專利名稱：一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其是涉及醫(yī)藥有機(jī)化學(xué)合成方法，具體涉及舒巴坦的合成方法。
背景技術(shù)：
舒巴坦與廣譜抗生素青霉素或頭孢霉素聯(lián)合使用，可有效的穩(wěn)定青霉素或頭孢霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，提高青霉素或頭孢霉素在生物體內(nèi)的有效抗菌時(shí)間，從而達(dá)到小劑量高效果的目的。在舒巴坦制備過程中，通常是以6-ΑΡΑ (6-氨基青霉素酸)為原料， 在氫溴酸存在條件下，以溴素為溴化劑，進(jìn)行雙溴化反應(yīng)，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化、再進(jìn)行還原劑脫溴，經(jīng)三步反應(yīng)制得內(nèi)酰胺酶抑制劑——舒巴坦。目前在舒巴坦制備的三步反應(yīng)過程中的第三步反應(yīng)——二溴青霉烷砜酸還原脫溴反應(yīng)過程是制約舒巴坦制備的關(guān)鍵技術(shù)所在，不但決定了產(chǎn)品舒巴坦收率，也決定了舒巴坦的品質(zhì)。中國專利(申請?zhí)?200510102131. 1 ；公開號:CN1786002A)介紹了一種以鈀碳為催化劑的間歇?dú)溥€原工藝，雖然鈀碳催化劑具有很好的催化活性，但鈀碳催化劑的價(jià)格昂貴，并且相對顆粒強(qiáng)度較弱，造成催化劑回收率偏低，致使產(chǎn)品生產(chǎn)成本偏高。宋智梅等在《中國藥物化學(xué)》2004第6期、王正平等在《精細(xì)化工原料及中間體》2005第9期、邱方利在《化學(xué)世界》2006年第2期介紹的工藝技術(shù)以及現(xiàn)行的工藝技術(shù)存在如下不足1、現(xiàn)有技術(shù)主要采用鋅粉或鎂粉為還原劑進(jìn)行還原脫溴，在生產(chǎn)過程對所需鋅粉或鎂粉的表面進(jìn)行酸洗純化，現(xiàn)有工藝技術(shù)相對復(fù)雜，工藝過程穩(wěn)定性差，產(chǎn)品收率偏低。2、現(xiàn)有技術(shù)采用鋅粉或鎂粉為還原劑進(jìn)行還原脫溴制備的舒巴坦另一致命的缺點(diǎn)是，產(chǎn)品中不可避免的含有微量的鋅或鎂元素，產(chǎn)品在進(jìn)行濁度檢驗(yàn)時(shí)，難以達(dá)到中華人民共和國藥典O010版) 的要求。3、還原脫溴工藝過程操作時(shí)間較長，增加了副產(chǎn)物生成的機(jī)會，影響舒巴坦的收率和質(zhì)量。雖然常規(guī)技術(shù)中由二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦還有一種方式，即采用雷尼鎳為氫化還原催化劑進(jìn)行催化氫化還原脫溴，但由于雷尼鎳的催化活性較低，需要在反應(yīng)壓力高達(dá)7MPa以上反應(yīng)才能順利進(jìn)行。對設(shè)備要求高，工藝過程復(fù)雜，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明提供一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，以顆粒強(qiáng)度較高的雷尼鎳為氫化還原催化劑，通過液體射流循環(huán)有效的增加氫氣在液相反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度，在強(qiáng)烈擾動(dòng)下使催化劑表面不斷更新，從而達(dá)到提高反應(yīng)速率的目的，無需高壓設(shè)備，并成功降低了合成成本。本發(fā)明通過以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，含有以下步驟步驟一、在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 49%二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液中加入雷尼鎳催化劑，將上述反應(yīng)物及催化劑加入氫化反應(yīng)釜中，采用真空系統(tǒng)對氫化反應(yīng)釜進(jìn)行抽真空后，向氫化反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣并保持壓力為0. 5 0. 