專(zhuān)利名稱(chēng)：作為jak抑制劑的吡唑衍生物的制作方法
作為JAK抑制劑的吡唑衍生物
背景技術(shù)：
細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫和炎癥的許多方面具有重要功能，范圍從免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化到免疫反應(yīng)的抑制。I型和II型細(xì)胞因子受體缺乏能夠介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的內(nèi)在酶活性，因此需要與酪氨酸激酶結(jié)合以用于此目的。JAK激酶家族包括四個(gè)不同成員，即JAKU JAK2、JAK3以及TYK2，其結(jié)合至I型和II型細(xì)胞因子受體以控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(MuirayPJj (2007). The JAK-STAT signalling pathway:input and output integration.JImmunol，178:2623)。每種JAK激酶對(duì)于某些細(xì)胞因子的受體具有選擇性。就這一點(diǎn)而言，JAK缺陷細(xì)胞株和小鼠已證實(shí)了每種JAK蛋白在受體信號(hào)傳導(dǎo)中的重要作用JAKl在II型細(xì)胞因子受體(IFN和IL-10家族)中，這些受體共用gpl30鏈(IL-6家族)以及常見(jiàn)的 Y 鏈(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21) (Rodig 等人(1998). Disruption ofthe JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks incytokine-induced biological response. Cell，93:373 ;Guschin 等人(1995). A majorrole for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signal transductionpathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14:1421 ；Briscoe 等人(1996).Kinase-negative mutants of JAK lean sustain intereferon-gamma-inducible geneexpression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799) ;JAK2 在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)和 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998) JAK2is essentialfor signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385) ；JAK3 在共用常見(jiàn) Y 鏈的受體(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995). Developmental defects oflymphoid cells in JAK3kinase_deficient mice. Immunity，3:771 ;Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lackingJAK3. Science，270:794 ;Russell 等人，(1995). Mutation of JAK3 in a partient withSCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science，270:797);以及 Tyk2在 IL-12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 的受體中(Karaghiosoff 等人，(2000) Partialimpairment of cytokine responses in Tyk2_deficient mice. Immunity,13:549 ；Shimoda 等人，(2000) Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, althoughit is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity,13:561 ；Minegishi等人，(2006) Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite rolesin multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity, 25:745)。受體剌激順序地導(dǎo)致由磷酸化引起的JAK活化、受體磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化與二聚化。接著STAT 二聚物起到轉(zhuǎn)錄因子的作用，從而移位至細(xì)胞核并活化多種應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。存在七種鑒別出的STAT蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每種特定的細(xì)胞因子受體優(yōu)選地與特定STAT蛋白結(jié)合。一些結(jié)合與細(xì)胞類(lèi)型無(wú)關(guān)(例如IFNg-STATl)，而其它結(jié)合可與細(xì)胞類(lèi)型有關(guān)(Muiray PJj (2007). TheJAK-STAT signaling pathway:input and output integration. J Immunol，178:2623)。、
缺陷小鼠的表型已提供了對(duì)各JAK和通過(guò)該JAK進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞因子受體的功能的了解。JAK3專(zhuān)門(mén)與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21細(xì)胞因子的受體的常見(jiàn)Y鏈結(jié)合。由于該專(zhuān)門(mén)結(jié)合，JAK3敲除小鼠以及常見(jiàn)Y鏈缺陷小鼠具有相同表型(Thomis等人，(1995) Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activationin mice lacking JAK3. Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995). Lymphoid developmentin mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain.PNAS，92:377)。此外，該表型在很大程度上與保留常見(jiàn)、鏈或JAK3基因的突變/缺陷的SCID 患者共有(O，Shea 等人，(2004) JAK3 and the pathogenesis of severe combinedimmunodeficiency. Mol Immunol, 41:727)。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞生成，這導(dǎo)致胸腺尺寸減小(是野生型的1/100-1/10)。JAK3缺陷的外周T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)且具有活化的 / 記憶細(xì)胞表型(Baird 等人，(1998). T cell development and activation inJAK3-def icient mice. J. ·Leuk. Biol. 63:669)。這些小鼠的胸腺缺陷與在 IL-7 和 IL-7 受體基因敲除小鼠中所見(jiàn)的缺陷非常類(lèi)似，從而表明IL-7信號(hào)傳導(dǎo)的不存在可引起JAK3-/-小鼠中有此缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995) Lymphopenia in Interleukin (IL) -7Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non—redundant Cytokine. J Exp Med. 181 1519 ;Peschon 等人，(1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired ininterleukin 7receptor_deficient mice. J Exp Med, 180:1955)。類(lèi)似于 SCID 人類(lèi)，這些小鼠無(wú)NK細(xì)胞，這可能歸因于不存在IL-15信號(hào)傳導(dǎo)(IL-15信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是這些細(xì)胞的存活因子)。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠顯示出有缺陷的B細(xì)胞淋巴細(xì)胞生成，而在人類(lèi)患者中，B細(xì)胞存在于循環(huán)中，但無(wú)反應(yīng)，從而導(dǎo)致低球蛋白血癥(O' Shea等人,(2004). JAK3and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. MolImmunol, 41:727)。對(duì)于此的解釋是IL_7在小鼠以及人類(lèi)的B和T細(xì)胞發(fā)育中的功能上有物種特異性差異。另一方面，Grossman 等人(1999. Dysregulated myelopoiesis in micelacking JAK3. Blood, 94:932:939)已示出T細(xì)胞區(qū)室中損失JAK3促使骨髓系的擴(kuò)增，從而導(dǎo)致失調(diào)的骨髓形成。JAK2缺陷小鼠由于不存在定向型紅血球生成而在胚胎時(shí)致命。骨髓祖細(xì)胞無(wú)法對(duì)Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反應(yīng)，而G-CSF以及IL-6信號(hào)傳導(dǎo)不受影響。JAK2并非是淋巴祖細(xì)胞的產(chǎn)生、擴(kuò)增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998). JAK2is essential forsignaling through a variety of cytokine receptors. Cell,93:385)。JAKl缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在圍產(chǎn)期死亡。JAKl專(zhuān)門(mén)結(jié)合于IL-6細(xì)胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共用的gpl30鏈，且通過(guò)結(jié)合于非共用的受體亞單位而與JAK3同為共用常見(jiàn)Y鏈的受體的基本組分。就此而言，JAKl缺陷小鼠顯示與JAK3缺陷小鼠類(lèi)似的血細(xì)胞生成缺陷。另外，其顯示對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及所有干擾素(II型細(xì)胞因子受體)的缺陷反應(yīng)(Rodig等人，(1998). Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatoryand non—redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell, 93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠顯示對(duì)IL_12以及IL_23的反應(yīng)減弱且對(duì)IFN-a的反應(yīng)僅部分減弱(Karaghiosoff 等人，(2000) Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2-deficient mice.Immunity, 13:549 ；Shimoda 等人,(2000). Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12—mediatedT cell function. Immunity, 13:561)。然而，人類(lèi) Tyk2 缺陷證明 Tyk2 與來(lái)自 IFN- a、IL-6、IL-10、IL-12 以及 IL-23 的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)(Minegishi 等人，(2006). Human Tyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signalsinvolved in innate and acquired immunity. Immunity，25:745)。JA K激酶在轉(zhuǎn)導(dǎo)大量細(xì)胞因子的信號(hào)中的作用使其成為用于治療其中細(xì)胞因子具有病原性作用的疾病的潛在靶點(diǎn)，所述疾病比如炎癥性疾病，包含但不限于過(guò)敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、牛皮癬、自身免疫疾病(比如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateral sclerosis)以及多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應(yīng)，以及實(shí)體與血液學(xué)惡性疾病(比如骨髓增生性病癥(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。對(duì)JAK激酶(尤其JAKl以及JAK3)的抑制可產(chǎn)生有效免疫抑制，其可用來(lái)治療性地預(yù)防移植排斥反應(yīng)。就此而言，JAK抑制劑CP-690，550 (塔索替尼(tasocitinib))已通過(guò)延長(zhǎng)移植物的平均存活時(shí)間而顯示了對(duì)數(shù)種動(dòng)物移植模型(小鼠的heretopic心臟移植、植入小鼠耳中的心臟同種異體移植物、獼猴的腎異體移植、大鼠的主動(dòng)脈以及氣管移植)的功效(West K(2009) CP-690，550，a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant forthe treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and otherimmune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10:491)。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)中，促炎性細(xì)胞因子的活性與消炎性細(xì)胞因子的活性之間的不平衡促使誘導(dǎo)自身免疫，隨后誘導(dǎo)慢性炎癥以及組織破壞。就此而言，IL-6在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中的病原性作用已通過(guò)使用抗IL-6R抗體妥利株單抗(tocilizumab)而在臨床上得到證實(shí)。IL-6通過(guò)使用結(jié)合于gpl30受體鏈的JAKl而活化轉(zhuǎn)錄因子STAT3 (Heinrich等人，(2003). Principles of interleukin (IL) -6-type cytokine signaling and itsregulation. Biochem J. 374:1)。組成性STAT3介導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞的異常生長(zhǎng)以及存活性質(zhì)(Ivashkiv 以及Hu (2003) The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenicor protective Arth & Rheum. 48:2092)。與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制有關(guān)的其它細(xì)胞因子包含IL-12以及IL-23，其分別與Thl以及Thl7細(xì)胞增殖有關(guān)；IL_15以及GM-CSF (McInnes及Schettj (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature RewImmunol. 7:429.)。這些細(xì)胞因子的受體也使用JAK蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得JAK抑制劑成為此病理學(xué)中的潛在的多效性藥物。因此，已顯示了，在鼠類(lèi)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎以及大鼠佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中給藥數(shù)種JAK抑制劑減少發(fā)炎以及組織破壞(Milici等人，(2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodentmodels of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)o炎癥性腸病(inflammatory bowel disease ;IBD)包括兩種主要形式的腸炎潰痕性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)以及克羅恩氏病(Crohn丨s disease)。越來(lái)越多的證據(jù)已顯示多種細(xì)胞因子(包含介白素以及干擾素)與IBD發(fā)病機(jī)制有關(guān)(Strober等人，(2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu RevImmunol. 20:495)。已顯示固有層(lamina propia) T細(xì)胞中的IL-6/STAT3級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化誘導(dǎo)病原性T細(xì)胞的長(zhǎng)時(shí)間存活(Atreya等人，(2000) Blockade of interleukin6 trans signaling suppresses T—cell resistance against apoptosis in chronicintestinal inflammation:Evidence in Crohn' s disease and experimental colitisin vivo. Nature Med. 6:583)。具體而言，已顯示，STAT3在克羅恩氏病患者的腸道T細(xì)胞中具有組成性活性，且已顯示，JAK抑制劑阻斷這些細(xì)胞中的STAT3的組成性活化(Lovato等人，(2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patientswith Crohn' s disease. J Biol Chem. 278:16777)。這些觀察結(jié)果指示 JAK-STAT 路徑在IBD中起病原性作用且JAK抑制劑可在此環(huán)境中具有治療性。多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫脫髓鞘疾病，其特征為白質(zhì)中形成斑塊。早就已知細(xì)胞因子在產(chǎn)生多發(fā)性硬化癥中的作用。潛在療法包含阻斷IFN-g、IL-12以及IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders. J Clin Invest. 118:3557),它們?yōu)橥ㄟ^(guò) JAK-STAT 路徑進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞因子。已顯示酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin) (JAK抑制劑)的用途為抑制IL-12誘導(dǎo)的STAT3磷酸化以及降低主動(dòng)和被動(dòng)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(EAE)的發(fā)病率與嚴(yán)重性(Bright 等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosinephosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimentalallergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。已顯不另一多激酶抑制劑即CEP701減少TNF-a、IL-6以及IL-23的分泌，且降低患有EAE的小鼠的外周DC中的磷酸化STATl、STAT3以及STAT5的含量，從而明顯改善小鼠的EAE的臨床發(fā)病病程(Skarica等人,(2009). Signal transduction inhibition ofAPCs diminishes Thl7 and Thlresponses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192. X牛皮癬是一種皮膚炎癥性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)終結(jié)的免疫細(xì)胞滲透和活化的過(guò)程。探究牛皮癬病的成因的當(dāng)前理論聲明，存在控制免疫與上皮細(xì)胞之間的相互作用的細(xì)胞因子網(wǎng)(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokinecode in psoriasis, Nat Med, 13:2420)。就此而言,在牛皮癖性皮膚中發(fā)現(xiàn)由樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23與IL-12 —起增加。IL-23誘導(dǎo)形成Thl7細(xì)胞，其轉(zhuǎn)而又產(chǎn)生IL-17以及IL-22，后者負(fù)責(zé)表皮變厚。IL-23以及IL-22誘導(dǎo)STAT-3的磷酸化，STAT-3的磷酸化大量地存在于牛皮癖性皮膚中。因此，JAK抑制劑可在此環(huán)境中具有治療性。因此，已發(fā)現(xiàn)在牛皮癬的自發(fā)性T細(xì)胞依賴(lài)性小鼠模型中，JAK1/3抑制劑即R348減少牛皮癬狀皮膚發(fā)炎(Chang 等人，(2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skininflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183)。Th2細(xì)胞因子引起的疾病(比如過(guò)敏以及哮喘)也可為JAK抑制劑的靶點(diǎn)。