專利名稱：有效作為蛋白激酶抑制劑的內(nèi)酰胺化合物的制作方法
有效作為蛋白激酶抑制劑的內(nèi)酰胺化合物本申請是2005年10月3日遞交的申請?zhí)枮?00580041429. 4，發(fā)明名稱為“有效作為蛋白激酶抑制劑的內(nèi)酰胺化合物”的分案申請。優(yōu)先權(quán)聲明2004年10月4日提出的美國臨時專利申請序列號60/615，761的申請優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過弓I證在此全部并入本文。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明關(guān)于蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明也提供了包括本發(fā)明化合物的制物組合物和在不同疾病的治療中采用該組合物的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成一大家族結(jié)構(gòu)相關(guān)酶，這些結(jié)構(gòu)相關(guān)酶影響磷酸基團從三磷酸核苷向蛋白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移。大批細胞功能，包括DNA復(fù)制、細胞周期進程、能量代謝、和細胞增長和細胞分裂，受到由蛋白激酶介導(dǎo)的可逆蛋白磷酸化作用調(diào)控。此外，蛋白激酶活性與許多疾病狀態(tài)有關(guān)。因此，在近幾年，蛋白激酶靶點已經(jīng)吸引了大量的藥物開發(fā)，一些蛋白激酶抑制劑獲得法規(guī)批準(參見 Fischer, Curr. Med. Chem. ,11 1563 (2004) ；Dancey andSausville, Nature Rev. Drug Disc,2 :296 (2003))。在一系列復(fù)雜活動確保染色體分解成兩個子細胞的高可信度期間，有絲分裂是細胞周期中的一個階段。一些現(xiàn)有的癌癥治療劑，包括紫杉烷和植物堿藥物，起到抑制有絲分裂器的作用。有絲分裂進程很大程度由蛋白質(zhì)水解和磷酸化作用調(diào)控，磷酸化作用由有絲分裂激酶介導(dǎo)。極光激酶家族成員(例如，極光激酶A、極光激酶B、極光激酶C)通過調(diào)解細胞中心體分離、紡錘體動力學(xué)、紡錘體裝配檢控點、染色體列隊調(diào)控有絲分裂進程(Dutertre et al,Oncogene,21 :6175 (2002) ；Berdnik et al,Curr. Biol,12 :640 (2002))。Aurora激酶的過表達和，或擴增與一些腫瘤類型的腫瘤形成相連，這些腫瘤類型包括結(jié)腸和胸部腫瘤((Warner et al,MoI. Cancer Ther. , 2 589 (2003) ；Bischoff et al,EMB0,17 3062(1998) ；Sen et al, Cancer Res.，94 :1320 (2002))。此外，腫瘤細胞中的 Aurora 激酶抑制導(dǎo)致有絲分裂阻滯和細胞凋亡，暗示這些激酶是癌癥治療的重要靶點((Ditchfield，J. Cell Biol，161 :267(2003) ；Harrington et al,Nature Med.，I (2004))。就所有惡意進程中的有絲分裂的核心作用而言，Aimm1激酶的抑制劑被期望應(yīng)用于大范圍的人腫瘤中。PLK為絲氨酸，蘇氨酸蛋白激酶，其在細胞周期控制中起到重要作用。通過調(diào)控中心體成熟、激活誘導(dǎo)因素，抑制成分的退化、染色體濃縮、以及有絲分裂中的退出，PLK在多重階段中控制通過有絲分裂的啟動和進程(回顧Barr et al, Nature Reviews MoI CellBiol,5 ;429(2004))。據(jù)報道PLK在許多癌癥中例如惡性黑素瘤、卵巢、結(jié)腸直腸、肺和頭和頸的鱗狀上皮細胞中被過表達。表達的提高水平又與不良預(yù)后和生存有關(guān)。(Kneisel etal,J Cutan Pathol 29:354(2002) ；Takai et al Cancer Lett 164:41(2001) ；Takahashiet al Cancer Scz. ；94(2) :148(2003) ；ffolf et al Oncogene 14:543(1997) ；Knecht etal. Cancer Res. 59 (1999))。激酶的過表達改變細胞，致使這些細胞致癌使得它們在老鼠體內(nèi)有能力形成腫瘤(Smith et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 234 ；397 (1997)) 相對于培養(yǎng)物中正常細胞株，在腫瘤中的PLK蛋白質(zhì)水平也被提高。腫瘤細胞中的RNA干擾下調(diào)PLK蛋白質(zhì)表達導(dǎo)致細胞增殖減少、前中期的有絲分裂停滯并且迅速進入細胞凋亡(Spankuch-Schmitt et al. J Natl. Cancer Inst. 94(24) :1863(2002) ；Spankuch-Schmittet al. Oncogene 21 (20) :3162 (2002))。這個影響在正常細胞株中沒有觀察到。此外，通過具有人異種移植物老鼠中的短發(fā)夾狀表達下調(diào)PLK減少腫瘤增長達18% (Spankuch B etal. (2004), . Natl. Cancer Inst. 96(11) :862-72)。有絲分裂中 PLK 的重要作用，惡意范圍內(nèi)的過表達和一經(jīng)抑制就觀察到的抗增殖作用證實它作為治療靶點的可能性。結(jié)合微管蛋白(紫杉烷和植物堿藥物)的抗有絲分裂藥物目前被用作化學(xué)療法藥 物。