專利名稱：化合物及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了可以抑制磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt)的化合物。本發(fā)明也提供了制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組組合物、以及應(yīng)用這些化合物治療疾病的方法，尤其是對(duì)抑制Nampt敏感的癌癥、系統(tǒng)性和慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖癥、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、局部貧血、以及這些疾病的其它并發(fā)癥。
背景技術(shù)：
磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt ;也稱內(nèi)脂素和B細(xì)胞前體克隆增強(qiáng)因子I (PBEF))催化煙酰胺(NaM) 5-磷酸核糖-I-焦磷酸縮合成煙酰胺單核苷酸。這是細(xì)胞制備煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成途徑中的第一步也是限速步驟。NAD+有許多重要的細(xì)胞生物學(xué)功能，通常，在代謝途徑中作為一種關(guān)鍵的輔酶，此時(shí)其在氧化形式(MD+)和還原形式(NADH)間不斷轉(zhuǎn)換。最近研究表明NAD+參與維護(hù)基因組完整性、應(yīng)激反應(yīng)、Ca2+信號(hào)，其中其被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)、去乙?；负?cADP-核糖合成酶的酶類消耗(綜述見 Belenky, P. et al. , NAD+ metabolism in healthand disease. Trends Biochem. Sci. 32，12-19(2007) ·)作為氧化還原反應(yīng)中的一種關(guān)鍵輔酶，NAD+是糖酵解和檸檬酸循環(huán)的必須組分，其可以在其中接受循環(huán)途徑中產(chǎn)生的高能量電子，然后以NADH的形式將電子轉(zhuǎn)移到電子傳遞鏈。NADH介導(dǎo)的高能量電子供應(yīng)是驅(qū)動(dòng)氧化磷酸化的動(dòng)力，需氧細(xì)胞通過這個(gè)途徑產(chǎn)生多數(shù)ATP。因此，細(xì)胞中含有足夠量NAD+對(duì)維持細(xì)胞中適當(dāng)?shù)腁TP水平有關(guān)鍵作用?？梢岳斫鉃椋ㄟ^Nampt抑制劑降低細(xì)胞內(nèi)NAD+水平可以導(dǎo)致ATP的消耗，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。據(jù)此，Nampt抑制劑被開發(fā)為治療癌癥的化療藥物也許并不奇怪。事實(shí)上，目前有兩種Nampt抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段用于癌癥治療(Holen，K. et al. Thepharmacokinetics,toxicities, and biologic effects of FK866, a nicotinamideadenine dinucleotide biosynthesis inhibitor. Invest. New Drugs. 26, 45-51(2008)
;Hovstadius, P. et al.A Phase I study of CHS 828in patients with solid tumormalignancy. Clin. Cancer Res.8,2843-2850(2002);Ravaud, A. et al. , Phase I studyand pharmacokinetic of CHS—828, a guanidino—containing compound, administeredorally as a single dose every 3 weeks in solid tumours:an ECSG/E0RTC study.Eur. J. Cancer. 41，702-707(2005);and von Heideman, A. et al. Safety and efficacy ofNADdepleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS 828 andoverview of published data. Cancer Chemother. Pharmacol. (2009)Sept. 30[Epub aheadof print]).因此，顯然需要抑制Nampt的化合物，其不僅可以用于治療癌癥，也可以用于治療系統(tǒng)性和慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖癥、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、局部貧血、及這些疾病的其他并發(fā)癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制Nampt活性的化合物。這些化合物可以用于治療癌癥、系統(tǒng)性和慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖癥、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、局部貧血、及這些疾病的其它并發(fā)癥。確切地，本發(fā)明提供了符合通式I的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物；其中Y，Y1, Y2,和Ztl如下所述。
權(quán)利要求
1.一種基于通式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中
2.權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ia，其中
3.權(quán)利要求I或2的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ial，其中
4.權(quán)利要求I或2的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ia2，其中
5.權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ib，其中
6.權(quán)利要求I或5的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ibl，其中
7.權(quán)利要求I或5的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ib2，其中
8.權(quán)利要求I或5的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ib3，其中
9.權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ic，其中
10.權(quán)利要求I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Id，其中
11.一種基于通式II的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中 通式II Z是H、鹵素、Ci_5烷基、硝基、氰基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三鹵代甲基、C-羧基、O-竣基、橫酸胺基、氣基、輕基、疏基、燒硫基、橫酸基或亞橫酸基，其中Cu燒基、C1^燒氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基以及烷硫基各自任選獨(dú)立的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代；或者 Z是碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜環(huán)?；⒎蓟?、雜芳基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基團(tuán)任選的被燒基、亞經(jīng)基、稀基、亞稀基、塊基、亞塊基、碳環(huán)、環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、齒素、氫、羥基、烷氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、芳基炔基、齒代烷基、醛基、硫代羰基、雜環(huán)酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基鹽、羧基烷基、羧基亞烯基、羧基烷基鹽、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷?；?、氨基、氨基烷基、硝基、C-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羥氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰?；?、異氰?；?、硫代氰?；惲虼桴；喕酋；?、磺?；?