專利名稱：一種阿伐他汀中間體(r)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿伐他汀中間體的制備方法，尤其涉及(R)-㈠-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他汀類藥物是一類新型降血脂藥物。它們能通過(guò)對(duì)人體羥甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。阿伐他汀鈣是他汀類藥物的一個(gè)新品，是目前市場(chǎng)上最具市場(chǎng)前景的調(diào)節(jié)血脂的藥物，具有起效快，降脂作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。而(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯是合成阿伐他汀鈣的重要中間體，因而(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成方法的改進(jìn)，對(duì)于阿伐他汀鈣藥品的制備方法的研究具有十分重要的作用。目前世界上制備00-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法主要有兩種。 《(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成新方法》(呂世翔、郭陽(yáng)輝、王亞平等)《有機(jī)化學(xué)》 2009年12期第四卷，公開了一種采用(S) - (-) -4-溴-3-羥基丁酸乙酯為原料與氰化鈉的反應(yīng)的合成方法，由于溴的活性較強(qiáng)，氰代反應(yīng)相對(duì)容易，成品收率達(dá)到90. 5%，但這種方法采用的原料( - (-) -4-溴-3-羥基丁酸乙酯成本極高且不易獲取，且在純化階段使用柱層析，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。制備(R)-(-)-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯的另一種方法是采用-(-)_4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉發(fā)生氰代反應(yīng)來(lái)合成。(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯原料獲取容易，且價(jià)格比(S)-(-)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯要低得多，因而以(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的途徑之一。但是這種方法中，在堿性條件和較高溫度下除發(fā)生氰代主反應(yīng)外，還發(fā)生消除、羥代、酯解等多種副反應(yīng)，導(dǎo)致成品收率較低，影響了該方法在工業(yè)中的應(yīng)用。專利名稱“阿伐他汀中間體 (R)-(-)-4-腈基-3-羥基丁酸乙酯的制作方法”，公開號(hào):CN200910061164. 4A，
公開日
2009. 9. 22，公開了一種制備(R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，在乙醇水溶液中(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化鈉發(fā)生氰代反應(yīng)，得到含量為80 90%的 (R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯，收率為50%左右，經(jīng)進(jìn)一步精餾后的最終收率僅為 40%左右，收率明顯偏低?！吨袊?guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2009年第7期第40卷，《(R)-(-)-4-氰基_3_羥基丁酸乙酯的制備》(洪華斌、蔣成君)，公開了一種用(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與氰化劑反應(yīng)的新的制備方法，將( - (-) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯的羥基用三甲硅烷基保護(hù)起來(lái)進(jìn)行氰代反應(yīng)，反應(yīng)完成后再脫除保護(hù)劑，由于減少了副反應(yīng)，使得成品收率提高至70%。但是， 硅烷化試劑價(jià)格較高且對(duì)原料水分要求也較高，故合成成本偏高，也不利于工業(yè)化推廣
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種以(S)-(-)_4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料制備阿伐他汀中間體(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的方法，抑制和減少副反應(yīng)發(fā)生，解決現(xiàn)有技術(shù)中 (S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯在堿性條件和較高溫度下除發(fā)生氰代主反應(yīng)外，還發(fā)生消除、羥代、酯解等多種副反應(yīng)的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料合成(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的路線如下
權(quán)利要求
1.一種阿伐他汀中間體(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將(S)-(-)_4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶于有機(jī)溶劑，加入固體堿和硫酸銀催化劑，控制反應(yīng)溫度為0 50°C，發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后過(guò)濾，常壓脫去有機(jī)溶劑，得到3，4-環(huán)氧丁酸乙酯；(2)將制得的3，4-環(huán)氧丁酸乙酯中加入氰化試劑和酸，控制溶液PH值為8 10，反應(yīng)溫度為-10°C 30°C，發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成(R) - (-) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；(3)反應(yīng)完成后，加入有機(jī)溶劑萃取，回收有機(jī)層，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯有機(jī)溶液；(4)將(R)-(-)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯有機(jī)溶液脫除有機(jī)溶劑后在-740 -750mmHg壓力下精餾，得到(R)-(_)_4-氰基-3-羥基丁酸乙酯成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3 48h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或者乙腈中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述固體堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所述開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2 24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟( 所述的氰化試劑為氰化鈉或氰化鉀溶液，其質(zhì)量濃度為10 30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟( 所述添加的酸選自硫酸、冰乙酸或檸檬酸中一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟C3)所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
全文摘要
一種阿伐他汀中間體(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，包括以下步驟將(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯原料溶于有機(jī)溶劑，在堿性條件和催化劑作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后過(guò)濾并脫去有機(jī)溶劑，制得3，4-環(huán)氧丁酸乙酯；3，4-環(huán)氧丁酸乙酯在酸性環(huán)境中與氰化試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；加入有機(jī)溶劑萃取并回收有機(jī)層，減壓精餾，制得(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯成品。經(jīng)該方法制得的(R)-(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯收率為85～95％，純度高于99％。
文檔編號(hào)C07C253/16GK102442927SQ20111031483
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者何年兵, 熊緒杰, 熊進(jìn)軍 申請(qǐng)人:黃岡華陽(yáng)藥業(yè)有限公司, 黃岡師范學(xué)院