8MPa，控制反應(yīng)介質(zhì)的溫度在0 5°C范圍內(nèi)，并使反應(yīng)液經(jīng)通過氫化反應(yīng)釜以高壓高速方式從外部循環(huán)射入氫化反應(yīng)釜中， 強(qiáng)烈擾動(dòng)反應(yīng)液；步驟二、上述循環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，放出反應(yīng)介質(zhì)，從反應(yīng)液中濾出催化劑，將濾出催化劑的反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，蒸出乙酸乙酯至有析晶析出時(shí)，補(bǔ)加剩余反應(yīng)液體積的0. 5 1. 0 倍的純水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至0 5°C，過濾得到白色固體舒巴坦粗品；步驟三、在上述舒巴坦粗品中加入重量為舒巴坦粗品13 20倍的純水，并加入活性炭，攪拌脫色30 40分鐘，過濾并將濾液降溫至0 5°C，此時(shí)有舒巴坦的晶體析出，過濾，真空干燥。經(jīng)含量測定，所得舒巴坦含量大于98%。本發(fā)明還可做以下改進(jìn)步驟一中所述雷尼鎳催化劑的使用量為二溴青霉烷砜酸質(zhì)量的2. 0 8. 0%。步驟一中所述雷尼鎳催化劑平均直徑為20-40目。步驟一中所述采用真空系統(tǒng)對氫化反應(yīng)釜進(jìn)行抽真空，目的是使氫化反應(yīng)釜內(nèi)的絕對壓力達(dá)到IOOPa以下。步驟一中所述循環(huán)反應(yīng)時(shí)間為30 40分鐘。所述氫化反應(yīng)釜中設(shè)有柵板式過濾器，步驟二中所述放出反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，雷尼鎳催化劑得到自動(dòng)過濾，保留在氫化反應(yīng)釜中。步驟二中所述減壓蒸發(fā)時(shí)溫度為30 45°C，壓強(qiáng)為50 lOOkPa。步驟三中加入活性炭的量為舒巴坦粗品重量的4 10%。步驟三中所述攪拌脫色時(shí)溫度為20 40°C。所述氫化反應(yīng)釜主要包括反應(yīng)釜、真空系統(tǒng)、氫氣供應(yīng)系統(tǒng)、液體循環(huán)系統(tǒng)；所述真空系統(tǒng)通過真空管路與反應(yīng)釜相聯(lián)，所述氫氣供應(yīng)系統(tǒng)通過氫氣供應(yīng)管路與反應(yīng)釜相聯(lián)；所述反應(yīng)釜頂部設(shè)有加料口 ；所述液體循環(huán)系統(tǒng)將反應(yīng)釜內(nèi)液體物料吸入，再由位于反應(yīng)釜頂部的循環(huán)介質(zhì)射流噴頭噴出。所述液體循環(huán)系統(tǒng)包括通過管路依次串連的循環(huán)泵、體積流量計(jì)和循環(huán)介質(zhì)射流噴頭；所述循環(huán)泵通過管路與反應(yīng)釜底部的反應(yīng)液放料口聯(lián)接，該管路上設(shè)有閥門；所述循環(huán)泵與體積流量計(jì)聯(lián)接的管路及體積流量計(jì)與循環(huán)介質(zhì)射流噴頭聯(lián)接的管路上均設(shè)有閥門。循環(huán)泵開啟后，將氫化反應(yīng)釜內(nèi)的液體物料吸入，并經(jīng)體積流量計(jì)計(jì)量后，定量的經(jīng)過循環(huán)介質(zhì)射流噴頭，返回氫化反應(yīng)釜，從而完成一個(gè)液體物料循環(huán)的過程。所述循環(huán)泵還通過另一條管路與循環(huán)介質(zhì)射流噴頭聯(lián)接，該管路上設(shè)有閥門。所述反應(yīng)釜底部還設(shè)有柵板型過濾緩沖板，所述柵板型過濾緩沖板由不銹鋼柵板和過濾網(wǎng)組成，不銹鋼柵板固定于反應(yīng)釜內(nèi)壁的支架上，過濾網(wǎng)固定于不銹鋼柵板上，將反應(yīng)釜內(nèi)部空間分割為上、下兩部分。所述柵板型過濾緩沖板的作用主要有兩個(gè)，一個(gè)是實(shí)現(xiàn)流出液中的固體催化劑自動(dòng)分離和循環(huán)使用，避免固體催化劑進(jìn)入循環(huán)泵，對循環(huán)泵造成傷害；另一個(gè)是實(shí)現(xiàn)循環(huán)液的緩沖，避免帶有氣泡的液體進(jìn)入循環(huán)泵，保證循環(huán)泵正常工作。