、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺?；?、三鹵代甲基磺?；蛉u代甲基磺酰胺基至少取代一次、 Y是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中任何環(huán)碳任選獨(dú)立的被鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羥基、疏基、燒硫基、橫酸基或亞橫酸基取代； Y1是二價(jià)碳環(huán)、二價(jià)雜環(huán)、二價(jià)苯基或二價(jià)雜芳基，其中任何環(huán)原子任選獨(dú)立的被鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、Cu烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基橫酸基、輕基、疏基、燒硫基、橫酸基或亞橫酸基取代，或 Y1 是 C2_8 亞經(jīng)基或 C2_8 亞稀基、任選的被-O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2_、-OC (=0)N (R) -、-N (R) C (=0) O-、-C (=0) N(R)-, -N (R) C (=0) -、-N (R) C (=0) N(R)-, -N (R) -、-C (=0) -、-OC(=0) -、-C (=0) O-、-OS (=0) 2N (R) -、-N (R) S (=0) 20_、-SC (=0) -、-C (=0) S-、-OC (=S) N (R) -、-N (R)C (=S) O-、-C (=S) N (R)-、-N (R) C (=S)-, -N (R) C (=S) N (R)-、-C (=S)-, -OC (=S)-, -C (=S)O-、-S (=0) 2N (R) -、-N (R) S (=0) 2_、-S (=0) 2N (R) C (=0)或-C (=0) N (R) S (=0) 2_ 打斷一、二或三次Y2 是-0CH2-、-SCH2-, -N(R) CH2-, -N (R) C (=0)-、-C(=0)N(R)-、-S(=0)2CH2-、-S (=0)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O' -CH2S' -CH2N(R)' -CH2S (=0)2_、-CH2S (=0)-、-C (=0)O-、-OC (=0) -、-SO2N (R) -、-N (R) S02-、亞乙基、亞丙基、亞正丁基、-O-C^4 亞經(jīng)基 _N (R)C(=0) -、-O-Cn 亞經(jīng)基 _C(=0)N(R) -、-N(R) C(=0) -C^4 亞經(jīng)基 _0-、-C(=0)N(R) -C^4 亞經(jīng)基-O-、-Q_4 亞經(jīng)基-S (=0) 2_、_〇卜4 亞經(jīng)基-S (=0) -、_S (=0) 2-(V4 亞經(jīng)基-、-s (=0) -C^4 亞經(jīng)基-、-Ch 亞經(jīng)基-SO2N (R)-、-。卜4 亞經(jīng)基-N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亞經(jīng)基 _、_N (R) SO2-C^4 亞經(jīng)基_、_(V4亞經(jīng)基-O-Ch亞經(jīng)基-、-O-Ch亞經(jīng)基-、-Ch亞經(jīng)基-O-、-S-Ch亞經(jīng)基-、-Ch亞經(jīng)基_S_、-Ch亞經(jīng)基-S-Ch亞經(jīng)基_、_N (R) -C^4亞經(jīng)基-、-Ch亞經(jīng)基-N (R)亞經(jīng)基 _N (R) -C^4 亞經(jīng)基 _、-C^4 亞經(jīng)基 _C (=0) -O-Cn 亞經(jīng)基 _、亞經(jīng)基-0-C (=0) -C^4亞烴基 _、-C1^4 亞烴基-C (=0) -N (R) -C1^4 亞烴基 _、-Ch 亞烴基-N (R) -C (=0) -C1^4 亞烴基 _、_C (=0) -N (R) -C^4 亞經(jīng)基-SO2N (R)-或-N (R) -C (=0) -C^4 亞經(jīng)基-SO2N (R)-; 其中當(dāng)定義Y1時(shí)，R是氫、齒素、C1^4烷基、Cy烯基或Cy炔基； 其中定義Y2時(shí)，R是氫、齒素、CV5烷基、Cu烯基、Cu炔基，或是與Y3的碳原子形成一個(gè)五或六元環(huán)雜環(huán)的亞甲基或亞乙基； Y3是芳基或雜芳基，其中任何環(huán)碳任選獨(dú)立的被鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺?；?、羥基、巰基、烷硫基、磺?；?、或亞磺?；〈?，其中Cu烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代； 任何亞烴基或亞烯基任選獨(dú)立的被Q_4烷基、鹵素、C1^4鹵代烷基或C3或C4環(huán)烷基取代；并且其中附帶條件是化合物不為 I-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]脲； I-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-3_[ (6-甲氧基卩比卩定-3-基)甲基]服； 3_(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(卩比啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}芐基)氧基]苯基}磺?；?丁酸乙酯； 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}芐基)氧基]苯基}磺?；?-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸； 3-苯基-4- ({4-[ (3- {[(卩比唳-3-基甲基)氨基甲酸基]氨基}節(jié)基)氧基]苯基}磺?；?丁酸； 3-(4-氯-3-氟苯基)-4- [ (4- {[3- {[(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠氨基} _5_ (三氟甲基)芐基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸； 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)磺?；鵠丁酸； 3_(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(卩比啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}芐基)氧基]苯基}磺?；?丁酸；或 4-({4-[(4_氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}芐基)氧基]苯基}磺酰基)_3_(卩比唳-3-基)丁酸。
12.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ila，其中
13.權(quán)利要求11或12的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ilal，其中
14.權(quán)利要求11-13任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIa3，其中
15.權(quán)利要求11或12的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIa2，其中
16.權(quán)利要求11、12或15的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIa4，其中
17.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ilb，其中
18.權(quán)利要求11或17的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ilbl，其中
19.權(quán)利要求11、17或18的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb4，其中 通式IIb4 Z如上述式II所定義； 任何亞甲基任選獨(dú)立的被CV4燒基、齒素、C^4齒代燒基、或C3或C4環(huán)燒基取代； R1，如果出現(xiàn)一次或多次，獨(dú)立的選自鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三齒代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羥基、巰基、烷硫基、磺酰基和亞磺?；?，其中Ci_5烷基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和燒硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)燒基或氣基取代； R3和R4各自獨(dú)立的是H或CV4烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)；并且 R6和R7如上述式IIb所定義。
