專(zhuān)利名稱：用于制備吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制造特定喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的化學(xué)方法。本發(fā)明還涉及可用于制造該喹唑啉衍生物的某些中間體的制造方法，以及利用所述中間體制造該喹唑啉衍生物的方法。特別地，本發(fā)明涉及可用于制造化合物4- (4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基_7-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。該化合物在WO 00/47212的公開(kāi)范圍內(nèi)，并在其中的實(shí)施例240中舉例說(shuō)明。
背景技術(shù)：
該化合物4- (4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)_6_甲氧基_7_ [3_ (吡咯燒-I-基)丙氧基]喹唑啉在本文中由式I描述并被描述為AZD2171，用該編碼指代該化合物。正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和女性生殖功能的若干要素在內(nèi)的多種過(guò)程中起到重要作用。不合意的或病理性的血管生成已經(jīng)與包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、牛皮癬、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粥樣斑、卡波西肉瘤和血管瘤在內(nèi)的病狀聯(lián)系起來(lái)(Fan等人，1995, Trends Pharmacol. Sci. 16 :57-66 ；Folkman,1995, Nature Medicine I :27-31)。 血管滲透性的改變被認(rèn)為在正常和病理性的生理過(guò)程中都起到一定作用(CulIinan-Bove 等人，1993, Endocrinology 133:829-837 ；Senger 等人，1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12 :303-324)。已經(jīng)確定出具有體外內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)活性的若干種多肽，包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF & bFGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。由于其受體的有限表達(dá)，與FGF相比，VEGF的生長(zhǎng)因子活性對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有相對(duì)特異性。近來(lái)證據(jù)表明VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993, Endocrinology, 133 :848-859 ； Kolch等人，1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36 :139-155)以及血管滲透性
CIO(Connolly 等人，1989，J. Biol. Chem. 264 =20017-20024)的重要刺激物。通過(guò) VEGF 與抗體的螯合來(lái)拮抗VEGF作用可抑制腫瘤生長(zhǎng)(Kim等人，1993，Nature 362 :841-844)。受體酪氨酸激酶(RTK)在生化信號(hào)跨越細(xì)胞質(zhì)膜的傳遞中是重要的。這些跨膜分子特有地由通過(guò)質(zhì)膜中的片段連接到細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域上的細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)域組成。配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致刺激與受體相關(guān)的酪氨酸激酶活性，這造成受體和其它細(xì)胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些改變引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致各種細(xì)胞響應(yīng)。迄今為止，已經(jīng)識(shí)別出由氨基酸序列同源性確定的至少19種顯著不同的RTK亞類(lèi)。這些亞類(lèi)之一目前由fms樣酪氨酸激酶受體Flt-I (也稱為VEGFR-1)、含激酶插入?yún)^(qū)域的受體 KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-I)和另一 fms樣酪氨酸激酶受體Flt_4構(gòu)成。這些相關(guān)的RTK、 Flt-I和KDR中的兩種已顯示出以高親合力結(jié)合VEGF (De Vries等人，1992，Science 255 989-991 ；Terman 等人，1992，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992，187 :1579-1586)。VEGF 與在異種細(xì)胞中表達(dá)的這些受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白的酪氨酸磷酸化狀況的變化和鈣通量的變化相關(guān)聯(lián)。VEGF是血管發(fā)生和血管生成的關(guān)鍵刺激物。該細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、 蛋白酶表達(dá)和遷移以及隨后的細(xì)胞組織化形成毛細(xì)管來(lái)誘發(fā)血管萌發(fā)表型(Keck等人， Science(Washington DC),246 1309-1312,1989 ；Lamoreaux 等人，Microvasc. Res. ,55 29-42，1998 ;P印per 等人，Enzyme Protein，49 :138-162，1996.)。另外，VEGF 誘發(fā)顯著的血管滲透性(Dvorak 等人，Int. Arch. Allergy Tmmunol. , 107 :233-235,1995 ;Bates 等人， Physiol. (Lond.)，533 :263-272, 2001)，促進(jìn)高滲透型未成熟血管網(wǎng)的形成，此為病理性血管生成的特征。