專利名稱：雜環(huán)化合物作為二肽基肽酶抑制劑用于治療或預(yù)防糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(“DPP-IV抑制劑")并且其用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是指一種由多種致病因素引起的疾病過程，其特征在于，在禁食狀態(tài)下或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間服用葡萄糖后，血漿葡萄糖水平升高或高血糖癥。持續(xù)或非受控性高血糖癥與過早發(fā)病和死亡率提高有關(guān)。經(jīng)常性異常的葡萄糖體內(nèi)平衡直接和間接與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變以及其它代謝性和血液動(dòng)力性疾病有關(guān)。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，在糖尿病的臨床管理和治療的過程中，葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝和高血壓的治療性控制是非常重要的。糖尿病通常被認(rèn)為有兩種類型。在I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中， 患者幾乎不產(chǎn)生或完全不產(chǎn)生胰島素(該激素調(diào)節(jié)葡萄糖的利用)。在II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，與非糖尿病患者相比，患者通常具有相同或更高的血漿胰島素水平；然而，這些患者在主要的胰島素敏感性組織中的胰島素對(duì)葡萄糖和脂類代謝的刺激作用已形成抗性，其是肌肉、肝臟和脂肪組織，并且雖然血漿胰島素水平升高，但是仍不足以克服明顯的胰島素抗性。胰島素抗性主要不是由于胰島素受體數(shù)目的減少，而是由于尚未知曉的后胰島素受體結(jié)合缺陷。對(duì)胰島素應(yīng)答的這種抗性導(dǎo)致肌肉內(nèi)對(duì)葡萄糖攝取、氧化和儲(chǔ)存的胰島素激活不足，以及對(duì)脂肪組織中脂解和對(duì)肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制的不適當(dāng)。多年來基本未變的對(duì)II型糖尿病的現(xiàn)有治療方法已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了它的局限性。通過給予磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸來增加胰島素的血漿水平，其刺激胰腺的(3-細(xì)胞以分泌更多的胰島素，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸變得無效時(shí)，通過注射胰島素，可以導(dǎo)致胰島素濃度足夠高以刺激非?？挂葝u素的組織。然而，危險(xiǎn)的低水平的血漿葡萄糖可以由給予胰島素或胰島素促泌劑(磺酰脲類或氯茴苯酸)引起，并且由于更高的血漿胰島素水平，可能出現(xiàn)高水平的胰島素抗性。雙胍類能胰島素敏感性，從而高血糖癥在一定程度上得到緩和。然而，所述的兩種雙胍，苯乙雙胍和二甲雙胍，都可能誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍副作用低，因此經(jīng)常作為治療II型糖尿病的處方藥。格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是新近公開的有效改善II型糖尿病多種癥狀的一類化合物。在II型糖尿病的幾個(gè)動(dòng)物模型中，這些藥物顯著提高了肌肉、 肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而使高血漿葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出現(xiàn)低血糖。目前銷售的格列酮類是過氧物酶體增殖劑激活的受體(PPAR)的激動(dòng)劑，主要是RPAR-γ亞型。RPAR-Y激動(dòng)作用通常被認(rèn)為是造成改善的胰島素敏化作用的原因，所述胰島素敏化作用通過格列酮類化合物觀察到。較新的目前正在進(jìn)行II型糖尿病治療測(cè)試的RPAR激動(dòng)劑是α、Y或δ亞型或這些組合的激動(dòng)劑，并且在很多情況下化學(xué)上不同于格列酮類(即，它們不是噻唑烷二酮類)。一些格列酮類如曲格列酮已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用(例如肝中毒)。最近引入的或仍在開發(fā)中的新生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑進(jìn)行治療。作為藥物的化合物，其是二肽基肽酶-IV(" DP-IV"或"DPP-IV")抑制劑也在研究之中， 它們可以用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。例如參見WO 97/40832，WO 98/19998， 美國(guó)專利號(hào) 5,939,560，Bioorg. Med. Chem. Lett.，6 (10)，1163-1166 (1996)；和 Bioorg. Med. Chem. Lett. ,6(22),2745-2748 (1996), WO 2004064778, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007),17(21),5934-5939, WO 2004032836, WO 2003004498, Journal of Medicinal Chemistry(2005),48(1),141-151. , Bioorganic Medicinal Chemistry Letters(2007),17(12),3384-3387, Current Medical Research and Opinion (2008), 24(2),489-496. DP-IV抑制劑在治療II型糖尿病中的用途是基于體內(nèi)DPP-IV很容易滅活胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)和胃抑制肽(GIP)的事實(shí)。GLP-I和GIP是腸降血糖素，它們?cè)谑澄锵臅r(shí)產(chǎn)生。所述的腸降血糖素刺激胰島素生成。DPP-IV的抑制導(dǎo)致腸降血糖素的滅活下降，這反過來導(dǎo)致腸降血糖素在刺激通過胰腺產(chǎn)生胰島素的效果方面得到提高。因此，DPP-IV抑制導(dǎo)致血清胰島素水平提高。由于腸降血糖素只有當(dāng)食物消耗時(shí)才由身體產(chǎn)生，因此不期望在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間如兩餐之間DPP-IV抑制提高胰島素水平，其可能導(dǎo)致血糖過低(低血糖)。因此，期望DPP-IV的抑制能增加胰島素而沒有增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖是與胰島素促泌劑的使用有關(guān)的一種危險(xiǎn)副作用。DPP-IV抑制劑還具有在此所述的其它治療用途。到目前為止，還沒有對(duì)DPP-IV抑制劑進(jìn)行廣泛研究，尤其是尚未對(duì)除糖尿病以外的用途進(jìn)行研究。對(duì)于糖尿病以及潛在的其它疾病和病癥的治療，需要新的化合物以發(fā)現(xiàn)改善的DPP-IV抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及化合物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(“DPP-IV抑制劑")并且其用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病如糖尿病，特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病中的用途。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物基團(tuán)V選自下面這些基團(tuán)或片段
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物和惰性載體。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制二肽基肽酶-IV酶活性的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療、控制或預(yù)防糖尿病的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防非胰島素依賴性(II型)糖尿病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防高血糖癥的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療、控制或預(yù)防胰島素抗性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一組可以作為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑的雜環(huán)化合物。這類化合物可以預(yù)防和治療由二肽基肽酶引起的癥狀，例如肥胖，糖尿病，特別是二型糖尿病。本發(fā)明同時(shí)公開了化合物的活性及其測(cè)定方法，對(duì)于二型糖尿病的治療提供了活性藥物成分。
文檔編號(hào)C07D491/048GK102206217SQ20111006395
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者余強(qiáng) 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司