專利名稱：一種制備1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1,1-雙膦酸化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及化合物1-羥基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸的制備方法。
背景技術(shù)：
1-羥基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)亞乙基_1，1_雙膦酸化合物，即米諾膦酸(Minodronic acid)為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，本品由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社和日本Astellas制藥株式會(huì)社共同開發(fā)，于2006年7月向日本厚生省提交申請(qǐng)，于2009 年1月21日首次獲準(zhǔn)上市，商品名分別為Recalbon (小野藥品)和Bonoteo (Astellas制藥)。本品用于骨質(zhì)疏松癥的治療，通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性， 抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。該化合物的比較優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強(qiáng)，是英卡膦酸二鈉的2倍， 阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦酸類藥物少。米諾膦酸的合成方法在EP03M806(
公開日1990_02_14)專利中報(bào)道，其公開的方法未提出原料的來源，并且收率較低。J, Med, Chem. 12 (1)，122-1 ，1969 和中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，35 (4)，193-194，2004.
兩篇文獻(xiàn)中披露了制備米諾膦酸的工藝。不但步驟較多、操作較繁瑣，而且使用了劇毒物質(zhì)氰化鈉，操作危險(xiǎn)，反應(yīng)副產(chǎn)物多，較難純化，同時(shí)會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染，因此很不利于工業(yè)化生產(chǎn)。鑒于此，開發(fā)一種安全且易控制的1-羥基-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)亞乙基-1，1-雙膦酸化合物的制備方法是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本較低、操作簡(jiǎn)單、步驟較短、易于純化、收率較高的米諾膦酸(式I化合物)的制備方法。為了解決上述問題，本發(fā)明采用下列技術(shù)方案一種制備1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1，1_雙膦酸化合物的方法，其特征在于該方法包括下列步驟將式(II)化合物(反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯)
權(quán)利要求
1. 一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)亞乙基_1，1_雙膦酸化合物的方法，其特征在于該方法包括下列步驟將式(II)化合物(反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1， 1-雙膦酸化合物的方法，其特征在于所述磷酸化為化合物(IV)與PC13、H3P03進(jìn)行親核加成反應(yīng)，酸水解、抽濾、洗滌、重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1， 1-雙膦酸化合物的方法，其特征所述在于所述化合物(IV)與PC13*H3P03分別以1 2.5 和1 3的摩爾比配比。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1， 1-雙膦酸化合物的方法，其特征在于所述化合物(IV)與PC13、H3P03的親核加成反應(yīng)溫度為105-110°C，反應(yīng)時(shí)間為8h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1， 1-雙膦酸化合物的方法，其特征在于所述酸水解的條件為在6N鹽酸中水解，反應(yīng)時(shí)間為 24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種制備1-羥基-2-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)亞乙基-1， 1-雙膦酸化合物的方法，其特征在于所述重結(jié)晶是在IN鹽酸中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度的化合物1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸的制備方法，包括下列步驟將式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)和2-氨基吡啶經(jīng)親核加成得到式(III)化合物式(III)化合物在堿性條件下水解得到式(IV)化合物式(IV)化合物在甲苯作溶劑的條件下，磷酸化得到式(I)化合物該產(chǎn)品合成工藝條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、純度高，以及反應(yīng)成本低，利潤(rùn)高。易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK102344463SQ20111031401
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者何凌云, 吳邵嘉, 張用杰, 朱新國(guó), 王雪根, 田春梅, 陳彬輝 申請(qǐng)人:南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司