20.權(quán)利要求11或17的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb2，其中通式IIb2 Z和Y3如上述式II所定義； 任何亞甲基任選獨(dú)立的被CV4燒基、齒素、C^4齒代燒基、或C3或C4環(huán)燒基取代； R2是H、C1^5烷基、CV5烯基或C^5炔基；并且 R6和R7如上述式IIb所定義。
21.權(quán)利要求11、17或20的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb5，其中
22.權(quán)利要求11或17的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb3，其中
23.權(quán)利要求11、17或22的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb6，其中
24.權(quán)利要求11或17的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIb7，其中
25.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式He，其中
26.權(quán)利要求11或25的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIcl，其中
27.權(quán)利要求11的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ild，其
28.權(quán)利要求11或27的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Ildl，其中
29.一種基于通式III的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中
30.權(quán)利要求29的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Illa，其中
31.權(quán)利要求29或30的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Illal，其中
32.權(quán)利要求29-31任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIa3，其中
33.權(quán)利要求29-32任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIa5，其中
34.權(quán)利要求29或30的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIa2，其中
35.權(quán)利要求29、30或34任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIa4，其中
36.權(quán)利要求29、30、34或35任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIa6，其中
37.權(quán)利要求29的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Illb，其中
38.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Illbl，其中
39.權(quán)利要求29、37或38的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb4，其中
40.權(quán)利要求29、38或39任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb7，
41.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb2，其中
42.權(quán)利要求29、37或41的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb5，其中
43.權(quán)利要求29、37、41或42的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb8，其中
44.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb3，其中
45.權(quán)利要求29、37或44的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb6，其中
46.權(quán)利要求29、37、44或45的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIb9，其中
47.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IllblO，其中
48.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式Illbll，其中
49.權(quán)利要求29或37的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IIIc，其中
50.一種基于通式IV的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中
51.權(quán)利要求50的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa，其中
52.權(quán)利要求50或51的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVal，其中
53.權(quán)利要求50-52任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa3，其中
54.權(quán)利要求50-53任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa5，其中
55.權(quán)利要求50或51的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa2，其中
56.權(quán)利要求50、51或55的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa4，其中
57.權(quán)利要求50、51、55或56的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVa6，其中
58.權(quán)利要求50的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb，其中
59.權(quán)利要求50或58的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVbl，其中
60.權(quán)利要求50、58或59的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb3，其中
61.權(quán)利要求50或58-60任何一個(gè)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb5，其中
62.權(quán)利要求50或58的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb2，其中
63.權(quán)利要求50、58或62的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb4，其中
64.權(quán)利要求50、58、62或63的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb6，其中
65.權(quán)利要求50或58的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb7，其中
66.權(quán)利要求50或58的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVb8，其中
67.權(quán)利要求50或58的化合物及其藥學(xué)可接受鹽和溶劑合物，其中結(jié)構(gòu)是基于通式IVc，其中
68.權(quán)利要求1、11、29和50任何一個(gè)的化合物，其中Y是苯基。
69.權(quán)利要求1、11、29和50任何一個(gè)的化合物，其中Y是2-吡啶基。
70.權(quán)利要求I、11和29-67任何一個(gè)的化合物，其中Y是3-吡啶基。
71.權(quán)利要求I、11和29-67任何一個(gè)的化合物，其中Y是4-吡啶基。
72.權(quán)利要求1、11、29、50和68-71任何一個(gè)的化合物，其中Y沒有被取代或是被權(quán)利要求I所定義的Y取代一、二、三或四次。
73.權(quán)利要求1、11、29、50和68-72任何一個(gè)的化合物，其中Y的任何取代基是鹵素(例如氟)、甲基、硝基、氰基、三鹵代甲基、甲氧基、胺基、羥基、或巰基。
74.權(quán)利要求1、11、29-67和70任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基或是4號(hào)位被NH2取代的3-吡啶基。
75.權(quán)利要求29-67和70-74任何一個(gè)的化合物，其中q是O。
76.權(quán)利要求29-67和70-74任何一個(gè)的化合物，其中q是I。
