專利名稱：4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片類受體調節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型阿片類受體調節(jié)劑。本發(fā)明還涉及用于制備這種化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及它們在治療阿片類調節(jié)的障礙中的用途。
背景技術：
術語“阿片制劑”已用于指衍生自阿片(例如嗎啡、可待因和嗎啡的許多半合成同類物)的藥物活性的生物堿。在分離具有嗎啡類作用的肽化合物之后，引入術語阿片類以通常指具有嗎啡類作用的所有藥物。阿片類中包括顯示出嗎啡類活性的各種肽(如腦內啡、腦啡肽和強啡肽)。然而，一些源以一般方式使用術語“阿片制劑”，在此情況下，阿片制劑和阿片類可互換。另外，已使用術語阿片類指嗎啡類藥物的拮抗劑，以及表征與這種藥劑結合的受體或結合位點。阿片類一般用作止痛藥，但它們也可能具有許多其他藥理作用。嗎啡和相關的阿片類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)產(chǎn)生它們的某些主要作用。所述作用是各種各樣的，包括止痛、嗜睡、情緒變化、呼吸抑制、頭暈、精神朦朧、煩躁不安、瘙癢、膽道中壓力增加、胃腸運動減少、惡心、嘔吐和內分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化。當將治療劑量的嗎啡提供至具有疼痛的患者時，患者報告疼痛減弱、不適減弱或完全消失。除了經(jīng)歷病痛的緩解之外，一些患者經(jīng)歷欣快。然而，當將所選疼痛緩解劑量的嗎啡提供至無疼痛個體時，經(jīng)歷不總是愉快的；常見惡心，且嘔吐也可能發(fā)生。嗜睡、不能集中精神、難以精神活動、冷漠、身體活動減少、視敏度降低和嗜睡癥可隨后發(fā)生。兩種不同類的阿片類分子可結合阿片類受體阿片類肽(例如腦啡肽、強啡肽和腦內啡)和生物堿阿片制劑(例如嗎啡、埃托啡、二丙諾啡和納絡酮)。在阿片制劑結合位點的初始證明(Pert, C.B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片類肽類似物和生物堿阿片制劑的不同藥理和生理作用用于描繪多種阿片類受體。因此，已描述了三種分子和藥理不同的阿片類受體類型S、1^和11。此外，據(jù)信每種類型具有亞型(WoIlemann, M.，J Neurochem(1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature (1977) 267 495-499)。所有這三種阿片類受體類型顯示出共有相同的在細胞水平上的功能機理。例如，阿片類受體經(jīng)由鉀通道活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸環(huán)化酶的抑制和神經(jīng)遞質釋放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman&J.D. Barchas 編輯，Oxford University Press (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87 7025-29 ；Sharma, S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。盡管功能機理是相同的，但受體-選擇性藥物的行為表現(xiàn)大大不同(Gilbert，P. E. Martin, W. R.，JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。這種差異可部分歸因于不同受體的解剖學位置。相比于u或k受體，8受體在哺乳動物CNS內具有更分立的分布，在杏仁復合體、紋狀體、黑質、嗅球、嗅結節(jié)、海馬結構和大腦皮層中具有高濃度(Mansour,A.等人，Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小腦顯著缺乏阿片類受體，包括8阿片類受體。持續(xù)需要新型5阿片類受體調節(jié)劑作為止痛藥。還需要5阿片類受體選擇性激動劑作為具有降低的副作用的止痛藥。也需要S阿片類受體拮抗劑作為具有降低的副作用的如下藥劑免疫抑制劑、抗炎劑、用于治療神經(jīng)學病癥和精神病學病癥的藥劑、用于治療泌尿和生殖病癥的藥劑、用于藥物和酒精濫用的藥劑、用于治療胃炎和腹瀉的藥劑、心血管藥劑和用于治療呼吸性疾病的藥劑。
持續(xù)需要新型阿片類受體調節(jié)劑作為止痛藥。還需要S和u阿片類受體激動劑作為具有降低的副作用的止痛藥。還需要u阿片類受體激動劑作為具有降低的副作用的止痛藥，以用于治療疼痛、免疫功能、胃食道反流癥和咳嗽。也需要S阿片類受體激動劑作為止痛劑、用于治療呼吸性疾病的藥劑、心血管藥劑、用于治療泌尿功能障礙的藥劑和用于治療神經(jīng)學病癥和精神病學病癥的藥劑。還需要雙重8阿片類受體/u阿片類受體激動劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及式I的化合物，及其對映體、非對映體、溶劑化物和藥學上可接受的鹽
