專利名稱：化合物可的松醋酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的化學(xué)合成方法，具體涉及一種化合物可的松醋酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物可的松醋酸酯是腎上腺皮質(zhì)激素類藥，有影響糖代謝、抗炎、抗過敏、抗毒等作用。主要用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，以及合成糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷所致的各型先天性腎上腺增生癥，必要時也可利用其藥理作用治療多種疾病，包括1.自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、多肌炎、皮肌炎、still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板減少性紫癜、重癥肌無力；2.過敏性疾病,如嚴(yán)重支氣管哮喘、過敏性休克、血清病、特異反應(yīng)性皮炎；3.器官移植排異反應(yīng)，如腎、肝、心?；衔锟傻乃纱姿狨サ闹苽洌壳敖^大多數(shù)生產(chǎn)廠家按《全國原料藥工藝匯編》(國家醫(yī)藥管理總局，一九八零年)中可的松醋酸酯工藝生產(chǎn)。該工藝的一部分描述了以化合物4-孕甾烯-16 α，17 0-環(huán)氧-11 α -醇-3，20-二酮為原料，經(jīng)氧化、加成、氫化，上碘、置換得到，(I)0化學(xué)反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于以化合物4-孕甾烯-11 a，17 a -醇-3，20- 二酮(I)為原料，用鉻酐、硫酸、水混合溶液為氧化試劑，在氧化反應(yīng)溶劑中對11位進(jìn)行氧化，再用氧化試劑淬滅劑淬滅，得到化合物4-孕甾烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II);然后對21位進(jìn)行上碘，將化合物4_孕甾烯-17a-醇-3，11，20-三酮(II)在上碘反應(yīng)溶劑中與碘反應(yīng)，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17 a -醇-3，11，20-三酮(III);最后進(jìn)行置換反應(yīng)，將化合物4_孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20-三酮(III)在置換反應(yīng)溶劑中與醋酸鉀反應(yīng)，得到化合物4_孕甾烯-21-碘-17 a，21- 二醇-3，11，20-三酮_21_醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯，其工藝路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)溶劑是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述氧化試劑淬滅劑是亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、異丙醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述上碘反應(yīng)溶劑是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述置換反應(yīng)溶劑是丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括以下步驟 第一步，將化合物4-孕留烯-11 a，17 a -醇-3，20- 二酮(I )、氧化反應(yīng)溶劑投入，攪拌降溫，滴加氧化試劑，I 3小時滴加完畢；滴畢在反應(yīng)溫度下保溫反應(yīng)I. 5 2小時，保溫畢加入氧化試劑淬滅劑，濃縮后加水?dāng)嚢杷?，出料過濾，干燥，得到化合物4-孕甾烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II)； 第二步，將化合物4-孕留烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II)、上碘反應(yīng)溶劑、氧化鈣、碘活化劑、甲醇投入，降溫至0 5 °C，滴加碘，2小時滴加完，保溫2小時，過濾，萃取，分層，合并濃縮，至干后備用，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20_三酮(III)；第三步，將化合物4-孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20-三酮(III)加入置換反應(yīng)溶劑中，投入醋酸鉀，升溫至50 55°C，保溫3小時，沖水，干燥，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17 a，21- 二醇-3，11，20-三酮_21_醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述第一步中氧化試劑的滴加溫度控制在-10 20°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述第一步的反應(yīng)溫度為-10 20°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制備方法，其特征在于所述第二步中的碘活化劑為氯化鈣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物可的松醋酸酯的制備方法，以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3,20-二酮(I)為原料，用鉻酐、硫酸、水混合溶液為氧化試劑，對11位進(jìn)行氧化，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后對21位進(jìn)行上碘，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后進(jìn)行置換反應(yīng)，將化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)在置換反應(yīng)溶劑中與醋酸鉀反應(yīng)，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯。本發(fā)明能夠避免上溴及氫化反應(yīng)的危險(xiǎn)操作，提高產(chǎn)品的收率，降低工藝成本，使生產(chǎn)更加經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，更適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07J5/00GK102964413SQ20121049681
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者艾榮華, 唐蘇杭, 方五飛 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司