77.權(quán)利要求29-67和70-74任何一個(gè)的化合物，其中q是2。
78.權(quán)利要求29-67、70-74、76和77任何一個(gè)的化合物，其中q區(qū)域的任何亞甲基任選的被氟或甲基取代。
79.權(quán)利要求29-67、70-74、76和77任何一個(gè)的化合物，其中q區(qū)域的任何亞甲基是完全飽和的。
80.權(quán)利要求29、37-50、58-67和70-79任何一個(gè)的化合物，其中P是O。
81.權(quán)利要求29、37-50、58-67和70-79任何一個(gè)的化合物，其中P是I。
82.權(quán)利要求29、37-50、58-67和70-79任何一個(gè)的化合物，其中P是2。
83.權(quán)利要求29、37-50、58-67、70-79、81和82任何一個(gè)的化合物，其中P區(qū)域的任何亞甲基任選的被氟或甲基取代。
84.權(quán)利要求29、37-50、58-67、70-79、81和82任何一個(gè)的化合物，其中P區(qū)域的任何亞甲基是完全飽和的。
85.權(quán)利要求I、11、29、50和68-84任何一個(gè)的化合物，其中考慮到Y(jié)1的目的，R是氫。
86.權(quán)利要求1、9-11、25-29、50和68-84任何一個(gè)的化合物，其中Y1是二價(jià)碳環(huán)、二價(jià)雜環(huán)、二價(jià)苯基或二價(jià)雜芳基，其中任何環(huán)碳原子任選獨(dú)立的被鹵素、Cu烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺?；?、羥基、巰基、烷硫基、磺?；騺喕酋；〈?。
87.權(quán)利要求1、9-11、25-29、50和68-86任何一個(gè)的化合物，其中Y1是二價(jià)環(huán)己基、二價(jià)哌啶基、二價(jià)苯基、二價(jià)吡啶基、二價(jià)嘧啶基、二價(jià)苯硫基、和二價(jià)三唑基，其中任何環(huán)碳進(jìn)一步任選獨(dú)立的被鹵素、C1^5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、磺酰胺基、氣基、氣基橫酸基、輕基、疏基、燒硫基、橫酸基或亞橫酸基取代。
88.權(quán)利要求5-8、17-24、37-49、58-67和70-84中任一個(gè)的化合物，其中R6不存在，或存在一、二、三或四次。
89.權(quán)利要求5-8、17-24、37-49、58-67、70-84和88中任何一個(gè)的化合物，其中R6不存在，或是氟、甲基或三氟甲基。
90.權(quán)利要求5-8、17-24、37-49、58-67、70-84、88和89中任何一個(gè)的化合物，其中R6不存在。
91.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一個(gè)的化合物，其中只有S是氮。
92.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一個(gè)的化合物，其中只有T是氮。
93.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一個(gè)的化合物，其中只有U是氮。
94.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一個(gè)的化合物，其中只有V是氮。
95.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一個(gè)的化合物，其中S、T、U和V中至少有兩個(gè)是氮。
96.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84、88-90和95中任何一個(gè)的化合物，其中T和V是氮。
97.權(quán)利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84、88-90和95中任何一個(gè)的化合物，其中S和U是氣。
98.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57和70-84中任何一個(gè)的化合物，其中η是4、5或6。
99.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一個(gè)的化合物，其中η是4。
100.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一個(gè)的化合物，其中η是5。
101.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一個(gè)的化合物，其中η是6。
102.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98-101中任何一個(gè)的化合物，其中η區(qū)域的任何亞甲基任選的被氟或甲基取代。
103.權(quán)利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98-101中任何一個(gè)的化合物，其中η區(qū)域的任何亞甲基都是完全飽和的。
104.權(quán)利要求29、37-50、58-67、70-84和88-97中任何一個(gè)的化合物，其中ο是O。
105.權(quán)利要求29、37-50、58-67和70-97中任何一個(gè)的化合物，其中ο是I。
106.權(quán)利要求29、37-50、58-67和70-97中任何一個(gè)的化合物，其中ο是2。
107.權(quán)利要求29、37-50、58-67、70-97、105和106中任何一個(gè)的化合物，其中ο區(qū)域的任何亞甲基任選的被氟或甲基取代。
108.權(quán)利要求29、37-50、58-67、70-97、105和106中任何一個(gè)的化合物，其中ο區(qū)域的任何亞甲基都是完全飽和的。
109.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中 Y2 是-0CH2-、-SCH2-, -N(R) CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-、-SO2N(R)-、-N(R) SO2-、-C^4 亞經(jīng)基-SO2N (R) -、-C^4 亞經(jīng)基 _N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亞經(jīng)基 _、_N (R)SO2-Ch亞經(jīng)基_、-Cu亞經(jīng)基-O-Ch亞經(jīng)基-、-O-C^4亞經(jīng)基_、-C^4亞經(jīng)基_0_、-S-C^4亞經(jīng)基_、-Cp4亞經(jīng)基-S-、-(V4亞經(jīng)基-S-Cp4亞經(jīng)基-、-N (R) -C^4亞經(jīng)基_、-C^4亞經(jīng)基-N(R)-或-CV4亞烴基-N(R)-C^4亞烴基_，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C1^烯基或C1^塊基。
110.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中 Y2 是-S (=0)2CH2-、-S (=0) CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R) -、-CH2S (=0)2_、-CH2S (=0) -、-C (=0) 0-、-OC (=0) -、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-、_0_。卜4 亞經(jīng)基-N (R) C (=0) -、-C^4 亞經(jīng)基 _S (=0) 2_、-C^4 亞經(jīng)基 _S (=0) -、-S (=0) 2-0^4 亞經(jīng)基 _、_S (=0) -C^4 亞經(jīng)基 _、-C^4 亞經(jīng)基-SO2N (R) -、-Ch 亞經(jīng)基-N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亞經(jīng)基 _、_N (R) SO2-C^4 亞經(jīng)基 _、_(ν4 亞經(jīng)基-O-Cp4亞經(jīng)基-、-O-Cn亞經(jīng)基_、-C1^亞經(jīng)基-O-、-Cp4亞經(jīng)基-S-、-C1^亞經(jīng)基-S-Cn亞烴基-、-CV4亞烴基-N (R) ->-C1^4亞烴基-N (R) -C1^4亞烴基-，-C1^4亞烴基-C (=0) -O-C1^4亞經(jīng)基-、-(V4亞經(jīng)基-0-C (=0) -C^4亞經(jīng)基亞經(jīng)基-C (=0) -N (R) -C^4亞經(jīng)基_或-。卜4亞烴基-N(R) -C (=0) -Ch亞烴基_，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C1^5烯基或C^5炔基。
111.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中1是-3012-。
112.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) CH2-，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、Cu烯基或C^5炔基。