JtMK
J ~K1 0 1V3 N
D
I Xg
式I其中R1 選自i)任選地由I至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自CV4烷基、Cy烷氧基、CV4燒硫基、輕基、_. ((V4燒基)氣基擬基、氣和氣；使得僅存在一個_■ (Cu燒基)氣基擬基;ii)萘基；iii)任選地由I個取代基取代的吡啶基，所述取代基選自Cy烷基、CV4烷氧基、(V4烷硫基、羥基、氟、氯和氰基；iv) U密P定-5-基；V)呋喃基；vi)噻吩基；
vii) 5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]喝二唑 _3_ 基；和viii) _. ((V2 燒基)氣基擬基；條件是當R1為5-氧代-4,5- 二氫_[1，2，4]喝二唑_3_基時，Y為鍵;Y為乙基、乙烯基或鍵；或者，當R1為任選地取代的苯基時，Y為0;
R2為任選地由I至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C^4烷基、CV4
烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲氧基和羥基；或者，R2為由I個氣基擬基、~■ (C^4燒基)氣基擬基、Cj_4燒氧基擬基或竣基取代基取代的苯基；R3 選自i) 3-氨基-環(huán)己基；ii) 4-氨基-環(huán)己基；iii)哌唳-3-基；iv)哌啶-4-基；V)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任選地在3位或4位由I至2個氟取代基取代；vi)氮雜環(huán)丁 -3-基甲基；vii) 2_ (N-甲基氛基)乙基；viii) 3_輕基_2_氛基-丙基；ix)哌啶-3-基甲基；x) I-氣雜雙環(huán)[2. 2. 2]羊-3-基；和xi) 8-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-3-基；或者，R3與Ra和它們兩者連接的氮原子一起形成任選地由4-Ch烷基取代的哌嗪基;Ra為氫、2-(N_甲基氨基)乙基或任選地由氮雜環(huán)丁 -3-基取代的(^_2烷基。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽形式。本發(fā)明還提供了用于制備藥物組合物的方法，其包括混合式⑴的化合物和藥學上可接受的載體。本發(fā)明還涉及用于治療或改善阿片類受體調節(jié)的疾病的方法。特別地，本發(fā)明的方法涉及治療或改善阿片類受體調節(jié)的障礙，包括(但不限于)炎性痛、中樞介導的疼痛、外周介導的疼痛、內臟痛、結構相關的疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關的疼痛、進行性疾病相關的疼痛、神經(jīng)性疼痛和來自急性損傷的急性疼痛、來自外傷的急性疼痛、來自手術的急性疼痛、來自頭痛的慢性疼痛、來自神經(jīng)性病癥的慢性疼痛、來自中風后病癥的慢性疼痛和來自偏頭痛的慢性疼痛。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物及其藥劑的方法。本文所用的如下術語旨在具有如下含義(其中a和b為整數(shù))指含有a至b個碳原子(包含端點)的基團。例如，C1^3表不含有1、2或3個碳原子的基團。
結合取代基使用時，術語“獨立地”意指當可能有超過一個這種取代基時，這種取代基可彼此相同或不同。因此，碳原子的指定數(shù)目(例如(V8)應獨立地指在烷基或環(huán)烷基部分或者更大取代基的烷基部分(其中烷基表現(xiàn)為所述更大取代基的前綴詞根(prefixroot))中的碳原子數(shù)。除非另外指出，本文所用的“烷基”無論單獨使用還是作為取代基基團的部分使用，均指具有I至8個碳原子或在該范圍內的任何數(shù)目的直鏈和支鏈碳鏈。術語“烷氧基”指-0烷基取代基基團，其中烷基如前所定義。類似地，術語“烯基”和“炔基”指具有2至8個碳原子或在該范圍內的任何數(shù)目的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈在鏈中具有至少一個雙鍵，炔基鏈在鏈中具有至少一個三鍵。烷基和烷氧基鏈可以在碳原子上被取代。在具有多個燒基的取代基基團如(Ci_6燒基)2氣基_中，~■燒基氣基的Cp6燒基可相同或不同?！胞u代烷基”指通過從母烷烴中去除I個氫原子而衍生的飽和支鏈或直鏈烷基；所述母烷基鏈含有I至8個碳原子，且I個或多個氫原子由鹵素原子代替直至所有氫原子被鹵素代替。優(yōu)選的鹵代烷基包括三氟甲基取代的烷基、二氟甲基取代的烷基和全氟化烷基； 更優(yōu)選的氟代烷基包括三氟甲基和二氟甲基?！胞u代烷氧基”指衍生自鹵代烷基的連接至氧原子的基團，所述氧原子具有用于連接至母結構的一個開放價態(tài)。術語“環(huán)烷基”指具有3至20個碳原子成員(優(yōu)選3至14個碳原子成員)的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)烴。這種基團的例子包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基。