專利名稱：含有抗ngf抗體的穩(wěn)定化制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療性抗體制劑的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及包含特異性結(jié)合人神經(jīng)生長因子(NGF)的人抗體的藥物制劑的領(lǐng)域。背景治療性大分子(例如抗體)必須以下列方式被配制:不僅使得所述分子適于向患者施用，還在存儲過程中保持它們的穩(wěn)定性。例如，液體溶液中的治療性抗體傾向于降解、聚集和/或不希望的化學(xué)修飾，除非所述溶液被恰當(dāng)?shù)嘏渲?。液體制劑中抗體的穩(wěn)定性不僅取決于制劑中所使用的賦形劑的類型，還取決于所述賦形劑的量和相對于彼此的比例。此外，制備液體抗體制劑時，必須考慮穩(wěn)定性之外的其它考量。此類其它考量的實例包括溶液的粘度和給定制劑可容納的抗體濃度。因此，當(dāng)配制治療性抗體時，必須很小心以得到這樣的制劑:其保持穩(wěn)定、含有足夠濃度的抗體并具有合適的粘度以及使得所述制劑能夠被方便地施用給患者的其它特性。針對人神經(jīng)生長因子(hNGF)的抗體是需要適當(dāng)制劑的治療相關(guān)大分子的一個實例?？筃GF抗體在臨床上用于治療和/或預(yù)防下述疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎，坐骨神經(jīng)痛，和其它病況，例如炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛和癌癥疼痛。雖然抗NGF抗體是已知的，但是在本領(lǐng)域中仍有對于包含抗hNGF抗體的新型藥物制劑的需求，所述新型藥物制劑足夠穩(wěn)定并且也適于向患者施用。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供包含特異性結(jié)合人神經(jīng)生長因子(hNGF)的人抗體的藥物制劑而滿足了前述需求。本發(fā)明 的制劑除所述抗hNGF抗體外，還可包含賦形劑。例如，在一些實施方案中，所述制劑可包含(i)特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)非離子表面活性劑；和(iii)至少一種碳水化合物。所述非離子表面活性劑可選自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯，和聚乙二醇。在一個實施方案中，所述非離子表面活性劑為聚山梨醇酯20。所述碳水化合物可以是糖，例如蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖或海藻糖。在一個實施方案中，所述糖為蔗糖。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含(i)約0.1至lOOmg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)約I至20%蔗糖。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含(i)約0.2至75mg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；( )約0.02至0.5%聚山梨醇酯20;和(iii)約5至10%蔗糖。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含⑴約0.6至60mg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)約8%蔗糖。在一些實施方案中,所述藥物制劑還包含約1.0mM至約50mM醋酸鹽。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含⑴約I至lOOmg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.01至1.0%聚山梨醇酯20;和(iii)約I至20%蔗糖。在一些實施方案中，所述藥物制劑還包含約1.0mM至約50mM醋酸鹽。在一個實施方案中，所述藥物制劑包含:(i)約5至75mg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.02至0.5%聚山梨醇酯20; (iii)約5至10%鹿糖；和(iv)約5至20mM
醋酸鹽。