113.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) C (=0) _，其中R是H、鹵素、CV5烷基、Ci_5烯基或Ci_5炔基。
114.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-C (=0) N(R)-，其中R是H、鹵素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
115.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中 1是-3(=0)2012-。
116.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中 Y2 是-S (=0) CH2-。
117.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中1是-0^_。
118.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-CH2N(R) _，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C1^5烯基或C^5炔基。
119.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中1是-0^(=0)2_。
120.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中 Y2 是-CH2S (=0)-。
121.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-C(=0)0-。
122.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-OC(=0)-。
123.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) SO2-，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、Cu烯基或CV5炔基。
124.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是亞乙基。
125.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是亞丙基。
126.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是亞正丁基。
127.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-O-C^4亞烴基-N(R) C (=0) _，其中R是H、鹵素、Cu烷基、C^5烯基或k炔基。
128.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-O-C^4亞烴基-C (=0) N(R)-，其中R是素、C1^5烷基、C1^5烯基或k炔基。
129.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) C (=0) -C1^4亞烴基-0-，其中R是H、鹵素、Cu烷基、C^5烯基或k炔基。
130.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-C (=0) N (R) -C1^4亞烴基-0-，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C1^5烯基或k炔基。
131.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-S (=0) 2-。
132.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-S (=0) -ο
133.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-S (=0) 2-cv4亞經(jīng)基-。
134.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-S (=0) -C^4亞經(jīng)基-。
135.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-CV4亞烴基-SO2N(R) _，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C^5烯基或C^5炔基。
136.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Ch亞烴基-N(R) SO2-，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C1^5烯基或C1^5炔基。
137.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-SO2N(R) -CV4亞烴基_，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、C^5烯基或C^5炔基。
138.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) SO2-CV4亞烴基_，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、CV5烯基或CV5炔基。
139.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-O-Cp4亞經(jīng)基-。
140.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-O-CV4亞烴基_。
141.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-(V4亞烴基-O-。
142.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-S-Cp4亞經(jīng)基-。
143.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-S-。
144.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-S-Cp4亞經(jīng)基-。
145.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-N(R) -C1^4亞烴基_，其中R是H、鹵素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
146.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-CV4亞烴基-N(R)-，其中R是H、鹵素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
147.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-CV4亞烴基-N(R) -CV4亞烴基_，其中R是H、鹵素、C1^5烷基、CV5烯基或CV5塊基。
148.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-C(=0) -O-Cp4亞經(jīng)基-。
149.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-Cp4亞經(jīng)基-0-C(=0) -(V4亞經(jīng)基-。
150.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-C^4亞烴基-C (=0) -N(R) -CV4亞烴基_，其中R是H、鹵素、Cu烷基、Q_5烯基或q_5炔基。
151.權(quán)利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一個(gè)的化合物，其中Y2是-C^4亞烴基-N(R) -C (=0) -CV4亞烴基_，其中R是H、鹵素、Cu烷基、Q_5烯基或q_5炔基。
152.權(quán)利要求1、11、29、50和68-151中任何一個(gè)的化合物，其中考慮到Y(jié)2的目的，R是氫。
153.權(quán)利要求4、7、10、15、16、20、21、27、28、34-36、41-43、48、55-57、62-64、66 和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中R2是氫或環(huán)丙基。
154.權(quán)利要求4、7、10、15、16、20、21、27、28、34-36、41-43、48、55-57、62-64、66、70-108和153中任何一個(gè)的化合物，其中R2是氫。
155.權(quán)利要求6、9、18、19、25、26、31-33、38-40、43、46、47、49、52-54、59-61、65 和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中R3和R4都是氫或都是氟。
156.權(quán)利要求6、9、18、19、25、26、31-33、38-40、43、46、47、49、52-54、59-61、65、70-108和155中任何一個(gè)的化合物，其中R3和R4都是氫。
