專利名稱：阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的制備方法，以及通過該方法制得的阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
阿洛西林鈉是一種半合成青霉素，其化學名為(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6-[(R) -2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。化學式由下述式I所示
權(quán)利要求
1.一種制備阿洛西林酸的方法，包括步驟(a)在反應容器中投入丙酮、水、氨芐西林三水酸，攪拌均勻；(b)冷卻反應容器中的料液，溫度降至15°C以下時滴加三乙胺，攪拌使溶液完全澄清；(c)控制料液溫度6、°C，緩慢勻速加入1-氯甲?；?2-咪唑烷酮，投料結(jié)束后攪拌1 小時，補入6 9°C水；(d)保持溫度6、°C之間，攪拌反應2 3小時；(e)濃縮反應液；(d)向濃縮的反應液中加入鹽酸，進行阿洛西林酸的結(jié)晶； (e)將晶體過濾，用10°C以下的水淋洗晶體，再次進行過濾；(f)將晶體取出，用丙酮將晶體打成漿狀再進行過濾，再用丙酮淋洗晶體，過濾；(g)干燥所述晶體，獲得阿洛西林酸成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(a)中丙酮、水和氨芐西林三水酸的重量比為50 55 240 :30ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(a)在約25°C下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(c)中加入的1-氯甲?；?2-咪唑烷酮與步驟(a)中加入的氨芐西林三水酸的重量比為10. 92 :30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(g)所述的干燥為真空干燥。
6.一種制備阿洛西林鈉的方法，除了包括權(quán)利要求1所述的步驟(a)到(g)之外，其還包括步驟(h)將制得的阿洛西林酸加入到注射用水中，液料冷卻至(T5°C； (i )滴加 2M NaOH 調(diào) pH 至 7. (Γ7. 5 ；(j)加入針用活性炭，攪拌20分鐘后壓濾，經(jīng)板框過濾器脫炭； (k)脫炭后的濾液經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m過濾器，除菌過濾； (1)凍干濾液，制得阿洛西林鈉粉劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(h)中阿洛西林酸與注射用水的重量比是1 3. 0 3.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的制備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(j)中針用活性炭的加入量是阿洛西林酸重量的2. (Γ4. 0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的制備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(1)中濾液的凍干包括以下步驟(i)將除菌過濾后的濾液裝至凍干盤中，每盤裝液厚度約10mm ；(ii)板層溫度降至-30°C以下時將凍干盤放入凍干箱中；(iii)繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達到-40°C后開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真空度達到約50Pa以下時開始升華干燥；(iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫；(ν)擱板溫度升至最高設(shè)定溫度50°C以下，制品溫度高于40°C時，保溫4飛小時，整個凍干時間為25 28小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的制備阿洛西林鈉的方法，所述阿洛西林鈉是注射用阿洛西林鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的制備方法，以及通過該方法制得的阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉產(chǎn)品。該方法在一種新的溶液系統(tǒng)中在優(yōu)化的溫度條件下使氨芐西林三水酸與1-氯甲?；?2-咪唑烷酮發(fā)生反應，從而以更高的反應效率和產(chǎn)率生產(chǎn)高品質(zhì)的阿洛西林酸，并且能夠使制得的阿洛西林酸直接成鹽、除菌凍干獲得注射用阿洛西林鈉產(chǎn)品。
文檔編號C07D499/16GK102161665SQ201110114418
公開日2011年8月24日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者陸夕明, 陸文娟, 陳學文, 顧豐 申請人:蘇州二葉制藥有限公司