在一個實施方案中，所述藥物制劑包含:⑴約6_60mg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.05%聚山梨醇酯20; (iii)約8%鹿糖；和(iv)約IOmM醋酸鹽。在一些實施方案中，所述制劑還可包含至少一種氨基酸，例如組氨酸或精氨酸。在一些實施方案中，組氨酸或精氨酸的濃度可在約25mM至約IOOmM的范圍中。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述制劑是在能夠維持約pH4.5至約pH5.6的pH范圍的緩沖劑、例如醋酸鹽緩沖劑中制備的。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述藥物制劑顯示出少于約15厘泊(cPoise)，或少于約12厘泊，或少于約9厘泊的粘度。本發(fā)明的藥物制劑中所包含的抗體可以是特異性結(jié)合hNGF的任何抗體，或者融合蛋白或trap?？杀话诒景l(fā)明的制劑中的示例性抗體是下述抗體:其包含重鏈可變區(qū)(HCVR)和輕鏈可變區(qū)(LCVR)，其中所述HCVR包含:重鏈互補決定區(qū)(HCDR) I，其具有SEQID NO:6的氨基酸序列；HCDR2，其具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列jPHCDR3，其具有SEQ IDNO: 10的氨基酸序列；并且其中所述LCVR包含:輕鏈互補決定區(qū)(IXDR) I，其具有SEQ IDNO: 14的氨基酸序列；IXDR2，其具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列；以及IXDR3，其具有SEQID NO: 18的氨基酸序列。在一些實施方案中，本發(fā)明的制劑中所包含的抗體是下述抗體:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO: 20的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 22的LCVR0在一些實施方案中，本發(fā)明的制劑中所包含的抗體是下述抗體:其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的HCVR和具有氨基酸序列SEQ ID NO: 12的LCVR0 在一些實施方案中，所述藥物制劑可被靜脈內(nèi)或皮下地施用給有需要的患者。因此，在一些實施方案中，如本申請中所描述的藥物制劑可用于制備用于治療，預(yù)防和/或緩解與NGF活性或NGF活化相關(guān)的任何疾病或病癥的藥物?？赏ㄟ^施用本發(fā)明的藥物制劑來治療和/或預(yù)防的示例性、非限制性疾病和病癥包括由與神經(jīng)性，神經(jīng)病變性或痛感性疼痛相關(guān)的任何病況引起的疼痛。在神經(jīng)病變性疼痛的一些實施方案中，所治療的是牽涉性三叉神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，幻肢痛，纖維肌痛，反射交感性營養(yǎng)不良和神經(jīng)性疼痛病況。在其它實施方案中，用本申請中所描述的制劑治療癌癥疼痛、特別是骨癌疼痛，骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，下背部疼痛，手術(shù)后切口疼痛，骨折疼痛，骨質(zhì)疏松性骨折疼痛，骨質(zhì)疏松癥，痛風(fēng)關(guān)節(jié)痛，糖尿病神經(jīng)病變，坐骨神經(jīng)痛，與鐮狀細胞危象相關(guān)的疼痛，偏頭痛，以及其它神經(jīng)病變性和/或痛感性疼痛。本發(fā)明的抗體制劑可被包含在用于存儲藥物制劑的任何合適的容器中。此類合適容器的實例包括，例如玻璃或塑料小管，注射器和藥筒。所述容器可以是透明的或不透明的(例如琥珀色的)。在一些實施方案中，所述小管或注射器被涂覆以有機硅，例如二氧化硅。在一些實施方案中，在所述小管的頂部空間內(nèi)填充了惰性氣體以替代所存在的可對抗體的穩(wěn)定性有不利影響的任何氧氣，此類惰性氣體可選自氮氣或氬氣。根據(jù)本發(fā)明的某些方面，所述藥物制劑在給定溫度下存儲數(shù)天、數(shù)月或數(shù)年后保持相對穩(wěn)定。例如，在本發(fā)明的某些示例性實施方案中，在存儲至少3、6、9或更多月后高百分比的抗體(例如90%，95%，96%或更多)保持為其天然形式?？蓽y量(例如通過SE-HPLC，或本領(lǐng)域所知的任何其它方法)天然形式的抗體的百分比?？贵w穩(wěn)定性被維持的存儲溫度可以是，例如-801:，-401:，-301:，-201:，01:，51:，251:，371:，451:或更高。