微管蛋白調(diào)控有絲分裂外的細胞生長，因此這些藥物對癌細胞沒有靈敏性并且對正常細胞是有毒的。通過靶向激酶而特異性靶向有絲分裂的小分子抑制劑被過表達并且僅在迅速增殖的有絲分裂細胞中具有活性，例如PLK和極光激酶，可對腫瘤具有臨床功效并且不受劑量引起毒素的限制。細胞周期檢驗點是控制細胞周期轉(zhuǎn)換的順序和時間的調(diào)控通路。它們確保關(guān)鍵活動例如DNA復(fù)制和染色體分離以高度可信度完成。這些細胞周期檢驗點的調(diào)控是這種方式的關(guān)鍵確定性因素，其中腫瘤細胞對許多化學(xué)療法和放射物有反應(yīng)。由DNA損害促成許多有效癌癥治療工作；然而，對這些藥物的耐受性在癌癥治療中保持顯著性的限制。導(dǎo)致耐藥性的一個重要機理為檢驗點通路的活性，阻滯細胞周期來提供修復(fù)時間并且引發(fā)促進修飾的基因進行轉(zhuǎn)錄。細胞周期被阻止，并且避免了被損傷細胞的直接細胞死亡。通過中止如在G2檢驗點上這種檢驗點阻滯，協(xié)同增加由DNA損傷引發(fā)的腫瘤細胞死亡和避免耐藥性也許成為可能。(Shyjan et al. , U. S. Patent 6,723,498(2004))。人 Chk-I 在通過磷酸酶cdc25對絲氨酸216的磷酸化而調(diào)控細胞周期阻滯中起到作用，從而阻止cdc2，周期蛋白B的活化和有絲分裂開始(Sanchez et al.，Science，277 :1497 (1997))。因此，抑制 Chk-I將通過在DNA修復(fù)完成前開始有絲分裂來提高DNA破壞劑的功效，從而促使腫瘤細胞死亡。因此，有必要開發(fā)蛋白激酶抑制劑，包括Chk-I、Aurora、和PLK。這種抑制劑對治療與蛋白激酶活性相關(guān)的不同疾病或病癥時是有效的，并且鑒于當前許多這些疾病用的治療是不充分的，這種治療劑尤其必需。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了蛋白激酶有效抑制劑的化合物，包括Chk-1、極光激酶、和PLK。這些化合物對體外和體內(nèi)抑制激酶活性有效，并且尤其對治療多種細胞增殖疾病有效。本發(fā)明的化合物由通式⑴表示
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于的ー個或ー個以上下列特征(a)-(e)(a)Y1為 N; (b)Y2為CR'其中，Re選自由氫、CV4脂肪族基團、C1^4氟代脂肪族基團、鹵素、-0R5、-N(R4)2、-CN、-C02R5、-C(0)N(R4)2、-C(R5) =C(R5)2、-C(R5) = C (R5) (Riq)、-C E C-R5、和-c = C-R10 ； (C)G1為C = 0; (d)Rc選自由氫、氟、-OR5、-N(R4)2,和用分別選自Cu脂肪族基團、氟、-OR5、-N(R4)2, -CO2R5, -C(O)N(R4)2的一個或兩個基團C^4脂肪族基團、和任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基組成的組；并且 (e)Rd為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中環(huán)A為取代的或未取代的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)選自由呋喃并、噻吩并、吡咯并、噁唑并，噻唑并、咪唑并、吡唑并、異噁唑并、異三唑并、惡ニ唑并、三唑并、噻ニ唑并、苯并、吡啶并、噠嗪并、嘧啶并、哌嗪并、和三嗪組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 環(huán)A被0-2個Rh和0-2個R8h取代； 每個Rh分別選自由C^6脂肪族基團、CV6氟代脂肪族基團、鹵素、-Rlh，-R2\-T4-R2h,-T4-Rlh、-V3-T4-R'和-V3-T4-R2h組成的組，或者兩個鄰接Rh，與環(huán)內(nèi)原子一起，形成任選取代的融合4-8元芳環(huán)或具有選自由O、N、和S組成組的0-3個雜環(huán)原子的非芳環(huán)。
T4為用ー個或兩個分別選擇的R3a或R3b任選取代的CV6亞烴基鏈，其中亞烴基鏈任選由 C(R5) = C(R5)-、-C = C-、-O-、-S-、-S(O)-、~S(0)2-> -SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-, -NR4C (0) N (R4) -、-N (R4) CO2-、-C (0) N (R4) -、-C (0) -、-C (0) -C (0) -、-CO2-、-OC (0) -、-0C (0) O-、-OC (0) N(R4) -、-N(R4) SO2-、或-SO2N(R4)-阻斷，并且其中T4或它的一部分任選形成部分的3-7元環(huán)。 V3 為 C (R5) = C (R5) -、-C 三 C-、-O-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-SO2N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4)C(O)-, -NR4C (0) N (R4) -、-N (R4) CO2-、-C (0) N (R4) -、-C (0) -、-C (0) -C (0) -、-CO2-、-OC (0)-、-OC (0) O-、-OC (0) N (R4) -、-C (NR4) = N-, -C (OR5) = N-, -N (R4) SO2-、-N (R4) SO2N (R4) -、-P (0)(R5) _、-P (0) (0R5) -O-、-P (0) -O-、或-P (0) (NR5) -N (R5)-； 每個Rlh分別為任選取代的芳環(huán)、雜芳環(huán)、雜環(huán)、或脂環(huán)。