術語環(huán)烷基包括稠合至苯環(huán)的環(huán)烷基環(huán)(苯并稠合環(huán)烷基)，或稠合至5元或6元雜芳基環(huán)(含有O、S或N之一，和任選的I個另外的氮)的環(huán)烷基環(huán)以形成雜芳基桐合環(huán)燒基。術語“雜環(huán)基”指5元至10元(其中I至4個成員為氮)的非芳族單環(huán)，或5元至10元(其中0、1或2個成員為氮，且至多2個成員為氧或硫)的非芳族單環(huán)；其中任選地，環(huán)含有0、1或2個不飽和鍵。術語雜環(huán)基包括稠合至苯環(huán)的雜環(huán)(苯并稠合雜環(huán)基)，或稠合至5元或6元雜芳基環(huán)(含有O、S或N之一,和任選的I個另外的氮)、5元至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5元至7元雜環(huán)基環(huán)(與上述定義相同但是不存在另一稠合環(huán)的選擇)的雜環(huán)，或與環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)的連接的碳稠合以形成螺部分的雜環(huán)。對于本發(fā)明的化合物，形成雜環(huán)基環(huán)的碳原子環(huán)員是完全飽和的。本發(fā)明的其他化合物可具有部分飽和的雜環(huán)基環(huán)。另外，雜環(huán)基包括橋聯(lián)以形成雙環(huán)的雜環(huán)。優(yōu)選的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)可具有I至2個雙鍵。這類化合物不認為是完全芳族的并且不稱為雜芳族化合物。雜環(huán)基的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。術語“芳基”指具有6個碳員的不飽和的芳族單環(huán)或指具有10至14個碳員的不飽和的芳族多環(huán)。這類芳環(huán)的例子包括且不限于苯基、萘基或蒽基。用于實踐本發(fā)明的優(yōu)選芳基是苯基和萘基。術語“雜芳基”指5元或6元的芳環(huán)，其中環(huán)由碳原子組成并且具有至少一個雜原子成員。合適的雜原子包括氮、氧或硫。就5元環(huán)而言，雜芳基環(huán)含有氮、氧或硫中的一個成員，此外，可含有最多三個額外的氮。就6元環(huán)而言，雜芳環(huán)可含有I至3個氮原子。在其中6元環(huán)具有三個氮原子的情況下，至多兩個氮原子為相鄰的。術語雜芳基包括稠合至苯環(huán)的雜芳基環(huán)(苯并稠合雜芳基)，或稠合至5元或6元雜芳基環(huán)(含有0、S或N之一，和任選的I個另外的氮)、5元至7元環(huán)烷基環(huán)或5元至7元雜環(huán)(如之前定義但是不存在另一稠合環(huán)的選擇)的雜芳基環(huán)。雜芳基的例子包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、售唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異場唑基、異噻唑基、喝,二唑基、三唑基、噻二唑基、批啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并*謙唑基、苯并異$惡唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹 惡啉基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。術語“芳烷基”意指用芳基取代的烷基(如芐基、苯乙基)。相似地，術語“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(如芐氧基)。 術語“齒素”指氟、氯、溴和碘。被多個齒素取代的取代基以提供穩(wěn)定化合物的方式被取代。術語“乙烯基”指二碳不飽和連接基，其中不飽和為在所述兩個碳原子之間的雙鍵。當在乙烯基連接基上具有兩個取代基時，所述取代基應理解為在相鄰碳原子上結合，使得所述取代基為I，2-構造。術語“氧代”，無論單獨使用或作為取代基基團的部分使用，指連接至碳或硫原子的0 =。例如，鄰苯二甲酰亞胺和糖精為具有氧代取代基的化合物的例子。每當術語“烷基”或“芳基”或它們的前綴詞根的任一個出現(xiàn)于取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名稱中時，應解釋為包括如上對“烷基”和“芳基”所給出的那些限定。碳原子的指定數(shù)目(例如C1-C6)應獨立地指烷基部分或更大取代基的烷基部分(其中烷基表現(xiàn)為所述更大取代基的前綴詞根)中的碳原子數(shù)。對于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定數(shù)目包括所有包括于各自指定范圍內的獨立數(shù)目以及所有在指定范圍內的范圍組合。例如Cp6燒基包括單獨的甲基、乙基、丙基、丁基、戍基和己基以及它們的亞組合(例如Cu