所述真空系統(tǒng)包括水環(huán)式真空泵和真空緩沖罐；所述水環(huán)式真空泵一端與大氣連通，另一端與真空緩沖罐連接，以保證反應(yīng)系統(tǒng)真空平穩(wěn)的實(shí)現(xiàn)，所述真空緩沖罐通過真空管路與反應(yīng)釜聯(lián)接，所述真空管路上設(shè)有閥門；所述真空緩沖罐還設(shè)有壓力顯示儀表。這樣的設(shè)置可以達(dá)到在通入氫氣之前的氫化反應(yīng)釜處在真空狀態(tài)，在保證安全操作的前提下， 有效的降低了惰性氣體(非反應(yīng)氣體)在反應(yīng)系統(tǒng)的分壓，提高反應(yīng)氣體的分壓，有效加快反應(yīng)的進(jìn)程。所述氫氣供應(yīng)系統(tǒng)還包括氫氣源，所述氫氣源通過氫氣供應(yīng)管路與反應(yīng)釜聯(lián)接， 所述氫氣供應(yīng)管路上設(shè)有一組氣體自動(dòng)調(diào)節(jié)閥門組和反應(yīng)釜壓力顯示調(diào)節(jié)儀表，由此實(shí)現(xiàn)反應(yīng)系統(tǒng)的氫氣壓力平穩(wěn)供應(yīng)。所述反應(yīng)釜內(nèi)還設(shè)有攪拌槳，所述攪拌槳固定于反應(yīng)釜內(nèi)壁的支架上。所述反應(yīng)釜頂部還設(shè)有與大氣連通的系統(tǒng)放空管，所述系統(tǒng)放空管上設(shè)有閥門。 用于調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)的壓力。所述反應(yīng)釜外表面還覆蓋有循環(huán)冷卻介質(zhì)套，所述循環(huán)冷卻介質(zhì)套設(shè)有入口接管和出口接管，并且內(nèi)部充滿冷卻介質(zhì)，用于降低反應(yīng)釜的溫度。所述反應(yīng)釜上還設(shè)有溫度顯示儀表，用于檢測反應(yīng)釜的溫度。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果為1)本發(fā)明的合成方法中，使用雷尼鎳作為氫化還原的催化劑，價(jià)格便宜，為鈀碳催化劑的十幾分之一，同時(shí)，雷尼鎳的顆粒強(qiáng)度較高，催化劑的回收率較高，極大的降低了合成、生產(chǎn)成本。2)本發(fā)明的合成方法中，不使用鋅粉或鎂粉為還原劑，從而避免含有微量的鋅或鎂元素，產(chǎn)品在進(jìn)行濁度檢驗(yàn)時(shí)，不會因?yàn)楹袖\或鎂而達(dá)不到中華人民共和國藥典(2010 版)的要求。3)本發(fā)明的合成方法，還原脫溴工藝過程操作時(shí)間較短，減少了副產(chǎn)物生成的機(jī)會，提高了舒巴坦的收率和質(zhì)量。4)本發(fā)明的合成方法，通過液體射流循環(huán)有效的增加氫氣在液相反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度，在強(qiáng)烈擾動(dòng)下使催化劑表面不斷更新，從而達(dá)到提高反應(yīng)速率的目的，解決了一般情況下，雷尼鎳的催化活性較低的問題，整個(gè)反應(yīng)過程中無需高壓設(shè)備，條件溫和友好，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明所述氫化反應(yīng)釜結(jié)構(gòu)示意圖；圖中1-水環(huán)式真空泵；2-真空管路；3-氫氣供應(yīng)管路；4-反應(yīng)釜壓力顯示調(diào)節(jié)儀表；5-加料口 ；6-氣體自動(dòng)調(diào)節(jié)閥門組；7-壓力顯示儀表；8-反應(yīng)釜；9-真空緩沖罐； 10"入口接管；11-反應(yīng)液放料閥門；12-循環(huán)泵；13-循環(huán)介質(zhì)入口管道；14-出口接管； 15-體積流量計(jì)；16-循環(huán)介質(zhì)射流噴頭；17-溫度顯示儀表；18-攪拌槳；19-柵板型過濾緩沖板；20-循環(huán)介質(zhì)出口管道；21-系統(tǒng)放空管。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1如附圖1所示，本發(fā)明實(shí)施時(shí)采用的液體循環(huán)系統(tǒng)如下