每個 R2h 分別為-NO2、-CN、-C(R5) = C(R5)2, -C = C-R5, -C(R5) = C(Rs)(R10)、-C = C-R10, -0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6, SO3R5> -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2, -NR4OT2R6、-O-OT2R5、-OC(O)N(R4)2, -O-C(O) R5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C (0) R5、-C (0) N (R4) 2、-C (0) N (R4) C ( = NR4) -N (R4) 2、-N (R4) C ( = NR4) -N (R4) -C (0)、-C (=NR4) -N (R4) 2、-C ( = NR4) -OR5、-C (R6) = N-OR5、-N (R4) C ( = NR4) -N (R4)2, -N (R4) SO2R6、-N (R4)SO2N (R4) 2、-P (0) (R5) 2、或-P (0) (0R5) 2 ； 每個 R3a 分別選自由 F、-0H、-0(0^3 烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^3 烷基)、-CO2H,、-CO2 (。卜3 烷基)、-C (0) NH2、和-C (0) NH(Cト3 烷基)； 每個R3b分別為由R3a或R7任選取代的Cu脂肪族基團，或者同一碳原子上的兩個取代基R3b, —起取代碳原子使得它們連結(jié)在一起，形成3-到6-元碳環(huán)。
每個R7分別為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；和 每個R8h分別選自由CV4脂肪族基團、C1^4氟代脂肪族基團、鹵素、和-CKCh脂肪族基團)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，具有通式(II)結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中環(huán)A用分別選自由CV4脂肪族基團、Cy氟代脂肪族基團、-鹵素、和-0 (C1^4脂肪族基團)組成組的0-2個取代基取代，或者，與環(huán)內(nèi)原子一起，形成稠合ニ氧戊環(huán)或ニ氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中環(huán)A具有通式A-i、A-ii、或A-iii結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Rh為CN、-C02R5、-C(O)N(R4)2,-N(R4)2、或-OR5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Rh 為-T4-R2h, -V3-T4-R'或-Cy-T4R2h ；V3 為-C E C-、-C (R5) = C (R5) -、-N (R4)-、或-C (0) N (R4)-； Cy為5-或6-元亞苯基或芳香雜環(huán)； T4為CV4亞烴基鏈；和R2h 為-OR5、-N (R4) 2、或-C (0) N (R4) 2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Rb為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Ra為氫、C^6脂肪族基團、-Tn-Rla、-Tn-R21a、-T12-R22\ -V1-T11-Rla, -V1-T11-R21a, -V1-T11-R22a、或-Rla ；V1 為-C (0) -、-C (0) N (R4a) -、-C (0) O-、-SO2-、或-SO2N (R4a)-； T11為用ー個或兩個分別選擇的R3a或R3b任選取代 的CV6亞烴基鏈，其中亞烴基鏈任選地被-C(R5) = C(R5)-或-OC-插入。
T12為用ー個或兩個分別選擇的R3a或R3b任選取代的C2_6亞烴基鏈，其中亞烴基鏈任選地被-C (R5) = C (R5)-或-C三C-插入。 R21a 為 C (R5a) = C (R5a) 2、-C 三 C-R5a,-S (0) R6\-SO2R6a,-S03R5a>-SO2N (R4a) 2、-CO2R5a,-C (0)-C (0) R5a、-C (0) R5a、-C (0) N (R4a) 2、-C (0) N (R4a) C ( = NR4a) -N (R4a) 2、_C ( = NR4a) -N (R4a) 2、-C (=NR4a)-0R5a、-C(R6a) = N-OR5a, -P(0) (R5a)2,或-P(0) (OR5a)2。在確定的實施方案中，R21a為-CO2R5a、 -C (0) N (R4a) 2、-SO2N (R4a) 2、-C (0) N (R4a) C ( = NR4a) -N (R4a) 2、或-C ( = NR4a) -N (R4a) 2 ；R22a 為-NO2, -CN、-0R5\ -SR6\ -N(R4a)2' -NR4aC(O) R5\ -NR4aC (0) N (R4a) 2、-NR4aCO2R6a、-CMX)2R5a、-OC (O)N (R4a)2、-O-C (0) R5a、-N (R4a) C ( = NR4a)-N (R4a) 2、-N (R4a) C (=NR4a) -N (R4a) -C (0) R5、-N (R4a) SO2R6a,或-N (R4a) SO2N (R4a)20 在確定的實施方案中，R22a為-0R5\ -N (R4a) 2、-NR4aC(0)R5a、-NR4aC (0) N (R4a) 2、-N (R4a) C ( = NR4a) -N(R4a)2, -N (R4a) C (=NR4a) -N (R4a) -C (0) R5、或-N (R4a) SO2R6a ;和 Rla為任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)、或脂環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，具有通式(III)結(jié)構(gòu)