IL-4促進(jìn)Th2分化、調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能以及免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換、調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)產(chǎn)生、誘導(dǎo)IgE受體以及MHC II在B細(xì)胞上的表達(dá)、以及刺激肥大細(xì)胞。其它Th2細(xì)胞因子(如IL-5以及IL-13)也可有助于在支氣管肺泡灌洗術(shù)中通過(guò)刺激嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生而募集嗜伊紅血球。已顯示，JAK的藥理學(xué)抑制可減少由B細(xì)胞上的IL-4 刺激誘導(dǎo)的 IgE 受體以及 MHCII 的表達(dá)(Kudlacz 等人，(2008). The JAK3 inhibitorCP-690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。此外，與野生型小鼠相比，JAK3 缺陷小鼠、在OVA激發(fā)后呈現(xiàn)弱的嗜伊紅血球募集且黏液向氣管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with 4-(3' , 5' -dibromo-4' -hydroxyphenyl)amino-6, 7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET295:912.)。就此而言，已顯示，在肺部嗜伊紅血球增多的鼠類(lèi)模型中，CP-690，550JAK抑制劑在小鼠中的全身給藥減少BAL中嗜伊紅血球的總數(shù)且降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與IL13的含量(Kudlacz等人，(2008). The JAK3inhibitor CP- 690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model ofpulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。越來(lái)越多的證據(jù)證明細(xì)胞因子在眼部炎癥性疾病(比如葡萄膜炎或干眼癥候群)中起致病作用。與實(shí)驗(yàn)性自身免疫葡萄膜炎有關(guān)的一些細(xì)胞因子(比如IL-2、IL-6、IL-12以及 IFNg)將受 JAK 抑制影響(Vallochi 等人，(2007) The role of cytokines in theregulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135)。就此而言，干擾IL-2信號(hào)傳導(dǎo)的藥物或生物制品(比如環(huán)孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受體抗體(達(dá)利珠單抗(daclizumab))已分別顯示了在干燥性角膜結(jié)膜炎以及難治性葡萄膜炎治療中的功效(Lim 等人，(2006) Biologic therapies for inflammatory eyedisease. Clin Exp 0pht34:365)。類(lèi)似地,過(guò)敏性結(jié)膜炎(一種常見(jiàn)過(guò)敏性眼病,特征為結(jié)膜充血、肥大細(xì)胞活化以及嗜伊紅血球浸潤(rùn))可受益于JAK抑制。顯示出TH2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(其通常由IL-4引發(fā))降低的STAT6缺陷小鼠不產(chǎn)生典型的早期和晚期反應(yīng)，從而表明通過(guò)JAK抑制取消IL-4路徑可在此環(huán)境中具有治療性(Ozaki等人，(2005). Thecontrol ofallergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 and S0CS5in a murine model. J Immunol, 175:5489)。越來(lái)越多的證據(jù)證明，STAT3活性在腫瘤形成所涉及的過(guò)程(如細(xì)胞周期失調(diào)、促進(jìn)不受控制生長(zhǎng)、誘導(dǎo)存活因子以及抑制細(xì)胞凋亡)中的關(guān)鍵作用(Siddiquee等人，(2008). STAT3as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors. Cell Res. 18:254)。已顯示,借助于顯性-陰性突變體或反義寡核苷酸拮抗STAT3可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制血管生成以及宿主免疫能力調(diào)升。借助于JAK抑制劑抑制人類(lèi)腫瘤中的組成性活性STAT3可提供治療此疾病的治療性選擇。就此而言，已顯示，JAK抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑的用途為體外以及體內(nèi)誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡以及抑制細(xì)胞增殖(Meydan等人，(1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature, 379:645)。JAK-STAT路徑失調(diào)的血液學(xué)惡性疾病可受益于JAK抑制。最新研究已暗示，在骨髓增生性疾病范圍(IhIe以及Gililand, 2007)(包含真性多血癥(polycythemia vera)、骨髓纖維化(myelobrosis)以及原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia))中通過(guò)假性激酶域中的染色體易位以及突變(比如JAK2V617F突變)使JAK2激酶活性失調(diào)。就此而言，已提出有效處理JAK2的數(shù)種JAK抑制劑，比如TG-101209 (Pardanani等人，(2007) TG101209, a small molecular JAK2_selective inhibitor potentlyinhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658 - 68)、TG101348 (ffernig 等人，(2008) EfficacyofTG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model ofJAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell, 13:311)、CEP701 (Hexner 等人，(2008) Lestaurtinib (CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patientswith myeloproliferativedisorders. Blood, 111:5663)> CP-690,550 (Manshouri 等人，(2008). The JAK kinase inhibitor CP-690, 550 suppresses the growth of humanpolycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci,99:1265)和CYT387 (Pardanani 等人，(2009) CYT387, a selective JAKl/JAK2inhibitor:invitroassessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines andprimary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441),用于基于其對(duì)帶有JAK2V617F突變的細(xì)胞的抗增殖活性來(lái)治療骨髓增生性疾病。類(lèi)似地，由人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I)轉(zhuǎn)型引起的T細(xì)胞白血病與JAK3和STAT5組成性活化相關(guān)(Migone等人，(1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed withHTLV-I. Science, 269:79)且JAK抑制劑可在此環(huán)境中具有治療性(Tomita等人，(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growthof human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult·T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。JAKl 活化突變也已在因 T 細(xì)胞引起的成人急性淋巴母細(xì)胞白血病中鑒別到(Flex等人，(2008). Somatically acquired JAKlmutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8),表明此激酶可作為開(kāi)發(fā)新型抗白血病藥物的靶點(diǎn)。預(yù)期其中靶向JAK路徑或調(diào)節(jié)JAK激酶(尤其JAKl、JAK2以及JAK3激酶)在治療上適用于治療或預(yù)防疾病的病狀包含腫瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤)；移植排斥反應(yīng)，骨髓移植應(yīng)用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病)；呼吸道發(fā)炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、發(fā)炎相關(guān)眼病或過(guò)敏性眼病(例如干眼癥、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、過(guò)敏性結(jié)膜炎或年齡相關(guān)黃斑變性(age-related maculardegeneration))以及皮膚炎癥性疾病(例如特應(yīng)性皮膚炎(atopic dermatitis)或牛皮癬)。鑒于預(yù)期許多病狀受益于涉及調(diào)節(jié)JAK路徑或JAK激酶的治療，則顯而易見(jiàn)，調(diào)節(jié)JAK路徑的新型化合物以及這些化合物的用途應(yīng)向各種患者提供實(shí)質(zhì)的治療性益處。本文提供新穎雜芳基咪唑酮衍生物，其用于治療靶向JAK路徑或抑制JAK激酶可在治療上有用的病狀。本發(fā)明中所述的化合物同時(shí)為有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制劑，即泛JAK抑制齊U。此性質(zhì)使所述抑制劑適用于治療或預(yù)防病理學(xué)病狀或疾病，比如骨髓增生性病癥(比如真性多血癥、原發(fā)性血小板增多癥或骨髓纖維化)、白血病、淋巴瘤以及實(shí)體瘤；骨髓以及器官移植排斥反應(yīng)；或免疫介導(dǎo)性疾病，比如自身免疫以及發(fā)炎疾病，包含類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病(比如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病)、發(fā)炎相關(guān)眼病或過(guò)敏性眼病(比如干眼、葡萄膜炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎)、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮膚炎癥性疾病(比如特應(yīng)性皮膚炎或牛皮癬)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些吡唑衍生物為新型且有效的JAK抑制劑并因此可用于治療或預(yù)防這些疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明針對(duì)作為式(I)之吡唑衍生物的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構(gòu)體或氘化衍生物