所述氫化反應(yīng)釜主要包括反應(yīng)釜8、真空系統(tǒng)、氫氣供應(yīng)系統(tǒng)、液體循環(huán)系統(tǒng)；所述真空系統(tǒng)通過真空管路2與反應(yīng)釜8相聯(lián)，所述氫氣供應(yīng)系統(tǒng)通過氫氣供應(yīng)管路3與反應(yīng)釜8相聯(lián)；所述反應(yīng)釜8頂部設(shè)有加料口 5 ；所述液體循環(huán)系統(tǒng)將反應(yīng)釜8內(nèi)液體物料吸入，再由位于反應(yīng)釜8頂部的循環(huán)介質(zhì)射流噴頭16噴出。所述液體循環(huán)系統(tǒng)包括通過管路依次串連的循環(huán)泵12、體積流量計(jì)15和循環(huán)介質(zhì)射流噴頭16 ；所述循環(huán)泵12通過管路與反應(yīng)釜8底部的反應(yīng)液放料口聯(lián)接，該管路上設(shè)有閥門；所述循環(huán)泵12與體積流量計(jì)15聯(lián)接的管路及體積流量計(jì)15與循環(huán)介質(zhì)射流噴頭 16聯(lián)接的管路上均設(shè)有閥門。循環(huán)泵12開啟后，將氫化反應(yīng)釜8內(nèi)的液體物料吸入，并經(jīng)體積流量計(jì)15計(jì)量后，定量的經(jīng)過循環(huán)介質(zhì)射流噴頭16，返回氫化反應(yīng)釜8，從而完成一個(gè)液體物料循環(huán)的過程。所述循環(huán)泵12還通過另一條管路與循環(huán)介質(zhì)射流噴頭16聯(lián)接，該管路上設(shè)有閥門。所述反應(yīng)釜8底部還設(shè)有柵板型過濾緩沖板19，所述柵板型過濾緩沖板19由不銹鋼柵板和過濾網(wǎng)組成，不銹鋼柵板固定于反應(yīng)釜8內(nèi)壁的支架上，過濾網(wǎng)固定于不銹鋼柵板上，將反應(yīng)釜8內(nèi)部空間分割為上、下兩部分。所述柵板型過濾緩沖板19的作用主要有兩個(gè)，一個(gè)是實(shí)現(xiàn)流出液中的固體催化劑自動(dòng)分離和循環(huán)使用，避免固體催化劑進(jìn)入循環(huán)泵12，對循環(huán)泵12造成傷害；另一個(gè)是實(shí)現(xiàn)循環(huán)液的緩沖，避免帶有氣泡的液體進(jìn)入循環(huán)泵12，保證循環(huán)泵12正常工作。所述真空系統(tǒng)包括水環(huán)式真空泵1和真空緩沖罐9 ；所述水環(huán)式真空泵1 一端與大氣連通，另一端與真空緩沖罐9連接，以保證反應(yīng)系統(tǒng)真空平穩(wěn)的實(shí)現(xiàn)，所述真空緩沖罐 9通過真空管路2與反應(yīng)釜8聯(lián)接，所述真空管路2上設(shè)有閥門；所述真空緩沖罐9還設(shè)有壓力顯示儀表7。這樣的設(shè)置可以達(dá)到在通入氫氣之前的氫化反應(yīng)釜8處在真空狀態(tài)，在保證安全操作的前提下，有效的降低了惰性氣體(非反應(yīng)氣體)在反應(yīng)系統(tǒng)的分壓，提高反應(yīng)氣體的分壓，有效加快反應(yīng)的進(jìn)程。所述氫氣供應(yīng)系統(tǒng)還包括氫氣源，所述氫氣源通過氫氣供應(yīng)管路3與反應(yīng)釜8聯(lián)接，所述氫氣供應(yīng)管路3上設(shè)有一組氣體自動(dòng)調(diào)節(jié)閥門組6和反應(yīng)釜壓力顯示調(diào)節(jié)儀表4， 由此實(shí)現(xiàn)反應(yīng)系統(tǒng)的氫氣壓力平穩(wěn)供應(yīng)。所述反應(yīng)釜8內(nèi)還設(shè)有攪拌槳18，所述攪拌槳18固定于反應(yīng)釜8內(nèi)壁的支架上。所述反應(yīng)釜8頂部還設(shè)有與大氣連通的系統(tǒng)放空管21，所述系統(tǒng)放空管21上設(shè)有閥門。用于調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)的壓力。所述反應(yīng)釜8外表面還覆蓋有循環(huán)冷卻介質(zhì)套，所述循環(huán)冷卻介質(zhì)套設(shè)有入口接管10和出口接管14，并且內(nèi)部充滿冷卻介質(zhì)，用于降低反應(yīng)釜8的溫度。所述反應(yīng)釜8上還設(shè)有溫度顯示儀表17，用于檢測反應(yīng)釜8的溫度。實(shí)施例2將90g 二溴青霉烷砜酸溶于300mL乙酸乙酯，加入底部帶有柵板型過濾緩沖板的 IOOOmL磁力攪拌高壓氫化反應(yīng)釜中，同時(shí)加入平均直徑20目的雷尼鎳催化劑4g，封閉高壓釜，用真空泵將高壓氫化反應(yīng)釜抽空至絕壓為90 時(shí)，停止抽真空，向氫化反應(yīng)釜中通入氫氣并保持反應(yīng)釜壓力為0. 5MPa，開啟氫化反應(yīng)釜循環(huán)冷卻介質(zhì)套的冰鹽水，控制氫化反應(yīng)釜內(nèi)溫度為0°C。