專利名稱：吡唑并喹啉類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡唑并喹啉類化合物及其用途。
背景技術(shù)：
在真核生物體內(nèi)，DNA鏈圍繞組蛋白形成核小體，核小體反復(fù)纏繞形成染色質(zhì)，進一步濃縮形成染色體。核小體組蛋白堿性較強且高度保守，末端富含特定賴氨酸和精氨酸殘基，他們在體內(nèi)以乙酰化和去乙?；癄顟B(tài)平衡存在，這種可逆的乙?；^程在調(diào)控基因表達中具有重要作用。特定賴氨酸殘基的e氨基酸乙?；螅姾杀恢泻?，與帶負電的DNA之間的親合作用力減弱，染色體處于松弛狀態(tài)，利于各種轉(zhuǎn)錄因子與DNA靠近，從而激活各種基因表達，其中包括多種抑癌基因。組蛋白的這種乙?；腿ヒ阴；^程是由兩種作用功能相反的酶組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)所控制的。
研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤細胞中均存在組蛋白去乙?；傅倪^表達，而抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?，可以提高組蛋白乙酰化水平，進而誘發(fā)一系列特定細胞的反應(yīng)，例如細胞凋亡、分化和增殖抑制等，這表明組蛋白去乙酰化酶是潛在的癌癥治療靶標，而組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)則有望成為潛在的抗腫瘤藥物。根據(jù)與酵母的同源性關(guān)系，人源組蛋白去乙?；缚梢苑譃樗念?，其中I、II和IV類為Zn2+依賴型，III類為NAD依賴型。目前，多種以I、II類組蛋白去乙酰化酶為靶標的小分子抑制劑被應(yīng)用于抗腫瘤活性研究之中。這些組蛋白去乙酰化酶抑制劑主要包括羥肟酸類、苯酰胺類、大環(huán)類、短鏈脂肪酸類等，目前，各系列抑制劑均有化合物進入臨床前或臨床研究階段。其中，SAHA和 FK228 (Drugs of Today, 2009, 45，787)先后在 2006 年和 2009 年獲得美國 FDA 批準治療表皮T淋巴細胞腫瘤，這進一步證實抑制組蛋白去乙?；甘侵委煱┌Y的有效策略。除了癌癥治療以外，組蛋白去乙?；敢种苿┻€可用于多種其他疾病的治療，如炎癥(Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011，2011，523481)、哮喘(Journal of Asthma, 2012, 49, 121)、神經(jīng)退行性疾病(Current PharmaceuticalDesign, 2009, 15，3940)、心血管疾病(Pharmacol. Res. 2010, 62，3)、肥胖糖尿病等代謝性疾病(Immunology and Cell Biology, 2012，90，39)等。雖然不同類別的組蛋白去乙酰化酶抑制劑結(jié)構(gòu)各不相同，但大多數(shù)抑制劑可用共同的藥效團模型來描述，主要包括鋅離子螯合區(qū)(ZBN)，鏈接區(qū)(Link)和表面識別區(qū)(Cap)0對于羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，其鋅離子螯合區(qū)主要是羥肟酸部分；鏈接區(qū)可以是飽和或不飽和脂肪鏈，也可以是芳香基團；表面識別區(qū)主要是一些疏水基團，可以酶表面的疏水口袋相互作用。近年來，多種I和II類組蛋白去乙?；傅木w結(jié)構(gòu)發(fā)表，這也為設(shè)計新的組蛋白去乙?；敢种苿┘把芯恳种苿┑淖饔脵C制提供了基礎(chǔ)。盡管目前已經(jīng)有較多的組蛋白去乙酰化酶抑制劑被合成并申請了專利(ExpertOpinion on Therapeutic Patents, 2009, 19, 1727),但從目前臨床的結(jié)果來看,其抗腫瘤療效還有待提高，藥效更好、副作用更小、藥代動力學(xué)特性更好的化合物仍有待發(fā)現(xiàn)，臨床上也需要更多可供選擇的組蛋白去乙?；敢种苿?，本發(fā)明由此而來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個目的在于，提供一種新穎的吡唑并喹啉類化合物。本發(fā)明所述的吡唑并喹啉類化合物，為式I所示化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種吡唑并喹啉類化合物，為式I所示化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，其中，R1為C1 C6的直鏈或支鏈的烷基，由苯基取代的C1 C3的直鏈或支鏈的烷基，萘基，五元或六元的芳環(huán)基或雜芳環(huán)基，或取代的五元或六元的芳環(huán)基或雜芳環(huán)基； 其中，所述取代的五元或六元的芳環(huán)基或雜芳環(huán)基的取代基選自=C1 C4的直鏈或支鏈的烷基，C1 C4的直鏈或支鏈的含氟烷基，C1 C4的直鏈或支鏈的烷氧基，或鹵素中一種或二種以上。