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構(gòu)體或氘化衍生物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其不是反-5-氰基-3-[6-(4-羥基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-5-氰基-3-[6-(4-羥基環(huán)己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、反-5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羥基環(huán)己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基_3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(I-(2-氰基乙?；?哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (R)-5_氰基-3-[6-(l-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[I, 5-a]吡啶以及 (R)-5-氰基-3-[6-(N-甲基-1-(2-氰基乙?；?哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[I, 5-a]吡啶， 以及上述化合物的鹽；以及 3-[6-(I-羥甲基環(huán)戊基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(4_羥甲基哌啶-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3-羥基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-羥基環(huán)己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-氨基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-羥基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(四氫-4H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(N-甲基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3_羥甲基哌啶-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(2, 2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(2-苯基丙-2-氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-苯乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(1_苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-環(huán)己基乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(I-甲氧基丙-2-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-氨基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]-5-氰基吡唑并[l，5-a]吡啶、5-氰基_(S)-3-[6_(l-苯乙氨基)卩比唳-2-基]卩比唑并[I, 5-a]卩比唳、 5-氰基-3-[6-(4-羥基丁氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(N-甲基-(3-羥基丙基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(3-氨基環(huán)己氨基)卩比唳-2-基]-5-氰基卩比唑并[1，5_a]卩比唳、5-氰基-3-[6-(N-甲基-N-(2-甲氨基)乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基-3-[6-((I-乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3_[6_(2_氨基乙氨基)卩比唳-2-基]-5-氰基卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 (S)-5-氰基-3-[6-(2-羥甲基吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (R)-5-氰基-3-[6-(2-羥甲基吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羥基丁基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5_a]吡啶、 5-氰基-3-[6-(3-羥基丙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-5-氰基-3-[6-(1-(乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 反-3-[6-(4-乙酰氨基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、· 反-3-[6-(4-甲磺酰基氨基環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(3-(2_氧代吡咯烷-I-基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-環(huán)己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-(2-甲基環(huán)己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(4-乙酸氨基苯氨基)卩比唳_2_基]卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 3-[6-(3-乙酸氨基苯氨基)卩·比唳_2_基]卩比唑并[1，5_a]卩比唳、 3-[6-((3-甲氨基羰基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(3-羥苯基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(N-環(huán)丙基羰基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[l，5-a]吡啶、 (S)-3-[6-(l-苯乙氨基)吡啶-2-基]-5-羥甲基吡唑并[l，5-a]吡啶、 3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]-5-羧基吡唑并[1，5-a]吡啶、 3-[6-(1-乙?；哙?4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 5-氰基-3-[6-((l-乙?；?哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶、 (S)-5-氰基-3-[6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶。
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，其不是如下的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物 其中 Rp R2及R4各表不氫原子； W表示-CR3基團(tuán)； Z表不基團(tuán)-NR5 ； X、Y及T各表示基團(tuán)-CR9,其中R9表示氫原子； R3表不龜I、齒素、CV4燒基、齒基Cu燒基、輕基CV4燒基、Rm-Ch燒基齒素、氛基、-C (O) -NR24R24、-C (0) R25、-C (0) OR25、-OR24、-S (0) 2R25、-S (0) 2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24、-N((V4 烷基)COR24、-NHCONR24R24、-N(C1^4 烷基)CONR24R24、-NHC(O)OR35、-N(C1^4 烷基)C(O)OR35、-NHS (0) 2R25、N((V4烷基)S (0) 2R25或Cy1，其中Cy1可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R28的取代基取代； R5表不氧原子、Cu燒基、1 Cu燒基、輕基Cu燒基或被選自氛基、輕基或Cy1的基團(tuán)取代的Cy烷基，其中Cy1可選地被一個(gè)或多個(gè)R28取代； 基團(tuán)-(CR6R7)m-R8表不。卜4燒基、C^4齒燒基、輕基。卜4燒基、R2H-C^4燒基、-CONR209R209, -COR210' -C(O)OR210, -S(O)2R210' -SO2NR209R209 或 Cy3,其中 Cy3 可選地被一個(gè)或多個(gè)R212取代； 或R5連同R8及其所連接的氮原子一起形成Cy4基團(tuán)，其中Cy4可選地被一個(gè)或多個(gè)R212取代； 各R24獨(dú)立地表示氫或R25 ； 各R25獨(dú)立地表示Q_4烷基、鹵基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羥基CV4烷基、氰基CV4烷基、Cy1-CV4烷基或Cy1，其中Cy1可選地被一個(gè)或多個(gè)R28取代； 各R35獨(dú)立地表示Q_4烷基、鹵基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羥基CV4烷基、氰基CV4烷基或Cy1-CV4烷基，其中Cy1可選地被一個(gè)或多個(gè)R28取代； 各R28獨(dú)立地表示Q_4烷基、鹵基Q_4烷基、Q_4烷氧基CV4烷基、羥基CV4烷基、氰基CV4燒基、齒素或輕基； R27 表不氰1 基、-C (0) -NR24R24>_C (0) R25>-C (0) OR25>-OR24>_S (0) 2R25、-S (0) 2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24' -N ((V4 烷基)COR24、-NHCONR24R24' -N (C1^4 烷基)CONR24R24' -NHC (0) OR25、-N (C1^4 烷基)C(O) OR25、-NHS (O)2R25、N(Cp4烷基)S (0)2R25或Cy1，其中Cy1可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R28的取代基取代； 各R2tl9獨(dú)立地表示氫或R210 ； 各R21tl獨(dú)立地表示CV4烷基、鹵基C^4烷基、羥基C^4烷基、R211-C^4烷基或Cy5，其中Cy5可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R213的取代基取代；R2H 表不齒素、氛基、-CONR214R214、-COR215> _C(0)0R215、-OR214、_S02R215、-SO2NR214R214、-NR214R214' -NHCOR214, -Nd4 烷基)C0R214、-NHCONR214R214、-N ((V4 