes, proteins, andtherapy ；和 Younkin SG, J.Physiol. Paris. 1998,92 289~92, The role of Abeta 42in Alzheimer' s disease。 具體而言，已發(fā)現(xiàn)Αβ (1-42)在腦中的沉積是阿爾茨海默病所有形式的早期和不變的特征。事實上，這在可能診斷出阿爾茨海默病之前和在Α-β的較短基本形式Αβ (1-40) 沉積之前發(fā)生。參見 Parvathy S 等人，Arch. Neurol. 2001, 58 :2025_32, Correlation betweenAbetax-40-, Abetax—42-, and Abetax~43-containing amyloid plaques andcognitive decline。A β (1_42)在疾病病因學中的更進一步的含義來自與早發(fā)家族性阿爾茨海默病形式相關的早老素(Y分泌酶)基因的突變一致地導致A β (1-42)的水平升高的觀察結果。參見 Ishii K.等人，Neurosci. Lett. 1997, 228 :17_20, Increased A beta 42(43)-plaque deposition in early-onsetfamiIial Alzheimer' s disease brains with the deletion of exon 9and themissense point mutation (H163R) in the PS-Igene0淀粉樣前體蛋白APP中的其他突變使總Aβ升高且在一些情況下僅使 A β (1-42)升高。參見 Kosaka T 等人，Neurology, 48 :741_5, The beta APP717Alzheimer mutation increasesthe percentage of plasma amyloid—beta protein ending at A beta42(43)。盡管各種APP突變可影響沉積的A β的類型、量和位置，但已發(fā)現(xiàn)，沉積于腦實質中的主要且初始的種類為長Αβ (Mann)。參見Mann DM等人，Am. J. Pathol 1996, 148 :1257-66, “Predominant deposition of amyloid-beta 42 (43)in plaques in cases of Alzheimer ' s disease and hereditary cerebralhemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor proteingene (在阿爾茨海默病和遺傳性腦出血的情況下斑塊中的淀粉樣_β 42 (43)的占優(yōu)勢的沉積作用與淀粉樣前體蛋白基因突變相關)”。
在Αβ的早期沉積物中，當大多數(shù)沉積蛋白是無定形或彌漫性斑塊形式時， 事實上所有的Αβ是長形式。參見Gravina SA等人，J. Biol. Chem.，270 :7013_6， Amyloid beta protein (A beta)in Alzheimer ' s disease brain. Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific forforms ending at A beta 40or A beta 42(43) ；Iwatsubo T 等人，Am. J. Pathol. 1996,149 :1823-30, Full-length amyloid-beta (1-42 (43))andamino-terminalIy modified and truncated amyloid-beta 42 (43) deposit indiffuse plaques ;和 Roher AE 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1993，90 :10836-40, beta-Amyloid-(1-42)is a major component of cerebrovascularamyloid deposits !implications for the pathology of Alzheimer disease。Αβ (1-42)的這些初始沉積物繼而能夠播種A β的長形式和短形式兩者沉積。參見Tamaoka A等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994,205 834-42, Biochemical evidence for the long-tail form(A beta 1-42/43)of amyloidbeta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer' s disease。
在表達Αβ的轉基因動物中，沉積物伴隨著A β (1-42)薯片的升高，且沉積模式類似于人類疾病中所見的早期Αβ (1-42)沉積繼之以Αβ (1-40)沉積。參見Rockenstein E等 A J· Neurosci. Res. 2001,66 573-82,Early formation ofmature amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenic modeldepends on levels of Abeta(1-42)； 和 Terai K 等人，Neuroscience 2001,104:299-310, beta-Amyloid deposits in transgenic mice expressing humanbeta-amyIoid precursor protein have the same characteristics as those inAlzheimer' s disease。相似的沉積模式和時機見于其中 Aβ表達升高且沉積加速的唐氏綜合征患者。參見Iwatsubo Τ.等人，Ann. Neurol. 1995, 37 294~9, Amyloid beta protein(A beta)deposition A beta 42 (43)precedesA beta 40in Down syndrome。
因此，Αβ (1-42)的選擇性降低可作為疾病特異性的策略，用于降低Αβ所有形式的淀粉樣蛋白形成潛力，減緩或終止新Αβ沉積物形成，抑制可溶性毒性Αβ寡聚物的形成，且借此減緩或停止神經變性的進程。