在攪拌狀態(tài)下，開啟循環(huán)泵，將液相反應(yīng)介質(zhì)由反應(yīng)釜的底部吸出，打循環(huán)介質(zhì)射流噴頭，帶有一定壓力的液相介質(zhì)經(jīng)由反應(yīng)釜頂部的循環(huán)介質(zhì)射流噴頭，以噴射分散的形式噴入氫化反應(yīng)釜內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)液相反應(yīng)介質(zhì)的循環(huán)。循環(huán)反應(yīng) 30分鐘，停止循環(huán)反應(yīng)，將氫化反應(yīng)釜泄壓至常壓，從氫化反應(yīng)釜底部放出反應(yīng)液，固體催化劑在放料的過程中，自動(dòng)的被設(shè)置在氫化反應(yīng)釜內(nèi)的柵板型過濾緩沖板過濾，并留在氫化反應(yīng)釜內(nèi)待下一次使用。上述反應(yīng)液的在攪拌狀態(tài)下，在30°C恒溫水浴、絕對壓力為下減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，再加補(bǔ)加150mL水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯后(蒸發(fā)至無乙酸乙酯氣味)，降溫至 3°C，攪拌1小時(shí)，過濾得干基舒巴坦粗品50. 8g，產(chǎn)品單程性收率85. 7%，濾液約IOOmL,含有3. 2%的舒巴坦，可回收舒巴坦約3. 2g，產(chǎn)品的總收率為91. 1%。將上述白色固體舒巴坦粗品50. 8g加入700mL純水中，升溫至35°C待全部溶解，加入活性碳5. 0g，攪拌0. 5h，過濾除去活性炭，濾液快速冷卻至3°C，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦46. 7g，精制收率為92%。實(shí)施例3將145g 二溴青霉烷砜酸、300mL乙酸乙酯，分別加入IOOOmL磁力攪拌高壓氫化反應(yīng)釜中，利用實(shí)施例2自動(dòng)過濾留在氫化反應(yīng)釜中雷尼鎳催化劑，封閉高壓釜，用真空泵將高壓氫化反應(yīng)釜抽空至絕壓為IOOPa時(shí)，停止抽真空，向氫化反應(yīng)釜中通入氫氣并保持反應(yīng)釜壓力為0. 8MPa，利用氫化反應(yīng)釜循環(huán)冷卻介質(zhì)套的冰鹽水調(diào)節(jié)氫化反應(yīng)釜內(nèi)溫度為 3°C。開動(dòng)攪拌及循環(huán)泵，使反應(yīng)介質(zhì)實(shí)現(xiàn)體外循環(huán)并進(jìn)入反應(yīng)釜頂部的循環(huán)介質(zhì)射流噴頭，循環(huán)40分鐘后，停止攪拌和循環(huán)，將氫化反應(yīng)釜泄壓至常壓。將放出的反應(yīng)液在攪拌狀態(tài)下，于45°C恒溫水浴、絕壓為lOOltfa下減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，此時(shí)反應(yīng)液體積約為 250mL，補(bǔ)加250mL水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至0°C，攪拌1小時(shí)，過濾得干凈舒巴坦粗品 82. 5g，產(chǎn)品單程性收率86. 2%，濾液約150mL，含有3. 0%的舒巴坦，可回收舒巴坦約4. 5g， 產(chǎn)品的總收率為90.8%。將上述白色固體舒巴坦粗品82. 5g加入1600mL純水中，加活性碳6.5g，升溫至 40°C待全部溶解，攪拌脫色40分鐘，過濾，濾液冷卻至5°C，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦75. 50g，精制收率為91. 5%0實(shí)施例4將170g 二溴青霉烷砜酸和370mL乙酸乙酯分別加入IOOOmL磁力攪拌高壓氫化反應(yīng)釜中，在實(shí)施例2留在氫化反應(yīng)釜中雷尼鎳催化劑的基礎(chǔ)上，補(bǔ)加9g雷尼鎳催化劑，使氫化反應(yīng)釜中雷尼鎳催化劑達(dá)到總計(jì)13g，封閉高壓釜，開啟真空泵將高壓氫化反應(yīng)釜抽空至絕壓為60 時(shí)，停止抽真空，向氫化反應(yīng)釜內(nèi)通入0. 6MPa氫氣并保持穩(wěn)定，開啟氫化反應(yīng)釜循環(huán)冷卻介質(zhì)套的冰鹽水，控制氫化反應(yīng)釜內(nèi)溫度為5°C。