通過閱讀隨后的詳細描述，本發(fā)明的其它實施方案將變得顯然。發(fā)明詳述在描述本發(fā)明之前，要理解本發(fā)明不限于所描述的特定方法和實驗條件，因為這些方法和條件可變化。還要理解本申請中所使用的命名僅僅是為了描述具體實施方案的目的，而不意在為限制性的，因為本發(fā)明的范圍將僅受所附的權(quán)利要求所限。除非另外定義，本申請中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的具有相同的含義。如本申請中所使用的，當(dāng)用于指具體引述的數(shù)值時，術(shù)語”大約”指此值可以與所述數(shù)值相差不超過1%。例如，如本申請中所使用的，表述”約100”包括99和101以及之間的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。

雖然可使用任何與本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料來實施或測試本發(fā)明，優(yōu)選的方法和材料是現(xiàn)在所描述的。本文中所提及的所有出版物都通過引用而以其全部并入本申請。在描述本發(fā)明之前，要理解本發(fā)明不限于所描述的特定方法和實驗條件，因為這些方法和條件可變化。還要理解本申請中所使用的命名僅僅是為了描述具體實施方案的目的，而不意在為限制性的，因為本發(fā)明的范圍將僅受所附的權(quán)利要求所限。除非另外定義，本申請中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的具有相同的含義。如本申請中所使用的，當(dāng)用于指具體引述的數(shù)值時，術(shù)語”大約”指此值可以與所述數(shù)值相差不超過1%。例如，如本申請中所使用的，表述”約100”包括99和101以及之間的所有值(例如99.1，99.2，99.3，99.4等)。雖然可使用任何與本文中所描述的那些相似或等同的方法和材料來實施或測試本發(fā)明，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。藥物制劑如本申請中所使用的，表述”藥物制劑”是指至少一種活性成分(例如，能夠在人或非人動物中產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的小分子，大分子，化合物等)和至少一種非活性成分的組合，當(dāng)所述非活性成分與所述活性成分和/或一種或多種其它非活性成分組合時，適于向人或非人動物治療性施用。如本申請中所使用的，術(shù)語”制劑”是指”藥物制劑”，除非特別另行說明。本發(fā)明提供了藥物制劑，其包含至少一種治療性多肽。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述治療性多肽是特異性結(jié)合人神經(jīng)生長因子(hNGF)的抗體或其抗原結(jié)合片段。更具體地，本發(fā)明包括藥物制劑，其包含:(i)特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)非離子表面活性劑；和(iii)至少一種碳水化合物。下面詳細描述本發(fā)明中所包括的具體示例性成分和制劑。在本發(fā)明的一些實施方案中，“表面活性劑”可以是非離子表面活性劑，其選自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯和聚乙二醇。在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以是流體制劑。如本申請中所使用的，表述”流體制劑”是指至少兩種成分的混合物，其在約5°C至約45°C主要以流體狀態(tài)存在。流體制劑特別包括液體制劑。流體制劑可以是低、中等或高粘度的，這取決于它們的特定組成。
特異性結(jié)合hNGF的抗體本發(fā)明的藥物制劑可包含特異性結(jié)合hNGF的人抗體，或其抗原結(jié)合片段。如本申請中所使用的，術(shù)語”hNGF”是指人神經(jīng)生長因子，其具有SEQ ID N0:2中所示的氨基酸序列，其由SEQ ID NO:1中所示的核酸序列編碼。如本申請中所使用的，術(shù)語”抗體” 一般意在指包含四條多肽鏈(通過二硫鍵互相連接的兩條重⑶鏈和兩條輕(L)鏈)的免疫球蛋白分子以及其多聚體(例如IgM);然而，術(shù)語”抗體”的定義中也涵蓋僅由重鏈組成的免疫球蛋白分子(即缺少輕鏈)。每條重鏈包含重鏈可變區(qū)(在本文中簡稱為HCVR或Vh)和重鏈恒定區(qū)。所述重鏈恒定區(qū)包含三個結(jié)構(gòu)域，CH1, Ch2和Ch3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(qū)(在本文中簡稱為LCVR或\)和輕鏈恒定區(qū)。所述輕鏈恒定區(qū)包含一個結(jié)構(gòu)域(CLl)。所述V1^P'區(qū)域可被進一步細分為高變區(qū)，稱作互補決定區(qū)(CDRs)，所述高變區(qū)被更保守的區(qū)域(稱作框架區(qū)(FR))穿插。每個
