專利名稱：齊多夫定喹啉共軛化合物及其制備方法和抗肝癌之應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及新化合物及其制備方法和其醫(yī)藥之用途，具體涉及齊多夫定喹啉共軛化合物及其制備方法和抗腫瘤之應(yīng)用。
背景技術(shù)：
我國是肝癌大國，每年新發(fā)現(xiàn)的肝癌病例約有35萬例，占全世界新增病例的50%左右， 每年因肝癌死亡的病例有30萬例，其致死率在我國高居第二。肝癌高致死率的主要原因是大多數(shù)肝癌病人在確診時，已處于癌癥的中晚期，而現(xiàn)有的治療手段包括手術(shù)切除、介入治療、放射治療均無法有效提高中晚期肝癌病人的生存率(5年生存率約為20%)。而在其它癌癥治療中較為有效的化療藥物，如氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿霉素(doxorubicin)、順鉬(cisplatin)等,在肝癌中治療效果不理想且毒副作用大。2008年由德國拜耳公司研發(fā)生產(chǎn)的多吉美(索拉非尼)是迄今唯一被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的口服藥物，但也只能暫時延緩肝癌發(fā)展。在臨床上，我國中晚期肝癌病人70%以上乙肝病毒呈陽性表達(dá)。近幾年研究表明乙肝病毒DNA片段在乙肝肝癌病人的基因序列中有著不同位點和程度的插入，從而導(dǎo)致細(xì)胞中不同分子通路的調(diào)控發(fā)生改變，向癌細(xì)胞發(fā)展。基于這些研究發(fā)現(xiàn)，融合的乙肝病毒癌細(xì)胞中異常分子通路作為選擇性殺死肝癌細(xì)胞的靶標(biāo)是研發(fā)肝癌化療藥物新方向。比如胞漿內(nèi)胸苷激酶(TKl)的表達(dá)與細(xì)胞生長分裂周期緊密相關(guān)，在正常細(xì)胞中只在S期有表達(dá)并在進(jìn)入G2期時迅速降解，因此細(xì)胞內(nèi)胸苷激酶的含量低而無法檢測。但是在癌癥病人中，胸苷激酶的高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)有著一定的普遍性，并與癌細(xì)胞的快速生長緊密相關(guān)，所以近年來被認(rèn)為是治療腫瘤的重要靶標(biāo)之一?，F(xiàn)有的針對病毒的化療藥物如齊多夫定(AZT)和阿昔洛韋(Acyclovir)是利用被感染的細(xì)胞中胸苷激酶的高表達(dá)轉(zhuǎn)換成其對應(yīng)的5'-位磷酸鹽然后對病毒聚合酶抑制而阻止病毒核酸的合成。但是阿昔洛韋、齊多夫定在臨床上對癌癥治療并無效果，其主要原因是它們只是選擇性地抑制了病毒的聚合酶。目前，齊多夫定衍生物作為胸苷激酶的強抑制劑國外已有報道，但是它們在癌細(xì)胞的生物效應(yīng)還沒有相關(guān)發(fā)現(xiàn)。因此，如何設(shè)計化學(xué)分子針對胸苷激酶的高表達(dá)而選擇性殺死融合的乙肝病毒癌細(xì)胞是一個關(guān)鍵科學(xué)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種新的化合物，使其具有抗肝癌作用，并提供該化合物的制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的化合物具有以下式⑴所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.具有以下式⑴結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，包括以下步驟 步驟一將4b，5，6，7，8，8a-順式-六氫-2-羥基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10- ニ酮與溴炔烴在ニ甲基甲酰胺溶液中和堿性條件下，通過取代反應(yīng)得到化合物N-(2-丙炔基)-6- (4b, 8,8- ニ 甲基-9,10- _-氧基-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-八氧菲基 ~2~ 氧代)己酉先胺； 步驟ニ 將化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10-ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲基-2-氧代)己酰胺與鄰苯胺類化合物在回流的條件下脫水芳香化，進(jìn)行聚合反應(yīng)得到化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氫ニ苯并[a, c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺； 步驟三將化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氫ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺與齊多夫定在有機溶劑中經(jīng)一價銅離子催化進(jìn)行點擊反應(yīng)得到權(quán)利要求I所述的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在干，步驟一所述的將4b，5，6，7，8，8a-順式-六氫-2-羥基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10-ニ酮與溴炔烴在ニ甲基甲酰胺溶液中和堿性條件下，通過取代反應(yīng)得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10- ニ氧基-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲基-2-氧代)己酸胺的具體方法是將丙塊胺、ニこ胺和I-こ基-3 (3- ニ甲基丙胺)碳ニ亞胺加入到6-溴己酸的ニ氯甲烷溶液中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)在室溫和通氮氣的條件下進(jìn)行16小時，然后用ニ氯甲烷萃取反應(yīng)溶液，經(jīng)濃縮和ニ氧化硅硅膠純化，到溴炔烴化合物6-溴-N-(2-丙炔基)己酰胺；再將得到的化合物6-溴-N-(2-丙炔基)己酰胺溶于ニ甲基酰胺中，在所形成的溶液中加入4b，5，6，7，8，8a-順式-六氫-2-羥基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10- ニ酮和碳酸鉀進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)在室溫和通氮氣的條件下進(jìn)行16小時，然后用ニ氯甲烷萃取反應(yīng)溶液，經(jīng)濃縮和ニ氧化硅硅膠純化，得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10-ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲基-2-氧代)己酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在干，步驟ニ所述的將化合物N-(2-丙炔基)-6- (4b, 8,8- ニ 甲基-9,10- _-氧基-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-八氧菲基 ~2~ 氧代)己酉先胺與鄰苯胺類化合物在回流的條件下脫水芳香化，進(jìn)行聚合反應(yīng)得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氫ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺的具體方法是將步驟一中得到的化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10- ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲基-2-氧代)己酰胺溶于甲苯中，在所形成的溶液中加入鄰苯胺和ニ氧化硅，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在通氮氣的條件下回流18小時，然后反應(yīng)溶液經(jīng)濃縮后，用ニ氧化硅硅膠純化，得到化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a,9,10-六氫ニ苯并[a, c]吩嗪基-2_氧代)己酰胺
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在干，步驟三所述的將化合物N-(2-丙炔基)-6-(仙，8，8-三甲基-413，5，6，7，8，8&，9，10-六氫ニ苯并[a, c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺與齊多夫定在有機溶劑中經(jīng)一價銅離子催化進(jìn)行點擊反應(yīng)得到化合物AZT-QX的具體方法是將步驟ニ得到的化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氫ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺溶于5ml ニ甲基酰胺和ニ氯甲烷溶液中，在所形成的溶液中加入加入齊多夫定和維生素C溶液，反應(yīng)溶液通氮氣5分鐘除氧后，再加入硫酸銅進(jìn)行點擊反應(yīng)，反應(yīng)在室溫和通氮氣的條件下進(jìn)行16小時后，然后用ニ氯甲烷萃取反應(yīng)溶液，經(jīng)濃縮和ニ氧化硅硅膠純化，得到權(quán)利要求I所述的化合物。
6.權(quán)利要求I所述化合物在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。
7.ー種抗肝癌藥物，其特征在于它以權(quán)利要求I所述化合物為活性成分。
8.一種抗肝癌藥物制劑，由權(quán)利要求I所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或/和添加劑組成。
9.ー種抗肝癌藥物制劑，是以權(quán)利要求I所述化合物為活性成分的注射劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種齊多夫定喹啉共軛化合物N-((1-(2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氫二苯并[a，c]吩嗪基2-氧代)己酰胺。該化合物能選擇性殺死肝癌細(xì)胞，尤其是帶有乙肝病毒的肝癌細(xì)胞，在小鼠模型中能有效地抑制皮下肝癌腫瘤的生長，而對正常肝細(xì)胞無明顯毒性。實驗證明，該化合物具有抗肝癌作用，可用于制備抗肝癌藥物。
文檔編號C07H19/06GK102617676SQ201210043990
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者周琦冰 申請人:華中科技大學(xué)