開動(dòng)攪拌及循環(huán)泵，反應(yīng)介質(zhì)體外循環(huán)35分鐘后，停止攪拌和循環(huán)，將氫化反應(yīng)釜泄壓至常壓。將放出的反應(yīng)液在攪拌狀態(tài)下，于40°C恒溫水浴、絕對壓力為50kPa下減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，此時(shí)反應(yīng)液體積約為300mL，補(bǔ)加150mL純水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯后，降溫至5°C，攪拌1小時(shí)，過濾得干基舒巴坦粗品93. 2g，產(chǎn)品單程性收率83. 1%，濾液約180mL，含有3. 5%的舒巴坦，可回收舒巴坦約6. 2g，產(chǎn)品的總收率為89. 3%。將上述白色固體舒巴坦粗品93. 2g加入1600mL純水中，加活性碳4.0g，升溫至 30°C待全部溶解，攪拌脫色40分鐘，過濾，濾液冷卻至0°C，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦86. 0g，精制收率為92. 3%。實(shí)施例5按實(shí)施例1的操作過程，將200g 二溴青霉烷砜酸、450mL乙酸乙酯及平均直徑40 目的4g雷尼鎳催化劑，分別加入IOOOmL磁力攪拌高壓氫化反應(yīng)釜中，封閉高壓釜，用真空泵將氫化反應(yīng)釜抽空至絕壓為80 時(shí)，關(guān)閉真空系統(tǒng)，使氫化反應(yīng)釜內(nèi)氫氣壓力保持在0. 6MPa，開啟氫化反應(yīng)釜循環(huán)冷卻介質(zhì)套的冰鹽水，調(diào)節(jié)氫化反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)介質(zhì)溫度為 0°C。開動(dòng)攪拌及循環(huán)泵，循環(huán)反應(yīng)介質(zhì)40分鐘后，將氫化反應(yīng)釜泄壓至常壓。將濾出催化劑的反應(yīng)液在攪拌狀態(tài)下，于35°C恒溫水浴、絕壓為90kPa下減壓蒸出乙酸乙酯至有結(jié)晶析出，此時(shí)反應(yīng)液體積約為350mL，補(bǔ)加250mL水，并繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至3°C，攪拌1 小時(shí)，過濾得干基舒巴坦粗品115. 2g，產(chǎn)品單程性收率87. 2%，濾液約180mL，含有3. 的舒巴坦，可回收舒巴坦約5. 6g，產(chǎn)品的總收率為91. 5%。將上述白色固體舒巴坦粗品115. 2g加入1750mL純水中，加活性碳8. 0g，溫度控溫 200C，待其全部溶解，攪拌脫色40分鐘，過濾，濾液冷卻至2°C，析出晶體，抽濾，真空干燥， 得精制白色固體舒巴坦106. 0g，精制收率為92. 0%。上述的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，不能以此來限定本發(fā)明的權(quán)利范圍，因此，依本發(fā)明申請專利范圍所作的等同變化，仍屬本發(fā)明所涵蓋的范圍。
權(quán)利要求
1.一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于含有以下步驟步驟一、在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25 49%二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液中加入雷尼鎳催化劑，將上述反應(yīng)物及催化劑加入氫化反應(yīng)釜中，采用真空系統(tǒng)對氫化反應(yīng)釜進(jìn)行抽真空后， 向氫化反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣并保持壓力為0. 5 0. 8MPa，控制反應(yīng)介質(zhì)的溫度在0 5°C范圍內(nèi)，并使反應(yīng)液經(jīng)通過氫化反應(yīng)釜以高壓高速方式從外部循環(huán)射入氫化反應(yīng)釜中，強(qiáng)烈擾動(dòng)反應(yīng)液；步驟二、上述循環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，放出反應(yīng)介質(zhì)，從反應(yīng)液中濾出催化劑，將濾出催化劑的反應(yīng)液減壓蒸發(fā)，蒸出乙酸乙酯至有析晶析出時(shí)，補(bǔ)加剩余反應(yīng)液體積的0. 