已經(jīng)表明，單獨(dú)的KDR激活就足以促進(jìn)對(duì)VEGF的所有主要表型響應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活以及血管滲透性的誘導(dǎo)(Meyer等人，EMBO J.，18 =363-374,1999 ；Zeng 等人，J. Biol. Chem.，276 :32714-32719, 2001 ；Gille 等人，J. Biol. Chem.，276 =3222-3230, 2001)。血管生成和/或血管滲透性的提高存在于多種病癥中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、哮喘、急性炎癥、過(guò)度瘢痕形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、淋巴水腫、功能失調(diào)性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病，包括與年齡有關(guān)的黃斑變性。AZD2171是VEGF RTK的有力抑制劑并與VEGFR-2、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶、ErbB2受體酪氨酸激酶、TEK(Tie-2)受體酪氨酸激酶和周期素依賴性激酶_2相比表現(xiàn)出> 800-5000倍的選擇性。AZD2171在體外(a)酶和(b)W0 00/47212 (第80-83頁(yè)) 中所述的HUVEC檢測(cè)法中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。在酶檢測(cè)法中，分離出的KDR(VEGFR-2)、 Flt-I (VEGFR-I)和Flt-4 (VEGFR-3)酪氨酸激酶活性抑制的AZD2171 IC50值分別為 < 2nM，5±2nM和彡3nM。AZD2171有力抑制VEGF-激發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖(在HUVEC檢測(cè)中O. 4±0. 2nM的IC5tl值)，但在> 1250倍的更高濃度下沒(méi)有明顯抑制基礎(chǔ)內(nèi)皮細(xì)胞增殖 (IC5tl值> 500nM)。在用1.5、3和611^/1^/天六202171每日一次口服治療28天后，在冊(cè) 00/47212(第83頁(yè))中所述的體內(nèi)實(shí)體瘤模型中Calu_6腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)分別被抑制了 49% **,69% *** 和 91% ***(P** < O. 01，P*** < O. 0001 ;單尾 t 試驗(yàn))。在一系列按每日一次口服給藥的模型中，AZD2171已表明產(chǎn)生廣譜抗瘤活性(Wedge等人(2005)Cancer Research 65(10), 4389-4440)。WO 02/12227公開(kāi)了制備吲哚氧基雙環(huán)化合物的幾種可行的途徑。但是，在WO 02/12227中沒(méi)有制備式I化合物的方法的具體公開(kāi)。WO 00/47212公開(kāi)了制備式I的化合物的途徑(參見(jiàn)實(shí)施例240)。這種制備式I 的化合物的途徑對(duì)于合成相對(duì)少量化合物是令人滿意的。但是，該途徑涉及線性而非收斂 (convergent)合成，要求使用多個(gè)提純步驟和分離出相當(dāng)大量中間體。因此，合成的總收率不高。因此，需要適合制造更大量該化合物的更有效的式I化合物合成法。也需要可用于合成式I的化合物的中間化合物的更有效合成法以制造更大量的這些中間化合物。優(yōu)選地，這些新型合成法應(yīng)使需要分離的中間化合物數(shù)量最小化并且不應(yīng)涉及昂貴耗時(shí)的提純程序。另外，這些新型合成法應(yīng)形成始終高品質(zhì)的化合物，特別是形成高品質(zhì)的式I的化合物以滿足藥品的高純度要求。這些新型合成法還應(yīng)使用可以在制造裝置中安全使用并符合環(huán)境方針的程序和試劑。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，我們現(xiàn)在提供用于制造AZD2171，式I的化合物的改進(jìn)方法。根據(jù)本發(fā)明，還提供了可用于制造AZD2171的關(guān)鍵中間化合物的制造方法。該新方法的有利之處在于它們能在更大規(guī)模下以高品質(zhì)和高收率制造該化合物。 該方法能夠顯著減少必須分離的中間化合物的數(shù)量，并且通常比此前的途徑更收斂。此類(lèi)改變提供了時(shí)間與成本的顯著優(yōu)點(diǎn)。為避免疑問(wèn)，除非另行指明，下文所用的術(shù)語(yǔ)“AZD2171”是指該AZD2171游離堿。AZD2171制備中可用的關(guān)鍵中間體是2-甲基_4_氟_5_羥基-吲哚，式II的化合
物
權(quán)利要求
1.由式X-I的化合物制造式XI-I的化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中環(huán)A選自喹唑啉、喹啉、增啉和吡咯并三嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中環(huán)A是喹唑啉且L1在該喹唑啉環(huán)的4位處。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中環(huán)A是吡咯并三嗪且L1在該吡咯并三嗪環(huán)的4位處。
5.式XIV-I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制造某些喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的化學(xué)方法。本發(fā)明還涉及可用于制造該喹唑啉衍生物的某些中間體的制造方法，以及利用所述中間體制造該喹唑啉衍生物的方法。特別地，本發(fā)明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102584798SQ201110415508
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2007年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者E·A·阿諾特, G·J·塞彭達(dá), I·M·麥克法蘭, J·G·福特, J·克羅斯比, K·W·萊斯利, M·C·埃文斯, M·F·瓊斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司