專利名稱：塞克硝唑肉桂酸酯衍生物的合成及其在抗菌藥物方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及塞克硝唑肉桂酸酯衍生物的合成及其在抗菌藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
細(xì)菌性感染是感染性疾病中最常見的類型，如果缺乏及時(shí)有效的治療，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致高死亡率。例如每年由彎曲桿菌、沙門氏菌、0157大腸桿菌和單核細(xì)胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就給人類帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失和生命威脅。抗生素被認(rèn)為是治療細(xì)菌感染性疾病最有利的武器，然而隨著抗生素的濫用現(xiàn)象日益嚴(yán)重，細(xì)菌的耐藥性問題日益加劇，新抗生素研發(fā)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于耐藥菌產(chǎn)生的速度。研究顯示，目前在許多國(guó)家25%的肺炎鏈球菌已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性；美國(guó)75%的細(xì)菌感染會(huì)對(duì)一種或多種抗生素產(chǎn)生耐藥性；日本50%以上的葡萄球菌分離株具有多重耐藥性。而可作為替代的新類型抗生素又為數(shù)極少，造成臨床上很多嚴(yán)重感染者因耐藥菌感染死亡。最近Lancet報(bào)道的超級(jí)細(xì)菌(耐受多種抗生素的大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌)更是引起了全人類對(duì)傳統(tǒng)的抗生素療法的高度質(zhì)疑。因此尋找新的抗菌制劑已經(jīng)刻不容緩。肉桂酸(Cinnamic acid)即 3_ 苯丙烯酸(3-phenyl-2-propenoic acid)是中藥肉桂(Cinnamomum cassia)的有效成分,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明肉桂酸具有抗腫瘤、抗菌、消炎作用和抑制黃嘌呤氧化酶的活性，目前在醫(yī)藥(用于制造局部麻醉劑、殺菌劑和止血藥等)和農(nóng)業(yè)(用作生長(zhǎng)促進(jìn)劑、長(zhǎng)效殺菌劑、果品蔬菜的防腐劑等)有著廣泛應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道肉桂酸和巴氏殺菌助劑的復(fù)合物具有殺菌、防腐作用。但肉桂酸本身的抑菌效果不甚理想，有人對(duì)肉桂酸進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過溴代或酯化后，其抑菌作用增強(qiáng)。因此可以肉桂酸為起始物，合成比肉桂酸更低毒、高效和經(jīng)濟(jì)的抗菌藥物。塞克硝唑?qū)儆?-硝基咪唑類藥物，主要用于抗厭氧菌和抗滴蟲作用。塞克硝唑與甲硝唑、替硝唑、奧硝唑相比，具有半衰期長(zhǎng)，作用強(qiáng)，使用方便等特點(diǎn)，所以臨床應(yīng)用比較廣泛。但塞克硝唑在口服給藥時(shí)容易產(chǎn)生口腔金屬異味，且可引起胃腸道功能紊亂、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，很容易引起病人的排斥心理，不利于用藥。為降低其不良反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行前藥修飾是十分必要的。目前國(guó)內(nèi)塞克硝唑僅應(yīng)用于婦科感染性疾病的治療，還未見用于細(xì)菌感染性疾病的治療。為進(jìn)一步了解塞克硝唑?qū)?xì)菌菌株的敏感性并基于對(duì)肉桂酸的了解，本發(fā)明用塞克硝唑接枝肉桂酸并研究了它們的體外抗菌活性，期望能得到生物活性更好的化合物。本發(fā)明將肉桂酸衍生物接枝塞克硝唑制備相應(yīng)的酯化合物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，因此塞克硝唑肉桂酸酯衍生物作為很有潛力的抗菌藥物，其前景十分值得關(guān)注。隨著對(duì)塞克硝唑肉桂酸酯類藥物研究的不斷深入，在對(duì)其抗菌作用機(jī)制不斷了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)改造與修飾和分子設(shè)計(jì)，將會(huì)有越來越多的高效、低毒的塞克硝唑肉桂酸酯類抗菌藥物用于臨床，造福人類。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類塞克硝唑肉桂酸酯衍生物以及它們的制備方法與用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一類塞克硝唑肉桂酸酯衍生物，其特征是它有如下通式
權(quán)利要求
1.ー類塞克硝唑肉桂酸酯衍生物，其特征是它有如下通式
2.ー種制備權(quán)利要求I所述的塞克硝唑肉桂酸酯衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成 步驟I.將ー系列不同取代的苯甲醛與丙ニ酸反應(yīng)，用量為苯甲醛3. 2mmol，丙ニ酸·3.87mmol，加O. 387mmol哌啶作催化劑，同時(shí)加入適量吡啶作溶劑于50mL圓底燒瓶，于80-90°C下反應(yīng)； 步驟2.在步驟I得到的溶液中，用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)，加熱回流直至反應(yīng)完全； 步驟3.冷卻至室溫，在圓底燒瓶中加大量無水こ醚，振蕩后懸干，加入少量自來水即有白色顆粒生成，過濾并用大量的自來水洗滌濾餅，最后再用正己烷洗若十遍，得到一系列不同取代的肉桂酸，待用。
步驟4.將步驟3得到的肉桂酸與塞克硝唑反應(yīng)，用量為塞克硝唑(O. 5mmol)，肉桂酸(O. 5mmol)，加入 DCC(0. 5mmol)和 DMAP(0. 5mmol)作為催化劑，于 50_60°C下反應(yīng)。
步驟5.在步驟4得到的溶液中，用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)，加熱回流直至反應(yīng)完全； 步驟6.冷卻至室溫，用飽和NaHCO3和EtOAc各萃取三遍并收集有機(jī)層，將其懸十后加入少量EtOAc振蕩過濾，收集濾液蒸干，用EtOH/CHCl3重結(jié)晶得到固體，即目標(biāo)產(chǎn)物。其中所用的洗脫液為EtOAc。
3.權(quán)利要求I所述的塞克硝唑肉桂酸酯衍生物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類塞克硝唑肉桂酸酯衍生物，它有如下通式式中R為本發(fā)明的塞克硝唑肉桂酸酯衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，因此本發(fā)明的塞克硝唑肉桂酸酯衍生物可以在制備抗菌藥物中應(yīng)用。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)C07D233/94GK102675211SQ201110063758
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者孫娟, 朱海亮, 李子琳, 祝迪迪, 章虹佳 申請(qǐng)人:南京大學(xué)