烷基)C0NR214R214、-NHC(O)0R215、-N (C1^4 烷基)C (0) OR215, -NHS (0) 2R215、N (C1^4 烷基)S (0) 2R215 或 Cy5，其中 Cy5 可選地被一個(gè)或多個(gè)選自R213的取代基取代； 各R212獨(dú)立地表示Cy烷基、鹵基CV4烷基、羥基CV4烷基、R211-CV4烷基或R212表示對(duì)于R211所描述的含義中的任一種； 各R213獨(dú)立地表示Cy烷基、CV4鹵烷基、C1^4烷氧基CV4烷基、羥基CV4烷基、氰基CV4燒基、齒素、氛基、-CONR216R216、-COR217> -C (0) 0R217、-0R216、-0C0NR216R216、-S (0) 2R217、-SO2NR216R、216、-NR216R216、-NHC0R216、-N ((V4 烷基)C0R216、-NHC0NR216R216、-N (C卜4 烷基)CONR216R216'-NHC (0)OR217' -N ((V4 烷基)C (0) OR217' -NHS (0) 2R217、N (C1^4 烷基)S (0) 2R217 ； 各R214獨(dú)立地表示氫或R215 ； 各R215獨(dú)立地表示CV4烷基、鹵基Cy烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、羥基CV4烷基、氰基CV4烷基、Cy5-CV4烷基或Cy5，其中Cy5可選地被一個(gè)或多個(gè)R213取代； 各R216獨(dú)立地表示氫或R217 ； 各R217獨(dú)立地表示Cy烷基、鹵基Cy烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、羥基Cy烷基或氰基CV4烷基； Cy1表示飽和、部分不飽和或芳族的3至7元單環(huán)碳環(huán)，且其可選地含有I至3個(gè)獨(dú)立地選自N、S及0的雜原子，其中所述環(huán)經(jīng)由任何可用C或N原子連接于分子的其余部分，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S環(huán)原子可 選地氧化形成CO、SO或SO2基團(tuán)； Cy2表示飽和、部分不飽和或芳族的3至7元單環(huán)碳環(huán)，且其可選地含有I至3個(gè)獨(dú)立地選自N、S以及0的雜原子，其中所述環(huán)經(jīng)由任何可用C原子連接于分子的其余部分，且其中一或多個(gè)C或S環(huán)原子可選地氧化形成CO、SO或SO2基團(tuán)； Cy3表示飽和、部分不飽和或芳族的3至7元單環(huán)碳環(huán)或8至12元雙環(huán)碳環(huán)，且其可選地含有I至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S以及0的雜原子，其中所述經(jīng)由任何可用C原子連接于分子的其余部分，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S環(huán)原子可選地氧化形成CO、SO或SO2基團(tuán)； Cy4表示飽和或部分不飽和的3至7元單環(huán)雜環(huán)，其可選地與飽和、部分不飽和或芳族的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)稠合，其中Cy4可選地含有總共I至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S以及0的雜原子；且其中Cy4的一個(gè)或多個(gè)C或S原子可選地氧化形成CO、SO或SO2基團(tuán)；且 Cy5表示飽和、部分不飽和或芳族的3至7元單環(huán)碳環(huán)或8至12元雙環(huán)碳環(huán)，且其可選地含有I至4個(gè)獨(dú)立地選自N、S以及0的雜原子，其中所述環(huán)經(jīng)由任何可用C或N原子連接于分子的其余部分，且其中一個(gè)或多個(gè)C或S環(huán)原子可選地氧化形成C0、S0或SO2基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中T表示-CR9基團(tuán)。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-Cltl環(huán)烷基或-NR' R"基團(tuán)；其中R'以及R"相同或不同且各表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基； R2> R3以及R4相同或不同且各表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C3-Cltl環(huán)烷基； R5表不氫原子、可選地被一個(gè)或多個(gè)選自輕基、氰基、C1-C4齒燒基、C1-C4輕燒基或C3-C10環(huán)烷基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基； R6以及R7相同或不同且各表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥燒基; R9表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基; R8表示氫原子，直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C1-C4羥烷基，C3-C10環(huán)燒基，C6-Cltl芳基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至10元雜芳基，含有1、2或3個(gè)選自N、0 以及 S 的雜原子的 5 至 10 元雜環(huán)基，-L-Het-R" ,，-L-A, -A-SO2-R'，-A-SO-R",，-A-A'，-A-L-C (0) NR' R "，-A-L-CN, -A-C (0) -Het' -L-CN, -A-C (0) -NR' R "，-A-C (0)Z~A "，_A_C (O)-R" '，-A-CO2-R'，_A_C (0) Z_L_A " '，_A_C (0) Z_L_R" '，_A_C (0) Z_L_CN或-A-C(O)z-L-Het-R'基團(tuán)，其中z為I或2，R'以及R"相同或不同且各表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基，且R"'表示直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C1-C4羥烷基，所述雜環(huán)基以及雜芳基可選地與苯基稠合，且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基以及雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中L為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基， Het表示0或NRIV，且Het'表示NRIV，其中Riv為氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥烷基， A、A'、A"以及A"'相同或不同且各表示C3-Cltl環(huán)烷基、5至10元雜環(huán)基、C6-Cltl芳基或5至10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基以及雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，或其中R9表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或-NR' R"基團(tuán)；其中R'以及R"相同或不同且各表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C「C4 鹵烷基或 C「C4 羥烷基，且 R2> R3> R4> R5> R6> R7> R8> L、Het, A, k'、A"以及A"'如上文所定義。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8表不氫原子，直鏈或支鏈C1-C6燒基，C1-C4鹵烷基，C1-C4羥烷基，C3-Cltl環(huán)烷基，C6-Cltl芳基，含有I、2或3個(gè)選自N、O以及S的雜原子的5至10元雜芳基，含有1、2或3個(gè)選自N、O以及S的雜原子的5至10元雜環(huán)基，-L-Het-R" '、-h-k、-k-k'、-A_L_CN、_A_C(O)_R" '、-A-C(0)Z_L_R" '、-A-C(0)Z_L_CN或-A-C(O)z-L-Het-R'基團(tuán)，其中z為I或2且R"丨表示直鏈或支鏈C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C1-C3羥烷基，且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基以及雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自齒素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中 L為直鏈或支鏈C1-C3亞烷基， Het表示0或NRIV，其中Riv為氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4羥燒基， A以及A'相同或不同且各表示C3-Cltl環(huán)烷基、5至10元雜環(huán)基、C6-C10芳基或5至10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基以及雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z為NR5基團(tuán)，其中R5如權(quán)利要求I中所定義。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4鹵烷基,C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至7元雜環(huán)基，或-(CH2)nOR基團(tuán)，其中n為0或I且R表示直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基； 其中所述鹵烷基、環(huán)烷基、苯基、雜芳基以及雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Rb的取代基取代； Ra為鹵素原子；氰基；羥基；直鏈或支鏈C1-C6烷基A1-C4鹵烷基K1-C4烷氧基；C3-C7環(huán)烷基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；6元飽和含N雜環(huán)基環(huán)，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；_C(O)OR'基團(tuán)或-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或1， Rb為氰基;C「C4鹵烷基K1-C4烷氧基；C3-C7環(huán)烷基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；6元飽和含N雜環(huán)基環(huán)，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自取代基Re的取代基取代；-C (0)0 R/基團(tuán)或-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I; Re為鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基； R'為氫原子，直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，或5至6元飽和含N雜環(huán)基環(huán)；且R"為-NH2，氰基，直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或.3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，或5至6元飽和含N雜環(huán)基環(huán)；其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基以及雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基的取代基取代。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R"為氰基，直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4鹵烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，或5至6元飽和含N雜環(huán)基環(huán)；其中所述環(huán)烷基、苯基、雜芳基以及雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基的取代基取代。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式(I-c)
