專利名稱：米鉑的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鉬類抗腫瘤藥物，特別是涉及抗腫瘤藥物米鉬的提純方法。
背景技術(shù)：
米鉬，即順式-[雙十四烷酸_(1R，2R)-1，2-環(huán)己二胺合鉬(II)]及水合物，英文名字Miriplatin，CAS 141977-79-9，是日本住友公司開(kāi)發(fā)的一種新型脂溶性鉬類抗腫瘤藥物。該品種于2009年在日本獲批準(zhǔn)上市，臨床主要用于肝癌的治療。研究表明，米鉬可以與末梢栓塞劑Lipiodol混合后保持穩(wěn)定，米鉬/Lipiodol既栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}又能緩慢釋放抗癌藥，能選擇性地長(zhǎng)期停留于肝癌組織內(nèi)，保持長(zhǎng)時(shí)間有效的藥物濃度，栓塞與化療相輔相成，互相促進(jìn)，同時(shí)也有效的降低了其它鉬類抗腫瘤藥物毒副作用劇烈和產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)。
對(duì)于它的制備主要采用的以下方法
(1)國(guó)外專利JP 1987000096報(bào)道的米鉬的合成方法路線如下。
PtCci AgNO,.H7O
NaOOC(CH2)12CH3
ΝΗ2
O(2)專利W094/14470公幵的米鉬的合成方法是將順式-二碘_ ((1R，2R) -I，2_環(huán)
己二胺)合鉬(II)，懸浮在氯仿中與正十四碳酸銀反應(yīng)，制備米鉬反應(yīng)式如下。
O
NH9
7NH9
CH3(CH2)12COOAg
.NH
.PtC
CHCI
3(3)專利卄11-315088公幵的米鉬的合成方法是將順式-二氯-((11 ，21 )-1，2-環(huán)己二胺)合鉬(II)用硝酸銀水解后加入氯仿和正十四碳酸，反應(yīng)池，后取氯仿層，冷卻結(jié)晶制取米鉬，反應(yīng)式如下
NH2^
NH, NH2.
；PtC
；PtC
,Cl AgNO3
、CI
NHo
NH9
；PK
、H90
NO,
CH3(CH2)12COOH
CHCI
3
NH
2
O
O 由于第2、3種方法使用有毒溶劑氯仿，限制了生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，因此目前合成米鉬主要在第1種方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)。但由于該方法的取代速度極快，容易將反應(yīng)物包裹在產(chǎn)品中影響了產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，對(duì)粗品進(jìn)行有效的精制提純，以滿足藥用原料的純度
3要求，成為急需解決的問(wèn)題。米鉬在水中不溶，若用水做溶劑，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)米鉬的提純，因此，需要選用其他溶劑或手段來(lái)提純米鉬。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種降低米鉬雜質(zhì)含量，提高其純度的方法。采用下列順序的工藝步驟實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的(1)將米鉬粗品溶于70 80°C的正丁醇與無(wú)水乙醇的混合溶液中；(2)將步驟⑴所得的米鉬溶液熱過(guò)濾，在冰水浴中攪拌狀態(tài)下加入去離子水；(3)將步驟( 得到沉淀物過(guò)濾后先后用異丙醇-水的混合溶液和無(wú)水乙醇洗。對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案中的各工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行優(yōu)化，可以進(jìn)一步改善提純效果。步驟 (1)所述正丁醇與無(wú)水乙醇的混合溶液中，正丁醇無(wú)水乙醇(體積比)=O 3) (8 7)；得到的混合溶液中米鉬的濃度為4 5g/100ml。步驟( 所述熱過(guò)濾時(shí)米鉬溶液的溫度為70 80°C;去離子水無(wú)水乙醇(體積比)=1 1. 5 1 ；去離子水的溫度為室溫。 步驟⑶所述的異丙醇水(體積比)=1 1。采用本發(fā)明方法對(duì)含量為80 95%米鉬粗品進(jìn)行一次提純后，經(jīng)高效液相色譜分析，所得米鉬的含量> 98%。對(duì)含量較低的米鉬粗品，采用本發(fā)明方法進(jìn)行多次提純后， 也能得到含量>98%的米鉬精品。經(jīng)提純后的米鉬產(chǎn)品可以直接用于相應(yīng)藥物的生產(chǎn)。本發(fā)明所用試劑正丁醇(分析純)、無(wú)水乙醇(分析純)、異丙純(分析純)；所用水為去離子水。