C卜3、Ci-4、C卜5、C2-S > C3-S > C4-S > C5_6、C2-5 等)。本文所用的術語“受試者”指已成為治療、觀察或實驗的目標的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。如本文所用，術語“治療有效量”意指能在組織系統(tǒng)、動物或人中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的生物或藥物反應(包括所治療疾病或障礙的癥狀的緩解)的活性化合物或藥劑的量。本文所用的術語“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何通過規(guī)定量的規(guī)定成分的組合而直接或間接得到的產(chǎn)品。本文所用的術語“酰基”指烷基羰基取代基。在整個本公開中，首先描述所指定的側鏈的末端部分，然后描述臨近連接點的官能團。因此，例如，“苯基(Cu)燒基氣基擬基(Cu)燒基”取代基指下式的基團
O_
—香一燦基HH\ /除非另外指明，否則意圖是分子中特定位置處的任何取代基或變量的定義與其在該分子中其他位置處的定義無關。應當了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本領域的普通技術人員選擇，以提供化學上穩(wěn)定且可由本領域已知技術及本文所示的那些方法容易合成的化合物。為了本發(fā)明的目的，術語“阿片類受體調節(jié)的”被用于指被阿片類受體的調節(jié)影響的病癥，包括(但不限于)被阿片類受體介導的狀態(tài)。本發(fā)明的實施例包括式(I)的那些化合物，及其對映體、非對映體、溶劑化物和藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種式I的化合物，及其對映體、非對映體和藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R1選自 i)任選地由I至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自Cy烷氧基、二((V4燒基)氣基擬基和氣；使得僅有一個~■ (CV4燒基)氣基擬基存在； ii)萘基； iii)任選地由I個取代基取代的吡啶基，所述取代基選自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基； iv)嘧啶-5-基； v)呋喃基； vi)噻吩基；和 vii)二((V2烷基)氨基羰基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R1選自 i)任選地由I個取代基取代的苯基，所述取代基選自CV4烷氧基、二(Cm烷基)氨基擬基和氣； ii)任選地由I個取代基取代的吡啶基，所述取代基選自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基； iii)嘧啶-5-基；和 iv)_. ((V2燒基)氣基擬基。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R1選自 i)任選地由I個甲氧基取代基取代的苯基； ii)任選地由I個取代基取代的吡啶基，所述取代基選自Cy烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基、氣和氰1基； iii)嘧啶-5-基；和 iv)_. ((V2燒基)氣基擬基。
5.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中Y為乙烯基或鍵；或者當R1為任選地取代的苯基時，Y為O。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中Y為乙烯基或鍵。
7.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R2為任選地由I至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自Cu燒基、Cp4燒氧基、氣、氣和輕基； 或者，R2為由I個氨基羰基或二(Cm烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中R2為任選地由I至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自Q_4烷基、CV4烷氧基和羥基； 或者，R2為由I個氨基羰基或二(Cm烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中R2為任選地由I個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自甲氧基、輕基、氣基擬基和Cu燒基擬基氣基。
10.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R3選自 i)3-氨基-環(huán)己基； ii)4-氨基-環(huán)己基； iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任選地在3位或4位由I至2個氟取代基取代； iv)2-(N-甲基氨基)乙基； V)哌啶-3-基甲基；和 vi) I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基； 或者，R3與Ra和它們兩者連接的氮原子一起形成哌嗪基。