Vl都是由三個⑶R和四個FR構(gòu)成的，它們以下列順序從氨基端至羧基端排列:FR1，⑶R1，F(xiàn)R2, CDR2, FR3, CDR3, FR4。除非特別另行說明，如本申請中所使用的，術(shù)語”抗體”應(yīng)當(dāng)被理解為涵蓋完整的抗體分子以及其抗原結(jié)合片段。如本申請中所使用的，術(shù)語抗體的”抗原結(jié)合部分”，抗體的”抗原結(jié)合片段”等包括任何天然產(chǎn)生的、酶促可獲得的、合成的、或經(jīng)遺傳加工的多肽或糖蛋白，其特異性結(jié)合抗原以形成復(fù)合物。如本申請中所使用的，術(shù)語抗體的”抗原結(jié)合部分”或”抗體片段”是指抗體的一個或多個片段，其保持特異性結(jié)合hNGF的能力。如本申請中所使用的，”分離的抗體”意在指基本上不含具有不同的抗原特異性的其它抗體的抗體(例如特異性結(jié)合hNGF的分離的抗體基本上不含特異性結(jié)合除hNGF之外的抗原的抗體)。術(shù)語”特異性結(jié)合”等是指抗體或其抗原結(jié)合片段與抗原形成復(fù)合物，其在生理條件下是相對穩(wěn)定的?？赏ㄟ^至少約IxlO-6M或更大的解離常數(shù)來表征特異性結(jié)合。用于確定兩個分子是否特異性結(jié)合的方法是本領(lǐng)域中熟知的，且包括例如，平衡透析，表面等離子共振等。然而，特異性結(jié)合hNGF的分離的抗體與其它抗原、例如來自其它物種的NGF分子具有交叉反應(yīng)活性。在本發(fā)明的情境中，結(jié)合hNGF以及一種或多種其它抗原的多特異性(例如雙特異性)抗體被認為”特異性結(jié)合”hNGF。此外，分離的抗體可基本上不含其它細胞材料和/或化學(xué)品?？砂ㄔ诒景l(fā)明的藥物制劑中的示例性抗hNGF抗體顯示在US20090041717中。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段包含具有SEQ IDN0:6的氨基酸序列的重鏈互補決定區(qū)(HCDR) 1，具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCDR2和具有SEQ ID N0:10的氨基酸序列的HCDR3。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段，包含具有SEQ IDNO: 14的氨基酸序列的輕鏈互補決定區(qū)(IXDR) 1，具有SEQ ID N0:16的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的LCDR3。 在一些實施方案中，抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段，包含HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 結(jié)構(gòu)域，其分別選自 SEQ ID N0:6 - 8 - 10/SEQ ID NO: 14 - 16 - 18。在一些實施方案中，抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段，包含重鏈可變區(qū)(HCVR)，其具有選自SEQ ID NO:4和20的氨基酸序列。在一些實施方案中，所述抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)(LCVR)，其具有選自SEQ ID NO: 12和22的氨基酸序列。在一些實施方案中，所述抗hNGF抗體或其抗原結(jié)合片段包含選自SEQ ID NO:4/12和20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列對。在本申請實施例中使用的非限制性示例性抗體被稱作”mAbl”。