專利名稱：4-甲基吡唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種4-甲基吡唑的制備方法。
背景技術(shù)：
甲基吡唑是1998年初美國FDA批準(zhǔn)由Orphan Medical公司生產(chǎn)的一種乙醇脫氫酶抑制劑，主要用于乙二醇、乙醇、甲醇等醇類中毒的解救。
目前，關(guān)于甲基吡唑也有相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道。例如1、H. R. Merkle等對(duì)甲基取代吡唑進(jìn)行較為深入的研究。該文獻(xiàn)中甲基吡唑的合成即由異丁醛與水合肼在硫酸存在下反應(yīng)得到，收率為49%。該合成方法存在的缺點(diǎn)是由于異丁醛沸點(diǎn)只有64°C，因此Merkle 等采用高壓釜，通過計(jì)量泵將異丁醛加入反應(yīng)釜反應(yīng)，其實(shí)驗(yàn)操作較為繁瑣、麻煩。2、廖文文等將異丁醛與水合肼混合常壓下滴加到硫酸中，收率達(dá)45. 2%。該合成方法雖然避免了高壓反應(yīng)。但是，該合成方法存在的缺點(diǎn)是反應(yīng)過程中由于濃硫酸的存在，反應(yīng)中產(chǎn)生較多雜質(zhì)，顏色較黑，純度不夠。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)目前甲基吡唑合成現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種甲基吡唑的制備方法。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，并且所得產(chǎn)品純度較高。
為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為本發(fā)明提供一種4-甲基吡唑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟a、硫酸餅的制備以濃硫酸和水合肼為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質(zhì)量比為I :1. O I. 5的比例稱取兩種原料，首先將稱取的濃硫酸加入反應(yīng)容器中，并進(jìn)行攪拌，將加入濃硫酸的反應(yīng)容器放入低溫反應(yīng)器中進(jìn)行降溫，使反應(yīng)器內(nèi)溫度降至-10 0°C，在此溫度下緩慢加入水合肼，I 2h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在O 10°C并不斷攪拌反應(yīng)2 2. 5h，反應(yīng)后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用無水乙醇進(jìn)行洗滌，洗滌后的濾餅進(jìn)行干燥，干燥后得到硫酸肼；b、4-甲基吡唑粗品的制備以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應(yīng)器中，在5 15°C攪拌條件下滴加異丁醛，歷時(shí)I. 5 2h滴加完畢， 異丁醛滴加完畢后加熱至100°C回流反應(yīng)4h ;回流反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)液降溫至O 5°C， 然后用氫氧化鈉溶液調(diào)至反應(yīng)液pH值為6,接著加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至反應(yīng)液的pH值為7，在調(diào)節(jié)pH值期間控制反應(yīng)液溫度20 30°C ;然后采用乙酸乙酯對(duì)調(diào)節(jié)pH值為7的反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后所得有機(jī)相采用無水硫酸鎂干燥30 40min，然后蒸餾出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品；所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2. O 5. O ;硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為I: I. O I. 5 ;硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0. 01 O. 02 ;所述硫酸肼與乙酸乙酯二者之間的比例為Ig 3 IOml ；C、4-甲基吡唑粗品的精餾將步驟b所得4-甲基吡唑粗品在真空度為O. 090 O. 097mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾， 收集110 116°C餾分，得到澄清無色或淡黃色液體，即為初次提純的4-甲基吡唑； d、4-甲基吡唑的精制將步驟c初次提純得到的4-甲基吡唑加入反應(yīng)器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，攪拌30 35min ;將所得溶液置于_5 0°C放置2小時(shí)，放置后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用 (TC石油醚洗滌，將洗滌后的濾餅在真空度為O. 090 O. 097mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集110 116°C餾分，得到澄清無色液體，即為4-甲基吡唑精制品；所述初次提純得到的4-甲基吡唑與乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之間的比例為 Ig 1 5ml ;所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的體積比為I :3. O 8. O。
根據(jù)上述的4-甲基吡唑的制備方法，步驟a中所述濃硫酸的質(zhì)量百分濃度為98% ； 所述水合肼的質(zhì)量百分濃度為80%。
根據(jù)上述的4-甲基吡唑的制備方法，步驟a中所述洗滌后的濾餅進(jìn)行干燥，其干燥條件是在40°C下鼓風(fēng)干燥2小時(shí)。
根據(jù)上述的4-甲基吡唑的制備方法，步驟b中所述硫酸的質(zhì)量百分濃度為70% ； 所述氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分濃度為50% ;所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分濃度為9%。
本發(fā)明的積極有益效果I、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明技術(shù)方案避免了現(xiàn)有技術(shù)中采用高壓反應(yīng)釜進(jìn)行反應(yīng)的弊端。