發(fā)明概述
如本文所述，本發(fā)明提供可用于治療神經變性病癥或減輕其嚴重性的化合物。本發(fā)明還提供治療這類病癥或減輕其嚴重性的方法，其中所述方法包括向患者施用本發(fā)明的化合物或其組合物。所述方法可用于治療例如阿爾茨海默病或減輕其嚴重性。
本發(fā)明的某些實施方案的詳述
I.本發(fā)明化合物的一般描述
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求I的化合物，其中Q為任選地取代的C1,亞烷基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地被-O-、-N(R) -、-S-、-C (O) -、-SO2-或-Cy-替換。
3.權利要求2的化合物，其中Q為-O-。
4.權利要求I的化合物，其中Q為任選地取代的C2_1(l亞烷基鏈，其中兩個或三個亞甲基單元獨立地被-O-和-Cy-替換。
5.權利要求I的化合物，其中Q為C2亞烷基鏈，其中一個亞甲基單元被-O-替換且一個亞甲基單元被-Cy-替換。
6.權利要求I的化合物，其中 Q為任選地取代的C2,亞烷基鏈，其中兩個或三個亞甲基單元獨立地被-O-和-Cy-替換；且 每個-Cy-獨立地為任選地取代的具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-10元亞雜環(huán)基。
7.權利要求6的化合物，其中每個-Cy-獨立地為任選地取代的具有1-3個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-7元亞雜環(huán)基。
8.權利要求7的化合物，其中-Cy-選自亞四氫吡喃基、亞四氫呋喃基、亞嗎啉基、亞硫代嗎啉基、亞哌啶基、亞哌嗪基、亞吡咯烷基、亞四氫噻吩基和亞四氫噻喃基，其中每個環(huán)任選地被取代。
9.權利要求8的化合物，其中-Cy-為任選地取代的亞嗎啉基。
10.權利要求I的化合物，其中Rki為6元雜環(huán)，其含有1-2個選自氮、氧或硫的雜原子且在任何可取代碳上任選地被1-5個R11取代且在任何可取代氮上任選地被R12取代。
11.權利要求10的化合物，其中Rltl選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基。
12.權利要求11的化合物，其中Rki具有下式
13.權利要求12的化合物，其中R12為任選地取代的CV6脂族基。
14.權利要求12的化合物，其中R12為選自以下保護基叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基擬基、二氣乙氧基擬基、稀丙氧基擬基(Alloc)、節(jié)氧基擬基(CBZ)、稀丙基、鄰苯二甲酰亞氨基、芐基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲?；?、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；⒈交阴；?、三氟乙?；?、苯甲?；?、甲磺?；⒓妆交酋；腿谆酋；?。
15.權利要求12的化合物，其中Rki具有以下式中的任一個
16.權利要求I的化合物，其中Rltl選自
17.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式V-a-xi
18.權利要求I的化合物，其中Q為任選地取代的C2,亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元獨立地被-OC (O) NR-或-Cy-替換。
19.權利要求18的化合物，其中Q為任選地取代的C2,亞烷基鏈，其中兩個亞甲基單兀獨立地被-OC (O) NR-和-Cy-替換。
20.權利要求19的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-10元亞雜環(huán)基。
21.權利要求20的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-4元亞雜環(huán)基。
22.權利要求20的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的3-8元亞碳環(huán)基。
23.權利要求20的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的4元亞碳環(huán)基。
24.權利要求I的化合物，其中Rki為氫且Q為任選地取代的C2_1(l亞烷基鏈，其中兩個或三個亞甲基單元獨立地被-OC (O) NR-和-Cy-替換。
25.權利要求18的化合物，其中-Q-Rici選自
26.權利要求I的化合物，其中Q為任選地取代的C2,亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元獨立地被-OC (O)-和-Cy-替換。
27.權利要求26的化合物，其中Q為任選地取代的C2,亞烷基鏈，其中兩個亞甲基單元獨立地被-OC (O)-和-Cy-替換。
28.權利要求27的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的具有1_4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-10元亞雜環(huán)基。
29.權利要求28的化合物，其中-Cy-獨立地為任選地取代的具有1_4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的4-6元亞雜環(huán)基。
30.權利要求29的化合物，其中至少一個雜原子為被選自以下的保護基取代的氮叔丁氧基擬基(BOC)、乙氧基擬基、甲氧基擬基、二氣乙氧基擬基、稀丙氧基擬基(Alloc)、節(jié)氧基羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲酰亞氨基、芐基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲?；?、乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、苯基乙?；⑷阴；⒈郊柞；?、甲磺酰基、甲苯磺?；腿谆酋；?br> 31.權利要求26的化合物，其中Rki為氫。
32.權利要求26的化合物，其中-Q-Rici選自
