塞克硝唑陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種塞克硝唑陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法；所述膨脹栓包括塞克硝唑、基質(zhì)和膨脹載體，所述膨脹栓的含藥基質(zhì)中含有三乙醇胺油酸酯可增加塞克硝唑在基質(zhì)中的分散均勻度，提高栓劑的生物利用度；所述麝香草油可以提高栓劑的潤滑性和活性成分塞克硝唑的溶出度，增大人體對塞克硝唑的吸收、提高栓劑的生物利用度；所述葡聚糖可以提高栓劑對外陰陰道念珠菌病的治療，促進糜爛、潰瘍的痊愈，提高人體的免疫力；所述葡聚糖還可以促進栓劑的成型、提高栓劑的穩(wěn)定性；所述塞克硝唑陰道膨脹栓為中空雙層膨脹栓，所述含藥基質(zhì)包裹在基質(zhì)層里面，使本發(fā)明的栓劑比普通栓劑更加穩(wěn)定；并且所述塞克硝唑陰道膨脹栓采用了獨創(chuàng)的六項領(lǐng)先技術(shù)，具有防止藥液外流，穩(wěn)定性高，療效顯著等有益效果。
【專利說明】塞克硝唑陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于陰道栓劑領(lǐng)域，特別涉及一種塞克硝唑陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法。
【背景技術(shù)】
[0002]塞克硝唑主要用于治療滴蟲性陰道炎。滴蟲性陰道炎是由毛滴蟲引起，寄生人體的毛滴蟲有陰道毛滴蟲、人毛滴蟲和口腔毛滴蟲，分別寄生于泌尿生殖系統(tǒng)、腸道和口腔，與皮膚病有關(guān)的是陰道毛滴蟲，引起滴蟲性陰道炎。是一種主要通過性交傳播的寄生蟲疾病，具有傳染性?，F(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)塞克硝唑的制劑包括片劑劑、注射劑和栓劑等，所述的片劑和注射劑普遍存在著使用不方便、塞克硝唑溶出度低、不易吸收、生物利用度低等不良反應，而普通的栓劑雖然使用方便，但是也同樣存在不易吸收、生物利用低等問題；同時存在藥液容易排出體外、污染衣物，不易清潔；栓劑中棉條無膨脹或膨脹無序、降低臨床應用；質(zhì)量控制方法不可靠，導致實際生產(chǎn)過程中，批間的含量、穩(wěn)定性、融變時限變化很大；活性成分不能充分發(fā)揮療效等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決上述技術(shù)問題，充分發(fā)揮塞克硝唑栓劑中活性成分的療效，本發(fā)明研究了一種穩(wěn)定性高、溶出度好、生物利用度高的塞克硝唑陰道膨脹栓及其制備方法；同時還提供了一種能夠控制上述塞克硝唑陰道膨脹栓產(chǎn)品質(zhì)量的科學檢測方法。
[0004]本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:
[0005]本發(fā)明提供一種塞克硝唑陰道膨脹栓，所述膨脹栓包括塞克硝唑、基質(zhì)和可膨脹的膨脹載體，所述塞克硝唑與基質(zhì)形成的含藥基質(zhì)涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0006]塞克硝唑 1-30
[0007]基質(zhì)60-360
[0008]膨脹載體100-400
[0009]所述基質(zhì)包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、凝膠基質(zhì)、氫化油、甘油酯、分餾油、蠟制品、硬脂酸酯或膠體化合物中的一種或多種；
[0010]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0011]所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一種或多種；
[0012]所述類脂類基質(zhì)包括羊毛脂或羊毛醇；
[0013]所述水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧 乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；[0014]所述凝膠基質(zhì)包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或多種；
[0015]所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0016]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases_57、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一種或多種；
[0017]所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0018]所述臘制品包括巴西掠桐臘、餘臘、陽尚子乳化臘、蜂臘或黃臘中的一種或多種；
[0019]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚甘油酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；
[0020]所述膠體化合物包括阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
[0021]本發(fā)明所述英文名稱的基質(zhì)收錄于《工業(yè)藥劑學理論與實踐》書中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工業(yè)藥劑學理論與實踐，化學工業(yè)出版社，第二版:215-217);所述莪術(shù)油的相對密度為0.97-0.99。
