專利名稱：甲狀腺激素及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲狀腺激素衍生物的制備方法，包括芳香底物與適合的碘化試劑的碘化反應(yīng)，從而能提供相關(guān)的碘化化合物及其鹽。
背景技術(shù)：
激素衍生物是在多種基本代謝轉(zhuǎn)化中扮演重要生物角色的一類化合物。在所述化合物中，甲狀腺激素，和尤其是，如碘化聯(lián)苯化合物，例如甲狀腺素((2S) -2-胺-3-[4- (4-羥基-3，5- 二碘苯氧基)-3，5- 二碘苯基]丙酸)，經(jīng)常簡(jiǎn)寫為T4，和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，代表重要的關(guān)鍵分子，涉及在體內(nèi)控制多種代謝過程的速率。尤其是，L-甲狀腺素和L-三碘甲狀腺原氨酸的單鈉鹽廣泛用于涉及甲狀腺障礙的數(shù)種病變的治療。T4和T3的多種制備方法在過去已經(jīng)公開，開始使用天然動(dòng)物源作為起始材料(參見US 2，889，363)，后來通過酶促或仿生合成(參見US2，889，364)。進(jìn)一步的改進(jìn)已經(jīng)公開于WO 96/11904 (Baxter)，為了得到甲狀腺素鹽酸鹽衍生物采用了有機(jī)金屬氧化偶聯(lián)，繼而在相應(yīng)的鈉鹽中適合地轉(zhuǎn)化。IT 1302201 (Bracco)公開了 L-甲狀腺素單鈉鹽的合成方法，相比現(xiàn)有技術(shù)中已知的類似方法(參見如，Chalmers et al. , J. Chem. Soc. 1949, 3424)具有改善的總產(chǎn)率。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，在大多數(shù)實(shí)例中，通過適當(dāng)和控制的酸化相應(yīng)的二鈉鹽，進(jìn)行L-甲狀腺素單鈉鹽的制備，基本如下述方案I所示方案I
權(quán)利要求
1.ー種甲狀腺激素衍生物的制備方法，包括在脂肪族胺存在下，將式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述脂肪族胺是直鏈單C1-C4胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述脂肪族胺是こ胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其中所述碘化試劑中NaI和I2之間的摩爾比例為I至4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述碘化試劑中NaI和I2之間的摩爾比例為2至3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其中在不高于25°C的溫度，將所述碘化試劑加入到包括化合物I和所述脂肪族胺的溶液中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法，其中所述溶劑是蒸餾水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的方法，進(jìn)ー步包括制備式II的化合物水醇?jí)A性溶液，具有至少11的pH值，加熱至包括從40°C到80°C的溫度，冷卻到包括從5°C到20°C的溫度和分離純凈的固體化合物II。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法，進(jìn)ー步包括將有機(jī)或無機(jī)酸加入到式II的化合物水溶液中，至pH值包括從9-11，和分離式III的單鈉衍生物II-；^L^rrrI PU]
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述酸是こ酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10任一所述的方法，其中將所述酸加入到II的水溶液中，加熱至包括從70°C到95°C的溫度，和冷卻所得溶液到包括從10°C到15°C的溫度。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中在包括從82°C到85°C的溫度下，將所述酸加入到II的水溶液中。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12任一所述的方法，其中II的水溶液的水含量包括從llw/w到25w/w。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中II的水溶液的水含量包括從llw/w到15w/w。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一所述的方法，其中將所述酸加入到II的水溶液中，在包括從75°C到85°C的溫度下，且所述溶液的水含量包括從11到15w/w。
全文摘要
本發(fā)明大體上涉及L-甲狀腺素衍生物的制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及芳香衍生物與適合的碘化試劑的碘化反應(yīng)，因此可以提供相關(guān)作為二鈉鹽的碘化化合物，其可作為L(zhǎng)-甲狀腺素單鈉鹽和其自由形態(tài)合成的有用中間體。
文檔編號(hào)C07C227/16GK102781907SQ201080057949
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者C·F·威斯卡迪, E·卡佩勒蒂, L·加林貝蒂, L·西尼, S·加澤托 申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司