157.權(quán)利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中u是O。
158.權(quán)利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中u是I。
159.權(quán)利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中u是I并且u區(qū)域的任何亞甲基被氟或甲基取代。
160.權(quán)利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一個(gè)的化合物，其中u是I并且u區(qū)域的任何亞甲基是完全飽和的。
161.權(quán)利要求11-13、15、17、18、20、22、25、27、29-31、34、37、38、41、44、50-52、55、58、59,62和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Y3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二價(jià)苯基、二價(jià)吡啶基或二價(jià)嘧啶基，其中任何環(huán)碳任選獨(dú)立的被取代并且在二價(jià)環(huán)情況下，進(jìn)一步任選獨(dú)立的被鹵素、C1^5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氣基、氣基橫酸基、輕基、疏基、燒硫基、橫酸基或亞橫酸基取代，其中CV5燒基、C1^燒氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代。
162.權(quán)利要求11、12、15、17、20、27和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Z和/或Y3的任何取代基被挑選出來的結(jié)果是Y3是缺電子芳基或雜芳基環(huán)。
163.權(quán)利要求16、21、28和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Z和/或R1被挑選出來的結(jié)果是苯環(huán)是缺電子的。
164.權(quán)利要求29、30、34、37、41、50、51、55、58、62和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Y4不存在并且Y3的任何取代基被挑選出來的結(jié)果是Y3是缺電子的。
165.權(quán)利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一個(gè)的化合物，其中Y4任選存在，當(dāng)存在是芳基、雜芳基、碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，其中任何環(huán)碳原子任選獨(dú)立的被鹵素、Cm烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、Cm烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺?；?、羥基、巰基、烷硫基、磺酰基、亞磺?；〈?，其中CV5烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代
166.權(quán)利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63、68-164和165中任何一個(gè)的化合物，其中Y4存在。
167.權(quán)利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一個(gè)的化合物，其中Y4是選自苯基、嗎啉代基、哌嗪基、惡二唑基、二唑基、吡咯烷基、噻吩基(硫代苯基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furanyl)、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、咕噸基、苯酚黃嘌呤基、吡咯基、2H-吡咯基、吡咯啉、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、beta-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、鄰二氮雜菲基、吩嗪基、異噻唑基、噻唑基、吩噻嗪基、異惡唑基、呋吖基、吩惡嗪基、1，4- 二氫喹喔啉-2，3- 二酮、7-氨基-異香豆素、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基、1，2_苯并異惡唑_3_基、苯并咪唑基、2-羥吲哚基、2-氧代苯并咪唑基、三嗪、二氧六環(huán)基、二噻烷基、硫代嗎啉基、三噻烷基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)己烯基的基團(tuán)，其中每個(gè)基團(tuán)的任何環(huán)原子任選獨(dú)立的被鹵素、CV5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氣基橫酸基、輕基、疏基、燒硫基、橫酸基、亞橫酸基所取代，其中Cu燒基、C1^燒氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代。
168.權(quán)利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一個(gè)的化合物，其中Y4是選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌嗪基、惡二唑基、惡唑基、吡咯烷基、咪唑基和哌啶基的基團(tuán)，其中每個(gè)基團(tuán)的任何環(huán)原子任選獨(dú)立的被鹵素、C1^5烷基、硝基、氰基、三鹵代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺?；?、羥基、巰基、烷硫基、磺酰基、亞磺酰基所取代，其中CV5烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任選的被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代。
169.權(quán)利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一個(gè)的化合物，其中Y4是選自如下的基團(tuán)
170.權(quán)利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53-57、60、61、63-67、70-160、163和165-169中任何一個(gè)的化合物，其中R1不存在或存在一、二、三或四次。
171.權(quán)利要求36、43、48、57、65、70-160、163和165-169中的化合物，其中1 1存在五次。
172.權(quán)利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-170中任何一個(gè)的化合物，其中R1是吸電子基團(tuán)。
173.權(quán)利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-172中任何一個(gè)的化合物，其中R1是鹵素、三鹵代甲基、硝基、氰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基和N-酰胺基。
174.權(quán)利要求35、42、56、63、70-160、163和165-170中任何一個(gè)的化合物，其中Y4不存在，R1存在兩次或三次且R1的每個(gè)實(shí)例是吸電子基團(tuán)。
175.權(quán)利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和 165-170 中任何一個(gè)的化合物，R1 選自 C^5 烷基、C1^ 燒氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、胺基、氨基烷基或烷硫基，各自進(jìn)一步被雜環(huán)基、環(huán)烷基或氨基取代。
176.權(quán)利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172 和 173 中任何一個(gè)的化合物，其中R5不存在或存在一、二、三、四或五次。
177.權(quán)利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172、173 和 176 中任何一個(gè)的化合物，其中R5選自Cu烷基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、胺基、氨基烷基或烷硫基，各自進(jìn)一步被雜環(huán)基、環(huán)燒基或氣基取代。
178.權(quán)利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-169中任何一個(gè)的化合物，其中R1是選自如下的基團(tuán)
179.權(quán)利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172 和 173 中任何一個(gè)的化合物，其中R5是選自如下的基團(tuán)