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中環(huán)B具有通式或B-iii結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Rj 為-T5-R2j 或-V4-T5-R2j ； V4 為-C E C-、或-C(R5) =C(Rs)-;和R2j 為-OR5 或-N(R4)215
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中Rj為-V4-T5-R2j或-V4-T5-Rlj；V4為-C(O)N(R4)-或-SO2N(R4)-;和T5為C2_4亞烴基鏈，用-F或C^4脂肪族基團任選取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Rb為氫或CV6脂肪族基團。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Rb 為-T21-R' -T21-R2'或-T22-R22b ； T21為用ー個或兩個R3任選取代的CV6亞烴基鏈，其中亞烴基鏈任選被-C(Rs)=C(R5)-或-C = C-摘入。
T22為用ー個或兩個R3任選取代的C2_6亞烴基鏈，其中亞烴基鏈任選被-C(Rs)=C(R5)-或-C = C-摘入。
Rlb為任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基團、或脂環(huán)；和R21b 為-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-C (R5) = C(R5) (R1。)、-C = C-R10, -S (O)R6, -SO2R6、-SO3R5、-SO2N(R4)2, -CO2R5、-C (0) -C(O) R5, -C(O) R5, -C(O)N(R4)2' -C(0)N(R4) C (=NR4) -N(R4)2, -C ( = NR4) -N(R4)2, -C ( = NR4)-OR5、-C (R6) = N-OR5、-P(O) (R5)2' 或-P(O)(OR5)2 ； R22b 為-NO” -CN , -0R5、-SR6、-N (R4) 2> -NR4C (0) R5, -NR4C(O)N (R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R' -OC (0) N (R4)2, -O-C (0) R5、-N (R4) C ( = NR4) -N (R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5、-N (R4) SO2R6、或-N (R4) SO2N (R4) 2。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Rb為任選取代的芳基、雜芳基、或雜環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，具有通式(IV)結(jié)構(gòu)
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中環(huán)C被分別選自由CV4脂肪族基團、Cy氟代脂肪族基團、-鹵素、和-CKCh脂肪族基團)組成的組的0-2個取代基取代。
21.—種通式(V)表示的化合物
22.—種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求I或21所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
23.—種抑制細胞內(nèi)激酶活性的方法，其包括將細胞接觸根據(jù)權(quán)利要求I或21所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中激酶選自由Chk-1、Aurora、和PLK組成的組。
25.一種治療患者癌癥的方法，其包括對患者進行有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求I或21所述化合物的給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其進ー步包括對患者進行選自由化學(xué)療法試劑和放射療法組成組的細胞毒素類藥物的給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)所示的新穎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A、Re、Rb、Rc、Rd、G1、Y1作為蛋白激酶抑制劑，具有在權(quán)利要求書中給定的定義。本發(fā)明也提供了包括本發(fā)明化合物的藥物組合物以及在不同疾病的治療中采用該組合物的方法。
文檔編號C07D513/14GK102766142SQ201210239338
公開日2012年11月7日 申請日期2005年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月4日
發(fā)明者克里斯托弗·F·克萊鮑恩, 克里斯托弗·布萊克伯恩, 加布里埃爾·S·外澤黑德, 奧瑪·G·斯維戴拉, 娜塔利·A·戴爾斯, 科特妮·A·卡立斯, 邁克·A·佩特恩, 馬修·斯蒂爾林 申請人:千禧藥品公司