3.如權(quán)利要求2所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，其中，R1為C1 C5的直鏈或支鏈的烷基，由苯基取代的C1 C2的直鏈或支鏈的烷基，萘基，五元或六元的雜芳環(huán)基，六元芳環(huán)基，取代的五元或六元的雜芳環(huán)基，或取代的六元芳環(huán)基。
4.如權(quán)利要求2所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，其中，R1是苯基，芐基，對氟苯基，對氯苯基，對甲氧基苯基，對甲基苯基，間甲基苯基，鄰甲基苯基，3，4- 二甲基苯基，I-或2-萘基，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，正戊基，吡啶基，三氟甲基取代的吡啶基，或噻唑基。
5.如權(quán)利要求I所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，其中，R2,R3和R4分別獨立選自=HX1 C4的直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基、或苯基取代的C1 C4的直鏈或支鏈的烷基中一種，或R2，R3和N構(gòu)成五元或六元的含氮、或含氮和氧的雜環(huán)，或R3，R4, N和L構(gòu)成六元的含氮雜環(huán)。
6.如權(quán)利要求5所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，其中，R2，R3和R4分別獨立選自Η、甲基、乙基、正丁基、環(huán)丙基或芐基中一種，或R2與R3的組合為j—(eng、Hch2U^卜或HCH40^CH2M，或 K'和 K"的組合為丨—
7.如權(quán)利要求4或6所述的吡唑并喹啉類化合物，其特征在于，所述的吡唑并喹啉類化合物是(E)-3-(2-苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3，4_c]并喹啉_8_基)-N-羥基丙烯酸胺二鹽酸鹽，(E)-3_(2-對甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H_卩比唑[3，4_c]并喹啉-8-基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸鹽，(E)-3-(2-間甲基苯基-4-(2-二乙胺基乙基胺)-2H-吡唑[3，4-c]并喹啉-8-基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸鹽，(E)-3-(2-苯基-4-(2-二甲胺基乙基胺)-2H-吡唑[3，4-c]并喹啉-8-基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸鹽，(E) -3- (2-苯基-4- (2-(哌啶-I-基)乙基胺)-2H-吡唑[3，4_c]并喹啉-8-基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸鹽，或(E)-3-(2-苯基-4-(2-(甲基乙基胺)乙基胺)-2H-吡唑[3，4_c]并喹啉-8-基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸鹽。
8.—種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含權(quán)利要求I 7中任意一項所述的吡唑并喹啉類化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑。
9.如權(quán)利要求I 7中任意一項所述的吡唑并喹啉類化合物在制備非細胞毒性類抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡唑并喹啉類化合物及其用途。本發(fā)明以吡唑并喹啉環(huán)為母體，并對其適當?shù)幕瘜W(xué)修飾得到一系列吡唑并喹啉類化合物。經(jīng)初步體外篩選發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的吡唑并喹啉類化合物對包括人宮頸癌細胞株(HeLa)、人肺癌細胞株(A549)，人結(jié)腸癌細胞株(HCT116)、人白血病細胞株(K562)以及人乳腺癌細胞株(MCF-7)等多種腫瘤細胞株均有不同程度的增殖抑制作用，且多數(shù)化合物對5種腫瘤細胞的抑制作用明顯優(yōu)于陽性對照藥物SAHA、或與之相當。
文檔編號C07D471/04GK102977095SQ20121051037
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月3日
發(fā)明者鄧衛(wèi)平, 劉建文, 安娜, 梁倩男, 吳迪 申請人:華東理工大學(xué)