具體實(shí)施方法下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例中的方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1將IOg經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 21. 78%，HPLC分析含量為83. 2%的米鉬粗品加入到正丁醇60ml與無(wú)水乙醇140ml的混合溶液中，在水浴70°C時(shí)溶解后趁熱過(guò)濾不溶物，將濾液在冰水浴中攪拌條件下加入160ml去離子水，待溶液冷卻后靜置池，過(guò)濾析出的沉淀，用異丙醇水(體積比)=1:1的混合溶液洗兩次，無(wú)水乙醇洗1次，干燥后得到6. 4g白色固體，產(chǎn)率64%，經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 24. 85% (理論值24. 94% )，HPLC分析米鉬的含量為98. 1%。實(shí)施例2將IOg經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 22. 13%，HPLC分析含量為85. 5%的米鉬粗品加入到正丁醇40ml與無(wú)水乙醇160ml的混合溶液中，在水浴75°C時(shí)溶解后趁熱過(guò)濾不溶物，將濾液在冰水浴中攪拌條件下加入170ml去離子水，待溶液冷卻后靜置3h，過(guò)濾析出的沉淀，用異丙醇水(體積比)=1:1的混合溶液洗兩次，無(wú)水乙醇洗1次，干燥后得到6. 7g白色固體，產(chǎn)率67%，經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 24. 89% (理論值24. 94% )，HPLC分析米鉬的含量為99. 0%。實(shí)施例3將IOg經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 23. 04%，HPLC分析含量為89. 9%的米鉬粗品加入到正丁醇45ml與無(wú)水乙醇155ml的混合溶液中，在水浴75°C時(shí)溶解后趁熱過(guò)濾不溶物，將濾液在冰水浴中攪拌條件下加入180ml去離子水，待溶液冷卻后靜置池，過(guò)濾析出的沉淀， 用異丙醇水(體積比)=1:1的混合溶液洗兩次，無(wú)水乙醇洗1次，干燥后得到6. 9g 白色固體，產(chǎn)率69%，經(jīng)高溫失重檢測(cè)Pt = 24. 91% (理論值24. 94% )，HPLC分析米鉬的含量為99. 2%。
權(quán)利要求
1.米鉬的提純方法，依次包括下列工藝步驟(1)將米鉬粗品溶于70 80°C的正丁醇與無(wú)水乙醇的混合溶液中；(2)將步驟(1)所得的米鉬溶液熱過(guò)濾，在冰水浴中攪拌狀態(tài)下加入去離子水；(3)將步驟( 得到沉淀物過(guò)濾后先后用異丙醇-水的混合溶液和無(wú)水乙醇洗。
2.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(1)所述正丁醇與無(wú)水乙醇的混合溶液中，正丁醇無(wú)水乙醇的體積比=2 3 8 7。
3.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(2)所述熱過(guò)濾時(shí)米鉬溶液的溫度為70 80°C。
4.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(2)所述去離子水無(wú)水乙醇的體積比=1 1. 5 1。
5.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(3)所述的異丙醇水的體積比=1 1。
6.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(1)得到的混合溶液中米鉬的濃度為4 5g/100ml。
7.如權(quán)利要求1所述的米鉬提純方法，其特征在于步驟(2)所述去離子水的溫度為室
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物米鉑的提純方法，其工藝過(guò)程為將米鉑溶于正丁醇和無(wú)水乙醇的混合溶液中，過(guò)濾不溶物后在溶液中加入適量的去離子水，即得到米鉑精品。采用本發(fā)明的方法對(duì)含量為80～95％米鉑粗品進(jìn)行提純后，其純度提升至98％以上。經(jīng)提純后的米鉑產(chǎn)品可以直接用于相應(yīng)藥物的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F15/00GK102225954SQ20111011524
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者普紹平, 朱澤兵, 李學(xué)杰, 溫志壽, 王慶琨, 王蒙, 金全, 黃天俊 申請(qǐng)人:昆明貴研藥業(yè)有限公司