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中在所述式(I-c)化合物中，Z表示NR5基團(tuán)。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或-NR' R"基團(tuán)，其中R'以及R"相同或不同且各表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基況優(yōu)選表示氫原子或-NH2基團(tuán)況更優(yōu)選表示氫原子。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；r2優(yōu)選表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基；r2更優(yōu)選表不氫原子。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R3優(yōu)選表示氫原子、氰基或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R3更優(yōu)選表示氫原子或氰基。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R4優(yōu)選表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R4更優(yōu)選表不氫原子。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物,其中R5表不氫原子、直鏈或支鏈C1-C4燒基，該直鏈或支鏈C1-C4烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-C4齒烷基、C1-C4羥烷基或C3-C7環(huán)烷基的取代基取代；r5優(yōu)選表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R5更優(yōu)選表示氫原子。
17.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6以及R7獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基；R6以及R7優(yōu)選地獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基。
18.如權(quán)利要求8至17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4鹵烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或3個(gè)選自N、O以及S的雜原子的5至7元雜環(huán)基，或-(CH2)nOR基團(tuán)，其中n為O或I且R表示直鏈或支鏈(^-(6烷基或C1-C4鹵烷基； 其中所述齒烷基、環(huán)烷基、苯基以及雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Rb的取代基取代； Ra為鹵素原子；氰基；輕基；直鏈或支鏈C1-C6烷基；C「C4鹵烷基；含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基的取代基取代；-C(0)0R'基團(tuán)或-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或1， Rb為氰基;C「C4鹵烷基K1-C4烷氧基；C3-C7環(huán)烷基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基或氰基的取代基取代；苯基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基或直鏈或支鏈C1-C6烷基的取代基取代；-C(O)OR'基團(tuán)或-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I, R'為氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C3-C7環(huán)烷基；且R"為氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基，或其中R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基，C1-C4鹵烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至7元雜環(huán)基，或-(CH2) n0R基團(tuán)，其中n為0或I且R表示直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基； 其中所述齒烷基、環(huán)烷基、苯基以及雜環(huán)基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Rb的取代基取代，其中Rb如上文所定義； Ra為鹵素原子；氰基；輕基；直鏈或支鏈C1-C6烷基；C「C4鹵烷基；含有1、2或3個(gè)選自N、0以及S的雜原子的5至6元單環(huán)雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或C1-C4鹵烷基的取代基取代；-C(O)O R/基團(tuán)或-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或1， R'為氫原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4齒烷基或C3-C7環(huán)烷基；且 R"為-NH2、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基。
19.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基或直鏈或支鏈C1-C6烷基；R9優(yōu)選表示氫原子、鹵素原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基，或 其中R9表示氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基或-NH2基團(tuán)；R9優(yōu)選表示氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基或-NH2基團(tuán)。
20.如權(quán)利要求10至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)且 m為0、1或2 ;W表示氮原子或-CR3基團(tuán),優(yōu)選為-CR3基團(tuán)； Z表不NR5基團(tuán)； X以及Y獨(dú)立地表示氮原子或-CR9基團(tuán)，其中X以及Y中的至少一個(gè)表示氮原子，且另一個(gè)表不-CR9基團(tuán)； R1表示氫原子或-NH2基團(tuán)； R2表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R3表示氫原子、氰基或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R4表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R5表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R6以及R7獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基， R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵烷基；C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；_ (CH2)n-OR基團(tuán)，其中n為0或I且R表示直鏈或支鏈C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；四氫吡喃基，所述四氫吡喃基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代 -直鏈或支鏈C1-C3烷基； -齒素原子； -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代； -1，2，4-三唑基；以及 -C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I且R"為-NH2、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基；且 R9表示氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基或-NH2基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵烷基；C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；-(CH2)n-0R基團(tuán)，其中n為0或I且R表示直鏈或支鏈C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；四氫吡喃基，所述四氫吡喃基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述取代至少位于所述哌啶基的環(huán)氮上，所述取代基選自 -直鏈或支鏈C1-C3烷基； -齒素原子； -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代； -1，2，4-三唑基；以及 -C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I且R"為-NH2、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基。
