專利名稱：晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，尤其是涉及晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈及其制備方法，即晶體形態(tài)N, N- 二甲基-1-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺及其制備方法。此化合物可用于制備碳青霉烯類抗生素美羅培南。
背景技術(shù)：
1976年，Merck公司的研究小組報(bào)道了第一個(gè)碳青霉烯類抗生素硫霉素(thiomycin/thienamycin)的提取與活性,此發(fā)現(xiàn)對(duì)β _內(nèi)酰胺類抗生素的研究產(chǎn)生了重大影響，改變了長(zhǎng)期以來此類抗生素由青霉素和頭孢菌素占據(jù)主導(dǎo)地位的局面。此后，科學(xué)家們?cè)噲D從天然產(chǎn)物提取和對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾兩條途徑尋找新的抗生素。經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的亞胺培南/西斯他汀、帕尼培南/貝他米隆、美羅培南、比阿培南和厄他培南相繼上市。其中，前兩者為第一代碳青霉烯類抗生素，易被腎脫氫肽酶I (DHP-I)水解，需要與DHP-I抑制劑合用；以美羅培南(meropenem)為代表的后三者被稱為第二代碳青霉烯類抗生素，可以單獨(dú)用藥，不需要與DHP-I抑制劑合用，因具有抗菌譜廣、毒性低、化學(xué)穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，使其成為目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。N, N- 二甲基-I-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺是合成美羅培南的重要中間體，早期文獻(xiàn)報(bào)道的方法具有反應(yīng)步驟多、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、能耗較高、收率低、成本高等缺點(diǎn)，如 JP60019787、JP60058987、JP600104088 等。JP5186476A(1993 年 7 月 27 日)及其同族專利 US5322952 (1994 年 7 月 21 日)、EP0551993 (1993年7月21日)等首次報(bào)道了以N-對(duì)硝基芐氧羰基-4R-羥基-2S-脯氨酸為原料，通過N-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-4R-橫酸氧基-2S-硫代腦氨酸環(huán)合法制備(IS, 4S)_5_對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮。此種方法的2-羧基活化、4-羥基磺酯化、2-活化羧基轉(zhuǎn)化為2-硫代羧酸及環(huán)合反應(yīng)可以通過“一鍋法”完成，總收率高。所得(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚_3_酮在適當(dāng)溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應(yīng)，可以方便地制備美羅培南側(cè)鏈N，N- 二甲基-I-對(duì)硝基芐氧擬基-4S-疏基-2S-批咯燒酸胺。但是，上述專利中(IS, 4S)-5-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮在適當(dāng)溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應(yīng)后，需要濃縮出反應(yīng)溶劑，或柱層析純化，產(chǎn)品的晶型不易控制。因美羅培南側(cè)鏈易氧化二聚，后處理過程中易造成成品純度降低，難以得到高純度美羅培南側(cè)鏈。因不同晶型的美羅培南側(cè)鏈溶解度差異較大，在后續(xù)與MAP反應(yīng)制備保護(hù)的美羅培南時(shí)會(huì)造成反應(yīng)條件的差異。隨著培南類化合物在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，需要開發(fā)更實(shí)用、高效、安全的制備晶型穩(wěn)定的美羅培南側(cè)鏈的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈及其制備方法，即一種高效、安全的制備晶型穩(wěn)定的美羅培南側(cè)鏈N，N- 二甲基-I-對(duì)硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈，其特征為2-Θ °在11.396、17. 261、19. 476、20. 271,25. 927處有最大吸收。上述晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其包括以下步驟在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚_3_酮，再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種，加入的(lS，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽的摩爾比為I : I 3 ;反應(yīng)結(jié)束后，降溫至_2 2° C，加入不良溶劑，養(yǎng)晶2小時(shí)，抽濾，烘干，得產(chǎn)品N，N-二甲基-I-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-批咯燒酸胺。所述二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液，二甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液。所述的二甲胺鹽，可以是二甲胺無機(jī)酸鹽或二甲胺有機(jī)酸鹽。進(jìn)一步，所述的二甲胺無機(jī)酸鹽可以是二甲胺的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，所述的二甲胺有機(jī)酸鹽可以是二甲胺的Cl C20酸鹽。所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、N, N-甲基甲酰胺、N, N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或幾種的混合溶劑。優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲?；蛞译嬷械囊环N或兩種。所述的不良溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或純凈水。優(yōu)選的，反應(yīng)結(jié)束后，加入的不良溶劑為石油醚、正庚烷或純凈水。本發(fā)明所提供的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈為美羅培南制備過程中的中間體，可用于醫(yī)藥領(lǐng)域中美羅培南的制備。本發(fā)明所涉及部分化合物的結(jié)構(gòu)式(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚_3_酮的結(jié)構(gòu)式如
下所示
權(quán)利要求
1.一種晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈，其特征為2-0 °在11.396、17. 261、19. 476、20. 271、25.927處有最大吸收。
2.權(quán)利要求I所述晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其包括以下步驟在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入(lS，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚-3-酮，再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種，加入的(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽的摩爾比為I : I 3;反應(yīng)結(jié)束后，降溫至-2 2° C，加入不良溶劑，養(yǎng)晶2小時(shí)，抽濾，烘干，得廣品N，N- 二甲基-I-對(duì)硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液、二甲胺甲醇溶液或二甲胺乙醇溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的二甲胺鹽，可以是二甲胺無機(jī)酸鹽或二甲胺有機(jī)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的二甲胺無機(jī)酸鹽可以是二甲胺的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，所述的二甲胺有機(jī)酸鹽可以是二甲胺的Cl C20酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或幾種的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲?；蛞译嬷械囊环N或兩種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的不良溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述的不良溶劑為石油醚、正庚烷或水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種晶體形態(tài)美羅培南側(cè)鏈及其制備方法，即晶體形態(tài)N，N-二甲基-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺及其制備方法。本發(fā)明在有機(jī)溶劑中，將(1S，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至-2～2℃，加入不良溶劑，養(yǎng)晶2小時(shí)。抽濾，烘干，得產(chǎn)品N，N-二甲基-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺。本發(fā)明所提供的美羅培南側(cè)鏈晶型穩(wěn)定，所用的方法工時(shí)短、能耗低、工藝條件溫和、適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)；同時(shí)，本發(fā)明所述的方法安全、高效、制備的晶型穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D207/16GK102976994SQ20121057664
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者彭久合, 張鐵柱 申請(qǐng)人:天津市敬業(yè)精細(xì)化工有限公司