5 1. 0倍的純水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至0 5°C，過濾得到白色固體舒巴坦粗品；步驟三、在上述舒巴坦粗品中加入重量為舒巴坦粗品13 20倍的純水，并加入活性炭，攪拌脫色30 40分鐘，過濾并將濾液降溫至0 5°C，此時(shí)有舒巴坦的晶體析出，過濾， 真空干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟一中所述雷尼鎳催化劑的使用量為二溴青霉烷砜酸質(zhì)量的2. 0 8. 0%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟一中所述雷尼鎳催化劑平均直徑為20-40目。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟一中所述采用真空系統(tǒng)對氫化反應(yīng)釜進(jìn)行抽真空，目的是使氫化反應(yīng)釜內(nèi)的絕對壓力達(dá)到 IOOPa以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟一中所述循環(huán)反應(yīng)時(shí)間為30 40分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)釜中設(shè)有柵板式過濾器，步驟二中所述放出反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，雷尼鎳催化劑得到自動(dòng)過濾，保留在氫化反應(yīng)釜中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟二中所述減壓蒸發(fā)時(shí)溫度為30 45°C，壓強(qiáng)為50 lOOkPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟三中加入活性炭的量為舒巴坦粗品重量的4 10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于步驟三中所述攪拌脫色時(shí)溫度為20 40°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的任一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，其特征在于 所述氫化反應(yīng)釜主要包括反應(yīng)釜(8)、真空系統(tǒng)、氫氣供應(yīng)系統(tǒng)、液體循環(huán)系統(tǒng)；所述真空系統(tǒng)通過真空管路(2)與反應(yīng)釜(8)相聯(lián)，所述氫氣供應(yīng)系統(tǒng)通過氫氣供應(yīng)管路(3)與反應(yīng)釜(8)相聯(lián)；所述反應(yīng)釜(8)頂部設(shè)有加料口( ；所述液體循環(huán)系統(tǒng)將反應(yīng)釜(8)內(nèi)液體物料吸入，再由位于反應(yīng)釜(8)頂部的循環(huán)介質(zhì)射流噴頭(16)噴出。
全文摘要
本發(fā)明提供一種循環(huán)氫還原制備舒巴坦的工藝方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。本發(fā)明在二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦反應(yīng)過程中，以雷尼鎳為催化劑，在0.5～0.8MPa氫氣的壓力下，以液相介質(zhì)循環(huán)射流的方式，對二溴青霉烷砜酸進(jìn)行脫溴還原，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)活性炭吸附純化，制得的舒巴坦純度為98％以上，其總收率在90％以上。本發(fā)明與目前所采用的合成方法相比，具有工藝過程效率高，還原脫溴反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，合成成本低，原料來源廣泛，具有為明顯的技術(shù)優(yōu)勢?？蓮V泛應(yīng)用于制備舒巴坦的方法中。
文檔編號C07D499/86GK102503957SQ20111037514
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月23日
發(fā)明者劉瑩, 吳旭, 王正平 申請人:廣州大學(xué)