專利名稱：阿洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿洛西林鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
阿洛西林鈉(英文名稱為Azlocillin Sodium)，其化學(xué)名稱為QS，5R，6R) _3， 3- 二甲基-6- [ (R) -2- (2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。
權(quán)利要求
1.一種阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟A)配制縮合反應(yīng)用溶液，先將二氯甲烷抽入反應(yīng)罐中，再在攪拌下向反應(yīng)罐中投入氨芐西林，控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比，然后降溫并且控制降溫溫度，接著用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至弱堿性，得到縮合反應(yīng)用溶液；B)縮合反應(yīng)，在攪拌狀態(tài)下將1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同時投入到縮合反應(yīng)用溶液中，進行縮合反應(yīng)，控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應(yīng)用溶液的重量比，并且控制縮合反應(yīng)溫度和控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應(yīng)用溶液中的時間，接著用PH值調(diào)節(jié)劑再次調(diào)節(jié)pH至弱堿性，繼續(xù)攪拌，得到縮合反應(yīng)物料；C)萃取分離，將水逐次加入到縮合反應(yīng)物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入時的攪拌時間，待水相和有機相分層后將水層轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中；D)結(jié)晶，用酸對轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中的水層調(diào)節(jié)pH值，并且攪拌，待結(jié)晶完全后引入離心機離心甩干，得到結(jié)晶體，并且對結(jié)晶體洗滌并甩干，得到洗滌的結(jié)晶體；E)干燥，對洗滌的結(jié)晶體減壓干燥，并且控制溫度、真空度和減壓干燥的時間，過篩，粉碎，并且在粉碎后再次減壓干燥，得到阿洛西林，待用；F)成鹽反應(yīng)，先向成鹽反應(yīng)罐內(nèi)抽入水，在攪拌狀態(tài)下向成鹽反應(yīng)罐隔套通入冷卻介質(zhì)使水冷卻，接著在維持攪拌狀態(tài)下加入阿洛西林，控制水與阿洛西林的重量比，在控制反應(yīng)溫度下加入具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，并且控制該具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與阿洛西林的重量比，得到反應(yīng)料液，對反應(yīng)料液測定PH值后，加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，并且控制該具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述反應(yīng)料液的重量比，控制加入所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時間，再次測定PH值后靜置至料液澄清，而后加入碳酸氫鈉溶液，控制碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度和控制碳酸氫鈉溶液與反應(yīng)料液的重量比，得到待脫色料液；G)脫色，將脫色劑加入到待脫色料液中，并且在開啟攪拌下脫色，控制脫色劑與待脫色料液的重量比，得到脫色的料液，經(jīng)過濾和滅菌，得到濕品阿洛西林鈉；H)冷凍干燥，將濕品阿洛西林鈉引入真空冷凍干燥箱預(yù)凍，控制預(yù)凍溫度和時間，而后升華，得到待粉碎的干品阿洛西林鈉；I)粉碎，將待粉碎的干品阿洛西林鈉粉碎并過篩，得到成品阿洛西林鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比是將重量比控制為1 0.074 0.075，所述的控制降溫溫度是將溫度控制為0-5°C ；所述的pH值調(diào)節(jié)劑為三乙胺；所述的弱堿性為pH7. 5-8. 0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應(yīng)用溶液的重量比是將重量比控制為 1 5.9-6.0 31-32. 5;所述的控制縮合反應(yīng)溫度是將縮合反應(yīng)應(yīng)溫度控制為5-10°C;所述的控制1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應(yīng)用溶液中的時間是將時間控制為30-45min ；所述的pH值調(diào)節(jié)劑為三乙胺；所述的再次調(diào)節(jié)pH至弱堿性是將pH調(diào)節(jié)至7. 5-8 ；所述的繼續(xù)攪拌的時間為4-他。