33.權利要求I的化合物，其中R5選自以下任一式
34.權利要求I的化合物，其中R5選自以下任一式
35.權利要求I的化合物，其中R5選自以下任一式
36.權利要求35的化合物，其中R5的同一氮原子上的兩個R與所述氮原子一起形成 任選地取代的具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳基 環(huán)。
37.權利要求35的化合物，其中每個R獨立地為氫或任選地取代的CV6脂族基?！?6.權利要求35的化合物，其中R5選自
38.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
39.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
40.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
41.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有下式
42.權利要求I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物具有下式
43.化合物，其選自
44.組合物，其包含權利要求I的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
45.權利要求44的組合物，其進一步包含一種或多種其他治療劑。
46.權利要求45的組合物，其中所述其他治療劑為乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA抑制劑、治療多發(fā)性硬化癥的藥劑、抗帕金森劑、β -分泌酶抑制劑/調節(jié)劑、Y -分泌酶抑制劑/調節(jié)劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID、包括人源化單克隆抗體的抗淀粉樣蛋白抗體、 CB-I受體拮抗劑或CB-I受體反向激動劑、抗生素、膽堿酯酶抑制劑、生長激素促泌素、組胺 H3 拮抗劑、AMPA 激動劑、PDE-IV、PDE-V, PDE-VII, PDE-VIII 和 PDE-IX 抑制劑；GABAa 反向激動劑、神經元煙堿激動劑和部分激動劑、血清素受體拮抗劑、tau磷酸化和/或聚集的抑制劑/調節(jié)劑、GSK3抑制劑/調節(jié)劑、CDK抑制劑/調節(jié)劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑、金屬螯合劑、抗氧化劑、神經保護劑、Exelon 、美金剛胺、l-dopa/卡比多巴、 恩他卡朋、羅吡尼洛、普拉克索、溴隱亭、硫丙麥角林、苯海索、金剛烷胺、β干擾素(例如Avonex 和Rebif )、Copaxone 和米托蒽醌；利魯唑、布洛芬、維生素E、多西環(huán)素和利福平、加蘭他敏、雷司替明、多奈哌齊和他克林、伊布莫侖、甲磺酸伊布莫侖和卡普瑞林。
47.降低患者淀粉樣-β(1-42)肽含量的方法，其中所述方法包括向所述患者施用權利要求I的化合物或其藥學上可接受的組合物。
48.減少細胞中淀粉樣-β(1-42)而不實質上降低所述細胞中淀粉樣-β (1-40)肽含量的方法，其包括使所述細胞與權利要求I的化合物接觸。
49.選擇性降低患者淀粉樣-β(1-42)肽含量的方法,其中所述方法包括向所述患者施用權利要求I的化合物或其藥學上可接受的組合物。
50.治療與淀粉樣-β(1-42)肽相關的病癥或減輕其嚴重性的方法，其中所述方法包括向所述患者施用權利要求I的化合物或其藥學上可接受的組合物。
51.權利要求50的方法，其中所述病癥選自阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征、包涵體肌炎(Α-β沉積于周邊肌肉中，導致周邊神經病變)、腦淀粉樣血管病變(淀粉樣于腦血管中)，和輕度認知障礙，以及癥狀前、前驅性或癡呆前AD。
52.權利要求51的方法，其中所述方法可用于治療患者的阿爾茨海默病或減輕其嚴重性，其中所述方法包括向所述患者施用權利要求I的化合物或其藥學上可接受的組合物。
53.權利要求47的方法，其中所述方法不影響Notch加工。
54.權利要求47的方法，其進一步包含施用一種或多種選自以下的其他治療劑乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA抑制劑、治療多發(fā)性硬化癥的藥劑、抗帕金森劑、β -分泌酶抑制劑 /調節(jié)劑、 _分泌酶抑制劑/調節(jié)劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID、包括人源化單克隆抗體的抗淀粉樣蛋白抗體、CB-I受體拮抗劑或CB-I受體反向激動劑、抗生素、膽堿酯酶抑制劑、生長激素促泌素、組胺H3拮抗劑、AMPA激動劑、PDE-IV、TOE-V、PDE-VII、PDE-VIII和 PDE-IX抑制劑；GABAa反向激動劑、神經元煙堿激動劑和部分激動劑、血清素受體拮抗劑、 tau磷酸化和/或聚集的抑制劑/調節(jié)劑、GSK3抑制劑/調節(jié)劑、CDK抑制劑/調節(jié)劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、金屬螯合劑、抗氧化劑、神經保護劑、Exelon 、美金剛胺、L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅吡尼洛、普拉克索、溴隱亭、硫丙麥角林、苯海索、金剛烷胺、β干擾素(例如Avonex 和Rebii^)、GQpaxQne 和米托蒽醌；利魯唑、布洛芬、維生素E、多西環(huán)素和利福平、加蘭他敏、雷司替明、多奈哌齊和他克林、伊布莫侖、甲磺酸伊布莫侖和卡普瑞林。
全文摘要
如本文所述，本發(fā)明提供可用于治療神經變性病癥或減輕其嚴重性的化合物。本發(fā)明還提供治療此類病癥或減輕其嚴重性的方法，其中所述方法包括向患者施用本發(fā)明化合物或其組合物。所述方法可用于治療例如阿爾茨海默病或減輕其嚴重性。
文檔編號A01N45/00GK102939011SQ201180022422
公開日2013年2月20日 申請日期2011年3月3日 優(yōu)先權日2010年3月3日
發(fā)明者B·S·布朗克, W·F·奧斯汀, S·P·克雷瑟, M·A·芬德斯, N·O·富勒, J·L·哈布斯, J·L·艾夫斯, R·沈 申請人:薩托里醫(yī)藥公司