180.權(quán)利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172、173 和175-178中任何一個(gè)的化合物，其中Rl和/或R5存在并位于如下所示
181.權(quán)利要求1-10和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Ztl是碳環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜環(huán)?；?、芳基、雜芳基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基團(tuán)被烷基、亞烴基、烯基、亞烯基、炔基、亞塊基、碳環(huán)、環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、齒素、氫!、輕基、燒氧基、塊氧基、環(huán)燒氧基、雜環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、芳基炔基、齒代烷基、醛基、硫代羰基、雜環(huán)?；-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基鹽、羧基烷基、羧基亞烯基、羧基烷基鹽、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷?；被?、氨基烷基、硝基、C-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羥氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰?；?、異氰酰基、硫代氰酰基、異硫代氰酰基、亞磺?；⒒酋；⒒酋０坊?、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、磺酰胺基羰基、烷?；被酋；?、三齒代甲基磺酰基或三齒代甲基磺酰胺基至少取代一次
182.權(quán)利要求1-10和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Ztl是選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的碳環(huán)和任選取代的雜環(huán)。
183.權(quán)利要求1-10和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Ztl是任選獨(dú)立的被任選取代的烷基取代一次或多次的芳基、N-酰胺基、任選取代的碳環(huán)、任選取代的碳環(huán)氨基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)氨基、任選取代的雜環(huán)?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵素、氫、羥基、任選取代的羥基烷基、任選取代的的鹵代烷氧基、任選取代的烷氧基、任選取代的氨基烷氧基、任選取代的雜環(huán)烷氧基、任選取代的齒代烷基、任選取代的氨基、任選取代的氨基烷基、硝基、任選取代的C-酰胺基、任選取代的N-酰胺基、氰基或任選取代的磺酰胺基。
184.權(quán)利要求1-10和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Ztl是被第二芳基取代的第一芳基，其中第一芳基和第二芳基各自任選獨(dú)立的被烷基、N-酰胺基、任選取代的碳環(huán)、碳環(huán)氨基、任選取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)?；?、齒素、氫、羥基、羥基烷基、齒代烷氧基、燒氧基、氣基燒氧基、雜環(huán)燒氧基、齒代燒基、任選取代的氣基、氣基燒基、硝基、任選取代的C-酰胺基、任選取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基取代一次或多次。在一些這樣的實(shí)施例中，第一芳基是苯基。在一些這樣的實(shí)施方式中，第二芳基是苯基。在一些這樣的實(shí)施方式中，第一芳基和第二芳基都是苯基。
185.權(quán)利要求1-10和68-160中任何一個(gè)的化合物，其中Ztl是任選取代的苯基、任選取代的2-吡啶基、任選取代的3-吡啶基、任選取代的4-吡啶基、任選取代的嘧啶、任選取代的吡嗪、任選取代的吡唑、任選取代的噻吩、任選取代的鄰二苯基、任選取代的I-萘基、任選取代的2-萘基、任選取代的喹唑啉、任選取代的苯并噻二嗪、任選取代的吲哚和任選取代的吡啶并嘧啶。
186.權(quán)利要求11-28和68-163中任何一個(gè)的化合物，其中Z是氫、烷基、N-酰胺基、任選取代的碳環(huán)、碳環(huán)氨基、任選取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)酰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、齒素、氧、輕基、輕基燒基、齒代燒氧基、燒氧基、氣基燒氧基、雜環(huán)燒氧基、齒代烷基、任選取代的氨基、氨基烷基、硝基、任選取代的C-酰胺基、任選取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基。
187.權(quán)利要求11-28和68-163中任何一個(gè)的化合物，其中Z是氫、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶、任選取代的吡唑、任選取代的哌啶、任選取代的嗎啉、任選取代的哌嗪、任選取代的噻吩、任選取代的咪唑、任選取代的惡二唑、任選取代的惡唑、任選取代的異惡唑、任選取代的環(huán)己基、任選取代的環(huán)己基氨基、任選取代的哌啶基氨基或任選取代的吡咯烷。
188.權(quán)利要求29-67中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基且q是I。
189.權(quán)利要求29、37-50和58-67中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是I且P是O。
190.權(quán)利要求29、37-50和58-67中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是l、p是O且ο是O。
191.權(quán)利要求29、37-50和58-67中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是l、p是O且ο是O。
192.權(quán)利要求29、37-50和58-67中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是1、P是0、o是0且1 6不存在。
193.權(quán)利要求29-36和50-57中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基、q是I且η是4、5或6。
194.權(quán)利要求29-36和50-57中任何一個(gè)的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基、q是I、η是4、5或6且η和q區(qū)域的亞甲基是完全飽和的。
195.權(quán)利要求5-8和17-24中任何一個(gè)的化合物，其中R6和R7不存在。
196.權(quán)利要求5-8和17-24中任何一個(gè)的化合物，其中R6和R7不存在且任何亞甲基是完全飽和的。
197.權(quán)利要求2-4和12-16中任何一個(gè)的化合物，其中η是4、5或6且R7不存在。
198.權(quán)利要求2-4和12-16中任何一個(gè)的化合物，其中η是4、5或6，R7不存在且任何亞甲基是完全飽和的
199.權(quán)利要求1-28中任何一個(gè)的化合物，其中任何亞甲基是完全飽和的。
200.—種選自表1、2、3或4的化合物。
201.一種包含權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)的化合物和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物。
202.一種治療癌癥的方法包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-200任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物。
203.權(quán)利要求202的方法，其中患者是人類患者。
204.權(quán)利要求202或203的方法，進(jìn)一步包括鑒定需要這樣治療的患者。
205.權(quán)利要求202-204中任何一個(gè)的方法，進(jìn)一步包括給所述患者施用治療有效量的PARP活化劑。
206.權(quán)利要求202-205中任何一個(gè)的方法，其中所述的PARP抑制劑是在權(quán)利要求1-200的任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物前、后或同時(shí)施用的。