2、利用本發(fā)明技術(shù)方案制備得到的產(chǎn)品4-甲基吡唑純度較高，單個(gè)雜質(zhì)含量小于O. 1%，完全滿足質(zhì)量要求(本發(fā)明所得產(chǎn)品的相關(guān)檢測數(shù)據(jù)詳見表I)。
表I本發(fā)明產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種4-甲基吡唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、硫酸餅的制備 以濃硫酸和水合肼為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質(zhì)量比為I :1. O I. 5的比例稱取兩種原料，首先將稱取的濃硫酸加入反應(yīng)容器中，并進(jìn)行攪拌，將加入濃硫酸的反應(yīng)容器放入低溫反應(yīng)器中進(jìn)行降溫，使反應(yīng)器內(nèi)溫度降至-10 0°C，在此溫度下緩慢加入水合肼，I 2h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在0 10°C并不斷攪拌反應(yīng)2 2. 5h，反應(yīng)后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用無水乙醇進(jìn)行洗滌，洗滌后的濾餅進(jìn)行干燥，干燥后得到硫酸肼； b、4-甲基吡唑粗品的制備 以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應(yīng)器中，在5 15°C攪拌條件下滴加異丁醛，歷時(shí)I. 5 2h滴加完畢，異丁醛滴加完畢后加熱至100°C回流反應(yīng)4h ;回流反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)液降溫至0 5°C，然后用氫氧化鈉溶液調(diào)至反應(yīng)液pH值為6,接著加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至反應(yīng)液的pH值為7，在調(diào)節(jié)pH值期間控制反應(yīng)液溫度20 30°C ;然后采用乙酸乙酯對(duì)調(diào)節(jié)pH值為7的反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后所得有機(jī)相采用無水硫酸鎂干燥30 40min，然后蒸餾出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品； 所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2. 0 5. 0 ;硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為I: I. 0 I. 5 ;硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0. 01 0. 02 ;所述硫酸肼與乙酸乙酯二者之間的比例為Ig 3 IOml ； C、4-甲基吡唑粗品的精餾 將步驟b所得4-甲基吡唑粗品在真空度為0. 090 0. 097mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集110 116°C餾分，得到澄清無色或淡黃色液體，即為初次提純的4-甲基吡唑； d、4-甲基吡唑的精制 將步驟c初次提純得到的4-甲基吡唑加入反應(yīng)器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，攪拌30 35min ;將所得溶液置于_5 0°C放置2小時(shí)，放置后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用(TC石油醚洗滌，將洗滌后的濾餅在真空度為0. 090 0. 097mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集110 116°C餾分，得到澄清無色液體，即為4-甲基吡唑精制品； 所述初次提純得到的4-甲基吡唑與乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之間的比例為Ig 1 5ml ;所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的體積比為I :3. 0 8. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-甲基吡唑的制備方法，其特征在于步驟a中所述濃硫酸的質(zhì)量百分濃度為98% ;所述水合肼的質(zhì)量百分濃度為80%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-甲基吡唑的制備方法，其特征在于步驟a中所述洗滌后的濾餅進(jìn)行干燥，其干燥條件是在40°C下鼓風(fēng)干燥2小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-甲基吡唑的制備方法，其特征在于步驟b中所述硫酸的質(zhì)量百分濃度為70% ;所述氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分濃度為50% ;所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分濃度為9%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-甲基吡唑的制備方法。首先以濃硫酸和水合肼為原料，加熱回流反應(yīng)生成硫酸肼；然后將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入反應(yīng)器中，在不斷攪拌的條件下加入異丁醛進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后對(duì)其反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH至7，然后依次進(jìn)行萃取、干燥、蒸出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品；對(duì)其所得粗品進(jìn)行初次減壓蒸餾，以進(jìn)行提純；將初次提純后的產(chǎn)品加入乙酸乙酯和石油醚的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，最后再次減壓蒸餾，得到4-甲基吡唑精制品。利用本發(fā)明制備4-甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；所得產(chǎn)品4-甲基吡唑純度較高，單個(gè)雜質(zhì)含量小于0.1%，完全滿足質(zhì)量要求。
文檔編號(hào)C07D231/12GK102977026SQ201210495970
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者王斐, 張寶國, 張宏波, 朱贊梅 申請人:鄭州大明藥物科技有限公司