專利名稱：2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法。2-氨基嘧啶-5-硼酸在偶聯(lián)反應(yīng)中有很好的應(yīng)用。嘧啶硼酸是一種非常有用的藥物中間體。最近已經(jīng)應(yīng)用于合成激酶抑制劑，同時為一系列雜環(huán)鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供合適的路線得到芳基和雜環(huán)嘧啶的衍生物。芳基和雜環(huán)嘧啶衍生物的應(yīng)用在當(dāng)代許多領(lǐng)域，如配體的化學(xué)；為分子組件涉及氫鍵和η-η間的識別研究行動；治療和農(nóng)用化學(xué)品的化合物屬性；熒光團(tuán)和電子傳輸化合物在有機(jī)發(fā)光器件等；大量生產(chǎn)芳和聯(lián)苯嘧啶衍生物寸寸。最近發(fā)現(xiàn)了一個有效的，有選擇性的，可口服類的磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)/哺乳動物雷帕霉素(mTOR)為靶點的激酶抑制劑(GDC-0980)。GDC-0980應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域， 目前進(jìn)入一期臨床試驗，所以2-氨基嘧啶-5-硼酸及其酯將是非常關(guān)鍵的中間體。對于2-氨基嘧啶-5-硼酸制備，文獻(xiàn)報道相關(guān)化合物方法如下方法由Eur. J. Org. Chem. 2007，5712-5716 報道，如下
權(quán)利要求
1. 一種化合物O)的制備方法，包括:OH其中反應(yīng)條件III 三乙胺，催化劑為4-二甲氨基吡啶；IV =N2保護(hù)下，溫度為-90 -60°C，加入硼酸三異丙酯和正丁基鋰；V:加酸脫保護(hù)。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中III步驟中反應(yīng)溫度為60 85°C。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其中III步驟反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、1，2_二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其中III步驟中化合物(1) 二碳酸二叔丁酯三乙胺的摩爾比為1 2. O 2. 5 1.0 3. O。
5.權(quán)利要求1的制備方法，其中IV步驟中化合物(3)硼酸三異丙酯正丁基鋰摩爾比為 1 1. 8 2. 0 1. 2 1. 5。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中IV步驟中反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
7.權(quán)利要求1的制備方法，其中IV步驟中反應(yīng)溫度為_78。C。
8.權(quán)利要求1的制備方法，其中V步驟中酸為濃鹽酸或三氟乙酸，或反應(yīng)通入氯化氫氣體。
9.權(quán)利要求1的制備方法，其中V步驟中反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲醇或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法。其特征是第一步以2-氨基-5-溴嘧啶為原料，用三乙胺作堿，4-二甲氨基吡啶為催化劑，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)；第二步在N2保護(hù)下，冷卻至-90～-60℃，加入硼酸三異丙酯和正丁基鋰反應(yīng)；第三步脫BOC即得。本發(fā)明制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，總收率可達(dá)73.9％，并且適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07F5/02GK102367260SQ201110411970
公開日2012年3月7日 申請日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月12日
發(fā)明者吳希罕, 張樹強(qiáng), 朱興華, 李進(jìn), 楊民民, 王聲音 申請人:南京藥石藥物研發(fā)有限公司