專利名稱：塞萊昔布的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明屬有機化學領域，具體涉及塞萊昔布(Celecoxib)的制備方法。
背景技術：
塞萊昔布(Celecoxib)，分子式=C17H14F3N3O2S,分子量為381，是一種化學式如 (1)的化合物，化學名稱為4-〔5- (4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)卩比唑-1-基〕苯磺酰胺 (CAS登錄號為169590-42- 。塞萊昔布屬于高度選擇性的C0X-2抑制劑，是高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，用于治療風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。自上市以來， 該藥物顯示出療效確實，不良反應較輕而且少等優(yōu)點。塞萊昔布的制備方法，最先由(W095/15316)公開的如下所示的合成路線
SO2NH2
W
aq.EtOH
NHNH2HCL
SO2NH2
S
'X^-N' 1>
\fCF.
該工藝由對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇鈉催化在甲醇或MTBE中進行克萊森 (Claisen)縮合得到1_ (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，不經分離再與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應得塞萊昔布。該工藝塞萊昔布的收率較低，僅46% ；主要原因是用甲醇鈉作催化劑未能反應完全，未經分離所得的二酮含有對甲基苯乙酮，其與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應產生新的雜質影響產品的質量和收率。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成方法，以制備高純度的塞萊昔布，該方法操作簡單、收率高、產品純度高、易于工業(yè)化生產。為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種塞萊昔布的合成方法，該方法包含以下具體步驟
步驟1，使對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿催化下在非質子有機溶劑中進行克萊森
3縮合反應，得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮；
步驟2，所述的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應得塞萊昔布；
所述的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為 1:0. 5 1:10，甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :10。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為 1:0. 5 1:5，所述的甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :5。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的非質子有機溶劑選擇甲苯、苯、二甲苯、 環(huán)已烷、正已烷、甲基環(huán)已烷、四氫呋喃中的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的反應溫度為-5 100°C。所述步驟1反應溫度優(yōu)選5 40°C，所述步驟2反應溫度優(yōu)選3(T80°C。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟1具體包含所述的步驟1反應完成后，反應液經酸解、分層、水洗、濃縮，不經過結晶提純得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮，直接用于步驟2的反應。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述濃縮后得到的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮可通過非極性溶劑結晶進一步純化，該純化的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮用于步驟2的反應，所述非極性溶劑選擇正已烷、環(huán)已烷、 石油醚的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟2得到的塞萊昔布通過乙醇水溶液重結晶，得到含量彡99. 7%的塞萊昔布成品。本發(fā)明由對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿(選擇金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉)催化，在苯、甲苯、或二甲苯及其他非質子有機溶劑中進行Claisen縮合，然后，加入酸終止反應，經水洗、蒸餾有機溶劑，結晶或不經過結晶直接濃縮得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮，純度> 98%，再與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應得塞萊昔布。與已經公開的合成方法(W095/15316)相比，本發(fā)明提供的塞萊昔布的合成方法， 由于優(yōu)化了工藝條件，尤其是步驟1的催化劑，使反應條件更溫和，反應更充分，得到的中間產品[1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮]純度高，可不經過提純，直接用于下一步反應；從而減少副產物，提高塞萊昔布的收率至75%以上，而且產品純度高(>99%)， 可用于工業(yè)化大生產。另外，利用本發(fā)明提供的合成方法，由于塞萊昔布雜質少、純度高，一方面使藥物制劑更安全，另一方面由于成本相對低廉，提高了其作為原料藥在國際市場的競爭力。
具體實施例方式下面參照某些優(yōu)選實施方案進一步描述本發(fā)明。參考以下實施例，本領域技術人員對本發(fā)明的方法進行的顯而易見的、不脫離本發(fā)明的范圍的修改，這些等價形式同樣落于本申請權利要求書所限定的范圍。實施例1
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮向IOOOml四口瓶內依次投入甲苯400ml、氫化鈉25g，攪拌，升溫至6(T65°C，滴加入 40g對甲基苯乙酮，并同時滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在60-65°C下保溫1小時，冷卻到 30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機層減壓蒸干，得殘余物1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮 65. 9g，收率 96%。實施例2
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮
向IOOOml四口瓶內依次投入甲苯400ml、鈉氫25g，攪拌，控制溫度至2(T25°C，滴加入 40g對甲基苯乙酮，并同時滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在40-45 V下保溫5小時，冷卻到 30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機層減壓蒸干，得殘余物加入200ml石油醚結晶1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮62. 3g，收率91%。實施例3
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮
向IOOOml四口瓶內依次投入甲苯400ml、氫化鉀40g，攪拌，控制溫度至5 10°C，滴加入40g對甲基苯乙酮，并同時滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在30-35°C下保溫6小時，冷卻到30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機層減壓蒸干，得殘余物加入200ml石油醚結晶1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮59g，收率86%。實施例4
制備塞萊昔布(Celecoxib)
向IOOOml四口瓶內依次投入乙醇400ml、1- (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮40g，對磺胺基苯胼鹽酸鹽38g攪拌，控制溫度至55飛0°C下保溫6小時，冷卻到0°C，保溫8小時，過濾得濕品90g，80°C烘干8小時，得粗品56g。1000ml四口瓶內依次投入乙醇300ml，上述粗品56g，活性炭2g，升溫回流溶清，過濾，濾液冷卻0°c結晶8小時，過濾，得濕品70g，80°C烘干8小時，得52g塞萊昔布成品，收率 76. 8%，含量 99. 8%ο實施例5
制備塞萊昔布(Celecoxib)
向IOOOml四口瓶內依次投入乙醇400ml、1- (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮40g，對磺胺基苯胼鹽酸鹽38g攪拌，控制溫度至3(T35°C下保溫10小時，冷卻到0°C，保溫8小時，過濾得濕品88g，80°C烘干8小時，得粗品54. 5g。1000ml四口瓶內依次投入乙醇300ml，上述粗品54. 5g，活性炭2g，升溫回流溶清， 過濾，濾液冷卻0°c結晶8小時，過濾，得濕品68. lg, 80°C烘干8小時，得50. 7g塞萊昔布成品，收率75%，含量99. 6%ο盡管本發(fā)明的內容已經通過上述優(yōu)選實施例作了詳細介紹，但應當認識到上述的描述不應被認為是對本發(fā)明的限制。在本領域技術人員閱讀了上述內容后，對于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的保護范圍應由所附的權利要求來限定。
權利要求
1.一種塞萊昔布的合成方法，其特征在于，該方法包含以下具體步驟步驟1，使對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非質子有機溶劑中，堿催化下，進行克萊森縮合反應，得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮；步驟2，所述的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應得塞萊昔布；步驟1中所述的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。
2.如權利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0. 5 1:10，甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :10。
3.如權利要求2所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0. 5 1:5，所述的甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 :0. 5^1 :5。
4.根據(jù)權利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的非質子有機溶劑選擇甲苯、苯、二甲苯、環(huán)已烷、正已烷、甲基環(huán)已烷、四氫呋喃中的任意一種或一種以上。
5.如權利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟1、步驟2的反應溫度為-5 100°C。
6.如權利要求5所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述步驟1中反應溫度為 5 40°C，所述步驟2中反應溫度為3(T80°C。
7.如權利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟1具體包含所述的步驟1反應完成后，反應液經酸解、分層、水洗、濃縮，不經過結晶提純得到1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮。
8.如權利要求7所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述步驟1濃縮后得到的 1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮通過非極性溶劑結晶進一步純化，所述非極性溶劑選擇正已烷、環(huán)已烷、石油醚的任意一種或一種以上。
9.如權利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟2得到的塞萊昔布通過乙醇水溶液重結晶，得到含量> 99. 7%的塞萊昔布成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種塞萊昔布的合成方法，該方法包含以下具體步驟步驟1，使對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非質子有機溶劑中，堿催化下，進行克萊森縮合反應，得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮；步驟2，該1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮與對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應得塞萊昔布；該步驟1中催化用的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。本發(fā)明提供的塞萊昔布的合成方法操作簡單、收率高、產品純度高、易于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D231/12GK102391184SQ201110314659
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月17日 優(yōu)先權日2011年10月17日
發(fā)明者徐烘材, 蔣元森, 蔣慧綱 申請人:江西同和藥業(yè)有限責任公司