22.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中在式(I)化合物中 m為0、1或2 ; W表示氮原子或-CR3基團(tuán),優(yōu)選為-CR3基團(tuán)；Z表不NR5基團(tuán)； X以及Y獨(dú)立地表示氮原子或-CR9基團(tuán)，其中當(dāng)X以及Y中的一個(gè)表示氮原子時(shí)，另一個(gè)表示-CR9基團(tuán)； T表示-CR9基團(tuán)； R1表示氫原子或-NH2基團(tuán)； R2表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R3表示氫原子、氰基或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R4表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R5表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R6以及R7獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基， R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵烷基；C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；-(CH2)n-OR基團(tuán)，其中n為O或I且R表示直鏈或支鏈C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代 -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I且R"為-NH2、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基；且 R9表不氫原子、齒素原子或直鏈或支鏈C1-C3燒基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R"為氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C7環(huán)烷基。
24.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式(I_a)
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中 m為0或I ; R1表不氫原子； R2表不氫原子； R3表示氫原子或氰基； R4表不氫原子； R5表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R6以及R7獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基K1-C4鹵烷基；C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；-(CH2)n-0R基團(tuán)，其中n為0或I且R表示直鏈或支鏈C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代 -吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I且R"為氰基、直鏈或支鏈C1-C3烷基或C1-C4齒燒基；且 R9表不氫原子、齒素原子或直鏈或支鏈C1-C3燒基。
26.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式(I_b)
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中 m為0或I ; X表示氮原子； R1表不氫原子； R2表不氫原子； R4表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R5表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基； R6以及R7獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基， R8表示直鏈或支鏈C1-C6烷基；C3-C7環(huán)烷基，所述環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代；以及-C(O)-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n為0或I且R"為氰基、直鏈或支鏈C1-C3烷基或C1-C3齒燒基；且 R9表不氫原子、齒素原子或直鏈或支鏈C1-C3燒基。
28.如權(quán)利要求I所述的化合物，其為以下化合物之一 3-(4-{[ (IS)-I-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-{4_[(環(huán)己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{4-[(2，2- 二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-{[(lS)-2-甲氧基-I-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-{4-[(環(huán)丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； N-(I-苯乙基)-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺； 3-{6_[(環(huán)己甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{6-[(2，2-二甲丙基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-{6-[(3-氟苯甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-[6-(苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(6-{[ (IS)-I-苯乙基]氨基}吡啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； 3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙?；?哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡唳-5-甲腈； 3-(4-{[(3R)-I-乙?；哙?3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-{[(3R)-l-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶_2_基)吡唑并[1，5_a]批唆-5-甲臆； 3-(4-{[(3R)-l-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]氨基}嘧啶_2_基)吡唑并[I, 5-a]批P定-5-甲臆； 3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-5-甲腈； 3-(4-((反)-4-羥基環(huán)己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[l，5-a]吡啶_5_甲腈； N-(環(huán)己甲基)-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； (S)-N-(I-苯乙基)-2-(吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶_4_胺； N-苯甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； N-(2，2- 二甲丙基)-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺； 3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基嘧啶-4-基)氨基]哌啶_1_基}丙腈； 6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-I-基}煙堿腈； 2-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-l-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]嘧唆-4-胺； 3-{(3R) -3-[甲基(2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 3-{(3R) -3-[(5-氯-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； 5-氟-2-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-I-(3，3，3-三氟丙?；?哌啶_3_基]嘧啶-4-胺； 3-{(3R) -3-[(5-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基嘧啶_4_基)氨基]哌唳_1_基} _3_氧代丙臆； (S) -N-(I-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； N- ((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； 5-氯-N- ((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺； N4-(4，4- 二氟環(huán)己基)-2-(批唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4，5- 二胺； (S) -5-氯-N- (I- (5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)嘧唆~(yú)4~胺； 2-(吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，5-二胺； (R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡嗪_3_基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)丙腈； (R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)丙腈； (R) -3-氧代-3- (3- (2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)丙腈； 3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(4-氟-3-(6-(卩比唑并[l，5-a]吡啶-3-基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； 3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)吡嗪_2_基氨基)哌啶_1_基)_3_氧代丙腈； N-(1-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)哌啶-3-基)_6_(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺； N-(1-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(卩比唑并[I, 5-a]吡啶_3_基)嘧唆~(yú)4~胺； N-[(3R)-1-(氨基乙?；?哌啶-3-基]-6-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基吡嗪-2-胺； 以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、N-氧化物或氘化衍生物。
29.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述治療通過(guò)抑制兩面神激酶來(lái)進(jìn)行。
30.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述病理學(xué)病狀或疾病選自骨髓增生性病癥、白血病、淋巴惡性腫瘤以及實(shí)體瘤；骨髓以及器官移植排斥反應(yīng)；以及免疫介導(dǎo)性疾病， 或其中所述病理學(xué)病狀或疾病選自炎癥性疾病。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，所述病理學(xué)病狀或疾病選自骨髓增生性病癥、白血病、淋巴惡性腫瘤以及實(shí)體瘤且其中所述治療通過(guò)抑制兩面神激酶來(lái)進(jìn)行。