11.根據(jù)權利要求10所述的化合物，其中R3選自 i)3-氨基-環(huán)己基； ii)4-氨基-環(huán)己基；和 iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任選地在3位或4位由I個氟取代基取代； 或者，R3與Ra和它們兩者連接的氮原子一起形成哌嗪基。
12.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中Ra為氫或Cm烷基。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中Ra為氫。
14.一種式(I)化合物，及其對映體、非對映體和藥學上可接受的鹽
15.一種式(I)化合物，及其對映體、非對映體和藥學上可接受的鹽
16.—種式(I)化合物，及其對映體、非對映體和藥學上可接受的鹽
17.式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽
18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權利要求I所述的化合物和藥學上可 接受的載體、藥學上可接受的賦形劑和藥學上可接受的稀釋劑中的至少一種。
19.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
20.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿、酏劑或懸浮液。
21.一種用于治療有此需要的受試者的中等至嚴重的疼痛的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求I所述的化合物給藥至所述受試者。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述中等至嚴重的疼痛是由于選自如下的疾病或病癥所致骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲咬傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、發(fā)癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩組織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關節(jié)神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘端痛、幻肢痛、手術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口腔神經(jīng)性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、叢集性頭疼、偏頭痛、周圍神經(jīng)病變、雙側周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、Gombault神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、Morton神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅色神經(jīng)痛、Sluder神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎性腸病、腸易激綜合征、竇性頭疼、緊張性頭痛、生產(chǎn)痛、分娩痛、月經(jīng)痛和癌癥。
23.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述疼痛選自炎性痛、中樞介導的疼痛、外周介導的疼痛、內臟痛、結構相關的疼痛、癌癥疼痛、軟組織損傷相關的疼痛、進行性疾病相關的疼痛、神經(jīng)性疼痛和來自急性損傷的急性疼痛、來自外傷的急性疼痛、來自手術的急性疼痛、來自頭痛的慢性疼痛、來自神經(jīng)性病癥的慢性疼痛、來自中風后病癥的慢性疼痛和來自偏頭痛的慢性疼痛。
24.一種用于治療或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求I所述的化合物或鹽給藥至需要這種治療的哺乳動物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療多種疾病、綜合征、病癥和障礙包括疼痛的化合物、組合物和方法。這類化合物可由下式I表示，其中R1,R2，R3，Ra和Y在本文定義。
文檔編號C07C217/90GK102741226SQ201080059871
公開日2012年10月17日 申請日期2010年10月28日 優(yōu)先權日2009年10月30日
發(fā)明者B.L.德科特, H.卞, L.劉, M.J.馬切萊格, P.J.康諾利, P.M.皮蒂斯, S.J.科亞茨, S.L.達克斯, W.何, 蔡潮鐘 申請人:詹森藥業(yè)有限公司