US20090041717中也引用了此抗體，并且如本文中所描述的，其包含具有SEQ ID NO:20/22的HCVR/LCVR氨基酸序列對，和分別由SEQ ID NO:6 - 8 - 10/SEQ ID NO: 14 - 16 - 18所表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明的藥物制劑中所包含的抗體或其抗原結(jié)合片段的量可取決于所述制劑所需的特定特性、以及意欲使用所述制劑的具體情況和目的而變化。在一些實施方案中，所述藥物制劑可含有約0.01mg/mL至約500mg/mL抗體；約lmg/mL至約500mg/mL抗體；約5mg/mL 至約 400mg/mL 抗體；約 5mg/mL 至約 200mg/mL 抗體；約 25mg/mL 至約 180mg/mL抗體；約25mg/mL至約150mg/mL抗體；或約50mg/mL至約180mg/mL抗體。在一些實施方案中，所述藥物制劑可含有約0.lmg/mL至約100mg/mL抗體；約0.2mg/mL至約75mg/mL抗體；約0.6mg/mL至約60mg/mL抗體。例如,本發(fā)明的制劑可含有約0.lmg/mL;約0.2mg/mL;約 0.6mg/mL;約 lmg/mL;約 2mg/mL;約 5mg/mL;約 10mg/mL;約 15mg/mL;約 20mg/mL;約 25mg/mL;約 30mg/mL;約 35mg/mL;約 40mg/mL;約 45mg/mL;約 50mg/mL;約 55mg/mL;約60mg/mL;約 65mg/mL;約 70mg/mL;約 75mg/mL;約 80mg/mL;約 85mg/mL;約 86mg/mL;約87mg/mL;約 88mg/mL;約 89mg/mL;約 90mg/mL;約 95mg/mL;約 100mg/mL;約 105mg/mL;約110mg/mL;約 115mg/mL;約 120mg/mL;約 125mg/mL;約 130mg/mL;約 131mg/mL;約 132mg/mL;約 133mg/mL;約 134mg/mL;約 135mg/mL;約 140mg/mL;約 145mg/mL;約 150mg/mL;約155mg/mL;約 160mg/mL;約 165mg/mL;約 170mg/mL;約 175mg/mL;約 180mg/mL;約 185mg/mL;約190mg/mL;約195mg/mL;或約200mg/mL特異性結(jié)合hNGF的抗體或其抗原結(jié)合片段。賦形劑和pH本發(fā)明的藥物制劑包含`一種或多種賦形劑。如本申請中所使用的，術(shù)語”賦形劑”指加入所述制劑中以提供所需的稠度，粘性或穩(wěn)定效果的任何非治療性試劑。在一些實施方案中,本發(fā)明的藥物制劑包含緩沖劑，其適于維持約4.5至約5.6的PH范圍。適合用于本發(fā)明的制劑中的示例性緩沖劑包括，例如醋酸鹽緩沖劑。在一個實施方案中，以IOmM的濃度制備所述醋酸鹽緩沖劑。本發(fā)明的藥物制劑中所含有的醋酸鹽的量可如下變化:約ImM至約50mM;約2mM至約20mM;約3mM至約12mM ;或約10mM。本發(fā)明的藥物制劑還可包含一種或多種碳水化合物，例如一種或多種糖。所述糖可以是還原糖或非還原糖?！边€原糖”包括例如具有酮基或醛基并且含有反應(yīng)活性半縮醛基(其允許所述糖作為還原劑起作用)的糖。還原糖的具體實例包括果糖，葡萄糖，甘油醛，乳糖，阿拉伯糖，甘露糖，木糖，核糖，鼠李糖，半乳糖和麥芽糖。非還原糖可包含異頭碳，其為乙縮醛并且基本上不與氨基酸或多肽反應(yīng)而引發(fā)美拉德反應(yīng)。非還原糖的具體實例包括蔗糖，海藻糖，山梨糖，三氯蔗糖，山梨醇，松三糖和棉子糖。糖酸包括，例如，葡糖二酸，葡糖酸和其它多羥基的糖以及它們的鹽。本發(fā)明的藥物制劑中所含有的糖的量將取決于具體情況和使用所述制劑的所欲目的而變化。在一些實施方案中，所述制劑可含有約0.1%至約20%糖；約0.5%至約20%糖；約1%至約20%糖；約2%至約15%糖；約3%至約10%糖；約4%至約10%糖；或約5%至約10%糖.例如，本發(fā)明的藥物制劑可包含約0.5%;約1.0%;約1.5%;約2.0%;約2.5%;約 3.0%;約 3.5%;約 4.0%;約 4.5%;約 5.0%;約 5.5%;約 6.0%; 6.5%;約 7.0%;約 7.5%;約
8.0%;約 8.5%;約 9.0%;約 9.5%;約 10.0%;約 10.5%;約 11.0%;約 11.5%;約 12.0%;約
12.5%;約 13.0%;約 13.5%;約 14.0%;約 14.5%;約 15.0%;約 15.5%;約 16.0%; 16.5%;約