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟C)中所述的將水逐次加入到所述縮合反應(yīng)物料中是將水分三次加入到縮合反應(yīng)物料中，水與縮合反應(yīng)物料的重量比為1.1-1. 2 1所述的控制水的每次加入的量是將第一次和第二次的加入重量相等，而第三次的加入量為第一次加入重量的50%，所述的控制每次加入時的攪拌時間是將每次加入時的攪拌時間控制為30-45min，并且每次靜置20-40min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的酸為鹽酸，所述的調(diào)節(jié)PH值是將pH值調(diào)節(jié)至2-2. 5，所述的攪拌的時間為120-180min，攪拌速度為70-80r/min，所述的對結(jié)晶體洗滌是用純化水對結(jié)晶體洗滌一次或復(fù)數(shù)次，所述的純化水為符合中國國家標準的生活飲用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟E)中所述的控制溫度、真空度和減壓干燥的時間是將溫度、真空度和減壓干燥的時間分別控制為 40-50-0. 08 -0. IOMI^a和3_5h，所述的過篩為過3_5目篩，所述的粉碎后再次減壓干燥的溫度為40-50°C、真空度為-0. 08 -0. IOMPa和時間為3_釙。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟F)中所述的水為注射用水，所述的冷卻介質(zhì)為冷凍鹽水，所述的控制水與阿洛西林的重量比是將重量比控制為4. 5-5 1，所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3. 5-4. 5%，所述的具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述阿洛西林的重量比為1.8-1.9 1，所述的對反應(yīng)料液測定pH值是將pH值測定為pH=6.5-7，所述的具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為1. 5-2. 5%，所述的控制具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述的反應(yīng)料液的重量比是將重量比控制為 0.13-0.15 1，所述的控制加入具有第一質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質(zhì)量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時間是將時間控制為100-150min，所述的再次測定 PH值是將pH值測定為6. 9-7. 5，所述的控制碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度是將質(zhì)量百分比濃度控制為4-4. 5%，所述的控制碳酸氫鈉溶液與反應(yīng)料液的重量比是將重量比控制為 0.00005-0. 00007 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟G)中所述的脫色的時間為50-70min，所述的脫色劑為藥用活性炭，脫色劑與待脫色料液的重量比為 0.005-0. 007 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟H)中所述的控制預(yù)凍溫度和時間是將預(yù)凍溫度和時間分別控制為-35 -40°C和1. 5-2. 5h ；所述的升華是指在冷凝器降溫至-35 -40°C，開啟真空至30-40 對預(yù)凍的阿洛西林進行加熱，并且在 4-6h內(nèi)加熱至18-22°C，再保溫6-7h，接著，在l_3h內(nèi)升溫至，繼而保溫6_7h，再接著，在2. 5-3. 5h內(nèi)升溫至42-48°C，繼而保溫10_12h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿洛西林鈉的制備方法，其特征在于步驟I)中所述的粉碎的粉碎場所的環(huán)境溫度為20-26°C，濕度為15-35%，所述的過篩是指過網(wǎng)孔直徑為0. 8-1 mm 的篩。
全文摘要
一種阿洛西林鈉的制備方法，屬于抗生素類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。包括的步驟配制縮合反應(yīng)用溶液，先將二氯甲烷抽入反應(yīng)罐中，再在攪拌下向反應(yīng)罐中投入氨芐西林，控制二氯甲烷與氨芐西林的重量比，然后降溫并且控制降溫溫度，接著用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至弱堿性，得到縮合反應(yīng)用溶液；縮合反應(yīng)；萃取分離；結(jié)晶；干燥；成鹽反應(yīng)；脫色；冷凍干燥；粉碎。優(yōu)點既可簡化操作和減少化學(xué)溶劑的使用，又可降低對環(huán)境污染的風(fēng)險；不僅操作簡便，而且可有效地避免因?qū)游鲈斐蓳p耗，提高阿洛西林鈉的收率；成鹽反應(yīng)條件溫和，降低了阿洛西林鈉遇堿降解的風(fēng)險，并且得到的阿洛西林干品的單一雜質(zhì)＜0.6%，總雜質(zhì)＜1%，顯著優(yōu)于藥典標準。
文檔編號C07D499/16GK102311450SQ20111028491
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司