[0022]本發(fā)明采用了獨創(chuàng)的“陰道內(nèi)貼附式給藥技術(shù)”，該技術(shù)通過在栓劑中加入膨脹載體來實現(xiàn)。普通栓劑由于重力的關(guān)系，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥基質(zhì)，所述的膨脹載體膨脹后，含藥基質(zhì)可呈360°與陰道內(nèi)壁接觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療；并且由于藥栓在陰道當中起到的隔離作用，使創(chuàng)面之間不再互相接觸，從而避免二次感染，使其不再反復發(fā)作。此外，膨脹載體的引入應用了“防側(cè)漏栓體”設(shè)計理念，因為膨脹載體尾端(非含藥基質(zhì))的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和基質(zhì)的外流，減少衣物的污染和保持藥物的有效濃度。并且通過“內(nèi)芯膨脹系數(shù)控制技術(shù)”，可使膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1。
[0023]進一步，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:
[0024]塞克硝唑 4-16
[0025]基質(zhì)120-280
[0026]膨脹載體200-300
[0027]所述基質(zhì)為類脂類基質(zhì)和合成脂肪酸酯的混合物，所述類脂類基質(zhì)和合成脂肪酸酯的重量份數(shù)比為1:3-5 ;所述混合基質(zhì)的熔點提高，改善了栓劑遇高溫易融化的技術(shù)問題，提聞了檢劑的穩(wěn)定性。[0028]更進一步，所述類脂類基質(zhì)為羊毛醇，所述合成脂肪酸酯為硬化油，所述膨脹栓各
成分的重量份數(shù)為:
[0029]
【權(quán)利要求】
1.一種塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓包括塞克硝唑、基質(zhì)和可膨脹的膨脹載體，所述塞克硝唑與基質(zhì)形成的含藥基質(zhì)涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為: 塞克硝唑 1-30 基質(zhì)60-360 膨脹載體 100-400 所述基質(zhì)包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、氫化油、分餾油、蠟制品或膠體化合物中的一種或多種； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一種或多種； 所述類脂類基質(zhì)包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種； 所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種； 所述分餾油包括分餾棕櫚`油或分餾椰子油； 所述蠟制品包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、陽離子乳化蠟、蜂蠟或黃蠟中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為: 塞克硝唑 4-16 基質(zhì)120-280 膨脹載體 200-300 所述基質(zhì)為類脂類基質(zhì)和合成脂肪酸酯的混合物，所述類脂類基質(zhì)和合成脂肪酸酯的重量份數(shù)比為1:3-5。
3.如權(quán)利要求2所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述類脂類基質(zhì)為羊毛醇，所述合成脂肪酸酯為硬化油，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù)為:寒克硝唑5
節(jié)毛醇40
硬化油120膨騰載體280,或
寒克硝唑15
羊毛醇50
硬化油I 90
膨脹載體220
4.如權(quán)利要求1所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質(zhì)還包括重量份為1-8份的三乙醇胺油酸酯。
5.如權(quán)利要求4所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質(zhì)還包括重量份為2-9份的麝香草油。
6.如權(quán)利要求5所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質(zhì)還包括重量份為5-15份的葡聚糖。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的塞克硝唑陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體為棉條；所述含藥基質(zhì)呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，所述膨脹載體的后端連有拉線；所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