17.0%;約 17.5%;約 18.0%;約 18.5%;約 19.0%;約 19.5%;或約 20.0% 糖(例如蔗糖)。本發(fā)明的藥物制劑還可包含一種或多種表面活性劑。如本申請中所使用的，術(shù)語”表面活性劑”是指降低其所溶解在之中的流體的表面張力和/或降低油和水之間的界面張力的物質(zhì)。表面活性劑可以是離子的或非離子的。可被包括在本發(fā)明的制劑中的示例性非離子表面活性劑包括，例如烷基聚(環(huán)氧乙烷)，烷基多聚葡萄糖苷(例如辛基葡萄糖苷和癸基麥芽糖苷)，脂肪醇例如鯨蠟醇和油醇，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA?？杀话ㄔ诒景l(fā)明的制劑中的具體非離子表面活性劑包括，例如聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯28，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯81和聚山梨醇 酯85;泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407;聚氧丙烯氧化乙烯甘油醚(polyethylene-polypropylene glycol);或聚乙二醇(PEG)。聚山梨醇酯 20也已知為TWEEN20，山梨醇酐月桂酸酯和聚氧化乙烯山梨醇酐單月桂酸酯。本發(fā)明的藥物制劑中所包含的表面活性劑的量可取決于所述制劑所需的特定特性、以及意欲使用所述制劑的具體情況和目的而變化。在一些實施方案中，所述制劑可含有約0.01%至約10%表面活性劑；約0.05%至約5%表面活性劑；或約0.1%至約1%表面活性劑。例如，本發(fā)明的制劑可包含約0.01%;約0.02%;約0.03%;約0.04%;約0.05%;約0.06%;約 0.07%;約 0.08%;約 0.09%;約 0.10%;約 0.11%;約 0.12%;約 0.13%;約 0.14%;約0.15%;約 0.16%;約 0.17%;約 0.18%;約 0.19%;約 0.20%;約 0.21%;約 0.22%;約 0.23%;約0.24%;約0.25%;約0.26%;約0.27%;約0.28%;約0.29%;或約0.30%表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)。本發(fā)明的藥物制劑具有約4.0至約6.0的pH范圍。例如，本發(fā)明的制劑可具有約
4.2;約 4.4;約 4.6;約 4.8;約 5.0;約 5.2;約 5.4;約 5.6;約 5.8;或約 6.0 的 pH。示例性制劑根據(jù)本發(fā)明的一個方面，藥物制劑包含:(i)特異性結(jié)合hNGF的人抗體(例如mAbl) ; (ii)醋酸鹽；和(iii)糖(例如蔗糖)。特別地，本發(fā)明的這一方面所涵蓋的非限制性示例性實施方案顯示在表I中。表I
包卞iiiApi,醱氣鹽和產(chǎn)糖巧示〒性，物》丨劑mAbl 5 Si MO 15§ 5 SO IW 15§ 5 50 MO I 5 Si 100 150
fmg/ml>___________________________________________
醋酸鹽 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
(mM)_________________
蔗糖 222 2 4 4 4 4 6 6 6 6 888 8(%)
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，藥物制劑包含:(i)特異性結(jié)合hNGF的人抗體(例如mAbl) ; (ii)醋酸鹽；(iii)糖(例如鹿糖)；和(iv)表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)。特別地，本發(fā)明的這一方面所涵蓋的非限制性示例性實施方案顯示在表2A和2B中。表2A

權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含:(i)特異性結(jié)合人神經(jīng)生長因子(hNGF)的人抗體；(ii)非離子表面活性劑；和(iii)碳水化合物。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述碳水化合物為糖。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所述糖選自蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖和海藻糖。