32.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，所述病理學(xué)病狀或疾病選自骨髓以及器官移植排斥反應(yīng)；以及免疫介導(dǎo)性疾病， 或其中所述病理學(xué)病狀或疾病是選自炎癥性疾病。
33.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述病理學(xué)病狀或疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干眼、葡萄膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD )、特應(yīng)性皮膚炎以及牛皮癬。
34.權(quán)利要求I至28中任一項(xiàng)所述的化合物用于制造用于治療如權(quán)利要求I或29至33中的任一項(xiàng)中所定義的病理學(xué)病狀或疾病的藥劑的用途。
35.一種用于治療患如權(quán)利要求I或29至33中的任一項(xiàng)中所定義的病理學(xué)病狀或疾病的對(duì)象的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的如權(quán)利要求I至28中任一項(xiàng)所述的化合物或包括如權(quán)利要求I至28中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑的藥物組合物。
36.一種抑制有需要的對(duì)象的兩面神激酶的方法，其包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的如權(quán)利要求I至28中任一項(xiàng)所述的化合物或包括如權(quán)利要求I至28中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑的藥物組合物。
37.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或N-氧化物或立體異構(gòu)體或氘化衍生物，式(I)
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中Y表示-CR9基團(tuán)。
39.如權(quán)利要求第37項(xiàng)所述的化合物，其中Y表示N，且X以及T表示-CR9基團(tuán)，其中當(dāng)R8表示含有一個(gè)氮原子的5至7元雜環(huán)基時(shí)，所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中所述取代至少位于所述雜環(huán)基的環(huán)氮上，且其限制條件為所述雜環(huán)基的環(huán)氮上的此取代基不為叔丁氧擬基。
40.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑。
41.一種組合產(chǎn)品，其包括(i)如權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的化合物；以及(ii)選自以下的另一化合物 a)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲氨喋呤或CH-1504 ； b)DHODH抑制劑，諸如來(lái)氟米特、特立氟胺或第W02008/077639號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)以及第W02009021696號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的化合物； c)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如醋酸格拉替雷或拉喹莫德； d)DNA合成以及修復(fù)抑制劑，諸如米托蒽醌或克拉屈濱； e)抗a4整合素抗體,諸如那他珠單抗(Tysabri)； f)a 4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； g)皮質(zhì)激素類(lèi)以及糖皮質(zhì)激素，諸如潑尼松或甲潑尼龍、氟替卡松、莫美他松或貝他每松； h)反丁烯二酸酯，諸如BG-12； i)抗TNFa抗體,諸如英利昔單抗、阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗； j)可溶性TNF a受體，諸如依那西普； k)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧克珠單抗、奧伐木單抗或TRU-015 ； I)抗⑶52，諸如阿來(lái)組單抗； m)抗⑶25，諸如達(dá)利珠單抗； n)抗CD88,諸如艾庫(kù)珠單抗或培克珠單抗； 0)抗IL12R/IL23R，諸如優(yōu)特克單抗； P)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，諸如環(huán)孢霉素A或他克莫司； q) MPDH抑制劑，諸如霉酚酸嗎啉乙酯； r)大麻素受體激動(dòng)劑，諸如沙替菲克； s)趨化因子CCRl拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291 ； t)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696 ； u ) NF- K B活化抑制劑，諸如MLN-0415 ； V) SlP受體激動(dòng)劑，諸如芬戈莫德、BAF-312、ACT128800或第PCT/EP2009/007348號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)以及第PCT/EP2009/008968號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的化合物；w) SlP解離酶抑制劑，諸如LX2931 ； X) Syk抑制劑，諸如R-112 ； y) PKC 抑制劑，諸如 NVP-AEB071 ； z)M3拮抗劑，諸如噻托銨或阿地銨； aa)長(zhǎng)效P腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如福莫特羅； bb)維生素D衍生物,如卡泊三醇(達(dá)力士)； cc)磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如羅氟司特或GRC-4039 ；dd) p38 抑制劑，諸如 ARRY-797 ； ee) MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ； ff) PI3K 6 y 抑制劑； gg)干擾素，包括干擾素P Ia以及干擾素P lb，所述干擾素P Ia諸如來(lái)自Biogen Idec的阿福奈、來(lái)自CinnaGen的西努克斯以及來(lái)自EMD Serono的利比，所述干擾素P Ib諸如來(lái)自Schering的貝他費(fèi)隆以及來(lái)自Berlex的倍泰龍；以及hh)干擾素a，諸如蘇米費(fèi)隆MP ； 其用于在治療人體或動(dòng)物體中同時(shí)、分開(kāi)或順序使用。
42.如權(quán)利要求41所述的組合產(chǎn)品，其用于在治療如權(quán)利要求I或29至33中任一項(xiàng)所定義的病理學(xué)病狀或疾病中同時(shí)、分開(kāi)或順序使用。
43.如權(quán)利要求41或42所述的組合產(chǎn)品，其包括(i)如權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的化合物；以及(ii)另一選自以下的化合物 a.DHODH抑制劑，諸如來(lái)氟米特、特立氟胺或第W02008/077639號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)以及第W02009021696國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的化合物； b.免疫調(diào)節(jié)劑，諸如醋酸格拉替雷或拉喹莫德； c.抗a4整合素抗體,諸如那他珠單抗(Tysabri); d.a 4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； e.皮質(zhì)激素類(lèi)以及糖皮質(zhì)激素，諸如潑尼松或甲潑尼龍、氟替卡松、莫美他松或貝他每松； f.反丁烯二酸酯，諸如BG-12； g.抗TNFa抗體,諸如英利昔單抗、阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗； h.可溶性TNFa受體，諸如依那西普； i.抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧克珠單抗奧伐木單抗或TRU-015； j.抗CD88，諸如艾庫(kù)珠單抗或培克珠單抗； k.抗IL12R/IL23R，諸如優(yōu)特克單抗； I.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，諸如環(huán)孢霉素A或他克莫司； m. MPDH抑制劑，諸如霉酚酸嗎啉乙酯； n.大麻素受體激動(dòng)劑，諸如沙替菲克； o.趨化因子CCRl拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-031291 ； P.趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696 ； q. NF- K B活化抑制劑，諸如MLN-0415 ； r. SlP受體激動(dòng)劑，諸如芬戈莫德、BAF-312、ACT128800或第PCT/EP2009/007348號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)以及第PCT/EP2009/008968號(hào)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的化合物；s. SlP解離酶抑制劑，諸如LX2931 ；t. Syk抑制劑，諸如R-112 ； u.PKC 抑制劑，諸如 NVP-AEB071 ； V. M3拮抗劑，諸如噻托銨或阿地銨； w.長(zhǎng)效P腎上腺素能激動(dòng)劑促效劑，諸如福莫特羅；X.維生素D衍生物，如卡泊三醇(達(dá)力士)； y.磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如羅氟司特或GRC-4039 ； z. p38抑制劑，諸如ARRY-797 ； aa. PI3K 8 y 抑制劑； bb.干擾素P Ia,諸如來(lái)自Biogen Idec的阿福奈、來(lái)自CinnaGen的西努克斯以及來(lái) 自EMD Serono的利比，以及 cc.干擾素P Ib,諸如來(lái)自Schering的貝他費(fèi)隆以及來(lái)自Berlex的倍泰龍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型吡唑衍生物、以及其制備方法，包括所述新型吡唑衍生物的藥物組合物以及其在治療中作為兩面神激酶(JAK)的抑制劑的用途。式(I)
文檔編號(hào)C07D487/04GK102762570SQ201180010052
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月18日
發(fā)明者喬迪·巴赫塔納, 保羅·羅伯特·伊斯威特, 瓊·塔爾塔伍利莫爾, 維克托·朱利奧馬塔薩, 路易·米克爾·佩吉斯圣卡娜, 雅各布·岡薩雷斯羅德里格斯 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾有限公司