207.權(quán)利要求205的方法，其中所述的PARP活化劑選自烷基化劑、甲烷磺酸甲酯(MMS)、N-甲基-N’硝基-N-亞硝基胍(MNNG)、亞硝基脲、N-甲基-N-亞硝基脲(MNU)、鏈脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法侖、環(huán)磷酰胺、烏拉莫司汀、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、烷基磺酸鹽、二甲磺酸丁酯、普拉廷斯、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、賽特鉬、四硝酸三鉬酯、非經(jīng)典的DNA烷化劑、替莫唑胺、達(dá)卡巴嗪、米托唑胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、輻射、X-射線、Y射線、帶電粒子、紫外線、系統(tǒng)或有針對(duì)性的放射性同位素治療、DNA損傷劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、喜樹堿、β -拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽環(huán)類、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧發(fā)生劑、甲萘醌、過氧化硝酸鹽、和抗代謝物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他濱、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、巰基嘌呤、噴司他丁、克拉屈濱、葉酸和氟尿苷。
208.權(quán)利要求202-207中任何一個(gè)的方法，其中所述的癌癥細(xì)胞具有正常功能的同源重組(HR)系統(tǒng)。
209.權(quán)利要求208的方法進(jìn)一步包括鑒定所述腫瘤細(xì)胞為具有正常功能的同源重組系統(tǒng)的。
210.權(quán)利要求202-209任何一個(gè)的方法進(jìn)一步包括給所述患者施用治療有效量的非DNA損傷劑，其中所述的非DNA損傷劑不是PARP活化劑也不是權(quán)利要求1_157任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物。
211.權(quán)利要求202-204中任何一個(gè)的方法進(jìn)一步包括給所述患者施用治療有效量的PARP抑制劑。
212.權(quán)利要求211的方法，其中PARP抑制劑選自奧拉帕尼、AG014699/PF-01367338、INO-IOOl、ABT-888、Iniparib,BSI-410、CEP-9722、MK4827 或 E7016。
213.權(quán)利要求202-204、211和212中任何一個(gè)的方法，其中所述的腫瘤缺少正常功能的同源重組(HR)系統(tǒng)。
214.權(quán)利如要求213的方法進(jìn)一步包括鑒定所述腫瘤細(xì)胞為缺少正常功能的同源重組系統(tǒng)。
215.權(quán)利要求202-204和210-214中任何一個(gè)的方法進(jìn)一步包括給所述患者施用治療有效量的DNA損傷劑，其中所述的DNA損傷劑不同于PARP抑制劑。
216.權(quán)利如要求215的方法，其中所述的DNA損傷劑選自異構(gòu)酶抑制劑、喜樹堿、beta-拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽環(huán)類、阿霉素、道諾霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧產(chǎn)生劑、甲萘醌、過氧硝酸鹽、和抗代謝物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他濱、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、咪唑硫嘌呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巰基嘌呤、噴司他丁、克拉屈濱、葉酸和氟脲苷。
217.權(quán)利要求202-216任何一個(gè)的方法進(jìn)一步包括給所述患者施用治療有效量的胸苷酸合成酶抑制劑。
218.權(quán)利要求217的方法，其中所述的胸苷酸合成酶抑制劑直接或間接抑制胸苷酸合成酶。
219.權(quán)利要求217或218的方法，其中所述的胸苷酸合成酶抑制劑選自5-FU、雷替曲塞和培美曲塞。
220.權(quán)利要求202-219任何一個(gè)的方法，其中所述的癌癥細(xì)胞顯示出低水平的Naprtl表達(dá)。
221.權(quán)利要求220的方法進(jìn)一步包括給所述患者施用煙酸或有能力在體外形成煙酸的化合物。
222.權(quán)利要求221的方法，其中所述的化合物或所述的藥物組合物是以超過所述化合物或所述藥物組合物作為單藥治療施用時(shí)的最大耐受劑量的劑量被施用。
223.權(quán)利如要求202-221的任何一個(gè)的方法，其中所述的癌癥過表達(dá)Nampt。
224.權(quán)利如要求202-204的任何一個(gè)的方法，其中所述的癌癥選自霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、腎母細(xì)胞瘤、宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、膀胱癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、原發(fā)性腦癌、惡性黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、惡性胰腺胰島素瘤、惡性類癌瘤癌、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血癥、頸椎增生、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多、腎上腺皮質(zhì)癌、皮膚癌和前列腺癌。
225.治療人類患者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥的方法包括鑒定需要這樣治療的患者以及施用治療有效量的權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物。
226.延緩人類患者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥發(fā)作或降低其一種或多種癥狀嚴(yán)重性的方法包括鑒定需要這樣治療的患者以及施用治療有效量的權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物。
227.使用權(quán)利要求1-200任何一個(gè)的化合物或權(quán)利要求201的藥物組合物制備對(duì)人類治療有用的藥劑。
228.權(quán)利如要求227的使用，其中所述的治療包括處理人類患者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥的治療。
229.權(quán)利如要求227的使用，其中所述的治療包括延緩人類患者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥發(fā)作或降低其一種或多種癥狀嚴(yán)重性的治療。
230.—種包括權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)化合物的組合物作為藥劑施用。
231.—種包括權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)化合物的組合物用于治療患者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥。
232.權(quán)利如要求231的化合物用于治療癌癥。
233.—種在人類細(xì)胞中抑制Nampt活性的方法包括讓所述細(xì)胞與權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)的化合物接觸。
234.權(quán)利要求233的方法，其中所述的細(xì)胞在人患者體內(nèi)。
235.—種鑒定對(duì)權(quán)利要求1-200中任何一個(gè)的化合物的治療可能敏感的癌癥的方法，所述的方法包括 獲得所述癌癥的活檢樣本； 鑒定相對(duì)于非癌變對(duì)照組織的NAD生物合成途徑中酶的表達(dá)水平，其中 如果相對(duì)于非癌變對(duì)照組織此類途徑中酶的表達(dá)水平降低，那么癌癥則被鑒定為對(duì)權(quán)利要求1-200任何一個(gè)的化合物的治療可能敏感。
236.制備化合物的方法，包括
237.制備化合物的方法，包括
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)者癌癥、系統(tǒng)或慢性炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肥胖、T-細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病、缺血和與這些疾病或紊亂相關(guān)的其它并發(fā)癥治療有用的化合物、藥物組合物及方法。
文檔編號(hào)A01N47/28GK102869261SQ201180022156
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日
發(fā)明者A·J·威拉德森, J·W·洛克曼, B·R·墨菲, W·R·賈德, I·C·金, S·H·金, D·F·字嘎, K·M·耶格, T·C·弗萊舍, R·T·特瑞洛倫佐, J·J·博尼費(fèi)斯, D·P·派克, I·A·麥克亞歷山大, M·G·博爾散維奇, D·M·達(dá)斯特拉普 申請(qǐng)人:瑞科西有限公司