4.權(quán)利要求3的藥物制劑，其中所述糖為蔗糖。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述非離子表面活性劑選自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80和聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。
6.權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所述非離子表面活性劑為聚山梨醇酯20。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，還包含至少一種氨基酸，其選自組氨酸或精氨酸。
8.權(quán)利要求1-7任一項的藥物制劑，還包含約ImM至約50mM的醋酸鹽。
9.藥物制劑，其包含:⑴約0.1至100mg/mL的特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.01至1.0%的聚山梨醇酯20;和(iii)約I至20%的蔗糖。
10.權(quán)利要求9的藥物制劑，其包含:⑴約0.2至75mg/mL的特異性結(jié)合hNGF的人抗體；( )約0.02至0.5%的聚山梨醇酯20;和(iii)約5至10%的蔗糖。
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其包含:⑴約0.6-60mg/mL的特異性結(jié)合hNGF的人抗體；(ii)約0.05%聚山梨醇酯20;和(iii)約8%的蔗糖。
12.權(quán)利要求8-10任一項的藥物制劑，還包含約1.0mM至約50mM的醋酸鹽。`
13.權(quán)利要求12的藥物制劑，其包含在玻璃小管或注射器或塑料小管或注射器中。
14.權(quán)利要求13的制劑，其中所述玻璃小管是經(jīng)二氧化硅涂覆的玻璃小管。
15.權(quán)利要求14的制劑，其中以惰性氣體填充所述玻璃小管內(nèi)的頂部空間以去除氧氣。
16.權(quán)利要求15的制劑，其中所述惰性氣體為氬氣或氮氣。
17.權(quán)利要求8或12任一項的藥物制劑，其被包含在自動注射器或微注入器中。
18.權(quán)利要求13的藥物制劑，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述注射器為低鎢注射器。
20.權(quán)利要求19的藥物制劑，其中所述注射器包含碳氟化合物涂覆的活塞。
21.權(quán)利要求1-20任一項的藥物制劑，其中所述特異性結(jié)合hNGF的人抗體包含重鏈可變區(qū)(HCVR)和輕鏈可變區(qū)(LCVR)，其中所述HCVR包含重鏈互補決定區(qū)，其包含SEQID N0:6、8和10的氨基酸序列，并且其中所述LCVR包含輕鏈互補決定區(qū)，其包含SEQ IDNO: 14、16和18的氨基酸序列。
22.權(quán)利要求21的藥物制劑，其中所述特異性結(jié)合hNGF的人抗體包含重鏈和輕鏈可變區(qū)(HCVR/LCVR)氨基酸序列對，其選自:(i)SEQ ID NO:20/22;和(ii)SEQ ID N0:4/12。
23.藥物制劑，其包含:⑴約0.1-lOOmg/mL特異性結(jié)合hNGF的人抗體，其中所述抗體包含SEQ ID NO: 20/22的重鏈和輕鏈可變區(qū)(HCVR/LCVR)氨基酸序列對；(ii)約0.05%聚山梨醇酯20; (iii)約8%蔗糖；和(iv)約IOmM醋酸鹽。
24.權(quán)利要求1-23任一項的藥物制劑，其中所述制劑的pH范圍為約4.5至5.6。
25.權(quán)利要求24的藥物制劑，其中所述制劑的pH為5.0。
26.權(quán)利要求1-25任一項的藥物制劑，其中靜脈內(nèi)或皮下施用所述制劑。
27.權(quán)利要求1-26任一項的藥物制劑在制備用于治療、 預(yù)防和/或緩解與NGF活性或NGF活化相關(guān)的任意疾病或病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含特異性結(jié)合人神經(jīng)生長因子(hNGF)的人抗體的藥物制劑。除抗hNGF抗體外，所述制劑可含有至少一種非離子表面活性劑，至少一種糖和醋酸鹽。本發(fā)明的藥物制劑在存儲數(shù)月后顯示出實質(zhì)程度的抗體穩(wěn)定性。
文檔編號C07K16/22GK103108656SQ201180040615
公開日2013年5月15日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者S·沃爾什, T·波托基, D·迪克斯, R·希文德蘭 申請人:瑞澤恩制藥公司