8.如權(quán)利要求6所述的塞克硝唑陰道膨脹栓的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: .1)含藥基質(zhì)的制備: a.取基質(zhì)置于水浴中加熱熔融，制得熔融物； b.取三乙醇胺油酸酯、麝香草油,加入2-6倍量的水，攪拌下加入塞克硝唑，混合均勻，制得第一混合物； c.將第一混合物與葡聚糖混合均勻，制得第二混合物； d.將c步驟的第二混合物與一部分a步驟的熔融物，混合均勻，制得含藥基質(zhì)； .2)栓劑的制備: a.將其中一部分步驟l_a獲得的熔融物注入栓模中，放置，翻轉(zhuǎn)栓模，使中間未凝熔融物流出，形成空腔；b.將膨脹載體前端1/5-4/5處插入步驟2-a所述的空腔內(nèi)，形成含膨脹載體的空腔； c.將步驟I)得到的含藥基質(zhì)倒入步驟2-b所述的含膨脹載體的空腔內(nèi)，尾部用剩余部分熔融物熔封，形成封閉基質(zhì)層，冷卻定型，制成栓劑。
9.如權(quán)利要求1-6或8任一所述的塞克硝唑陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，所述檢測包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測定方法如下: a.沿所述塞克硝唑陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H ； b.所述塞克硝唑陰道膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h ; c.計算所述膨脹值時，按照I式計算； =A P —
(I) 其中，P表示軸向的膨脹值、h表示膨脹后長度、H表示初始長度；或，膨脹值測定方法如下: a.沿所述塞克硝唑陰道膨脹栓的軸向選取一處或若干位置，測定所述膨脹載體的初始直徑R; b.所述塞克硝唑陰道膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后直徑r ； c.計算所述膨脹值時，按II`式計算； p= r
R
(II) 其中，P表示徑向的膨脹值、r表示膨脹后直徑、R表示初始直徑； 2)重量差異測定方法: a.取所述塞克硝唑陰道膨脹栓，稱取重量Μ; b.取刮下含藥基質(zhì)的所述塞克硝唑陰道膨脹栓中的膨脹載體，干燥，稱取重量m，按照如III式計算所述含藥基質(zhì)的重量X:
X=M-m
(III)。
10.如權(quán)利要求9所述的塞克硝唑陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，進行融變時限檢測后，再進行如下至少一種檢測方法: I)膨脹值測定方法如下: a.先沿所述塞克硝唑陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H后，再滾動不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述塞克硝唑陰道膨脹栓進行融變時限檢測后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h ;再滾動不同角度測量若干次，求膨脹后平均長度hi ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
, hi
1-^―
I J 1...............!Ii
(I)其中，Pi表示軸向的膨脹值、hi表示膨脹后平均長度、Hi表示平均初始長度； 或，膨脹值測定方法如下: a.先在一個角度沿所述塞克硝唑陰道膨脹栓的軸向選取一處或若干位置，測定所述膨脹載體的初始直徑R后，再滾動不同角度測量若干次，求平均值Ri ； b.所述塞克硝唑陰道膨脹栓進行融變時限檢測后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后直徑r ;再滾動不同角度測量若干次，求膨脹后平均直徑ri ； c.計算所述膨脹值時，按II式計算；
11.如權(quán)利要求10所述的塞克硝唑陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，所述膨脹載體為棉條，所述檢測包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測定方法: 取所述塞克硝唑陰道膨脹栓3粒，用游標卡尺測其尾部棉條直徑，滾動約90°再測一次，每粒測兩次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;將上述3粒栓用于融變時限測定結(jié)束后，立即取出剩余棉條，待水斷滴，均輕置于玻璃板上，用游標卡尺測定每個棉條的兩端以及中間三個部位，滾動約90°后再測定三個部位，每個棉條共獲得六個數(shù)據(jù)，求出測定的6次平均值計算每粒的膨脹值Pi,三粒栓的膨脹值均應大于1.5 ； 2)重量差異測定方法: 取所述塞克硝唑陰道膨脹栓10粒，分別精密稱定重量，輕刮下含藥基質(zhì)(不得損失棉條)，將棉條置于50-80°C的200-400ml乙醇中，優(yōu)選地，將棉條置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz頻率超聲清洗5分鐘，使棉條表面殘余的基質(zhì)溶解脫除，取出棉條用力擠干，再用濾紙吸3遍，于105°C干燥2小時，取出，室溫放置I小時后，分別精密稱定棉條重量，求出每粒含藥基質(zhì)重量與平均含藥基質(zhì)重量，每粒含藥基質(zhì)重量與平均含藥基質(zhì)重量比較，超出平均含藥基質(zhì)重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文檔編號】A61K9/02GK103784390SQ201310750762
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業(yè)有限公司, 邱明世