專利名稱：維格列汀的無機(jī)鹽復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新 穎的維格列汀復(fù)合物(complex)用于制備高純度式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。本發(fā)明的又一目的是藥學(xué)上可接受的維格列汀復(fù)合物和/或該復(fù)合物的無定形形式和結(jié)晶形式、無水形式、無定形和結(jié)晶水合物、無定形和結(jié)晶溶劑化物和用于其制備的方法。本發(fā)明的又一目的是制備自本發(fā)明維格列汀復(fù)合物的高純度維格列汀和其藥學(xué)上可接受的 鹽，用于其制備的方法和含有維格列汀堿、藥學(xué)上可接受的鹽和/或復(fù)合物的藥物組合物和其用于治療II型糖尿病(NIDDM)的用途。本發(fā)明提供藥學(xué)上有利的高純度維格列汀復(fù)合物。
背景技術(shù)：
下式1_[2_(3_輕基金剛燒(adamant)-I-基-氛基)乙酸基]卩比略燒_(2 S)-甲臆(carbonitrile)
權(quán)利要求
1.式II和III的l-[2-(3-羥基金剛烷-I-基-氨基)乙?；鵠吡咯烷-(2S)-甲腈(維格列汀)復(fù)合物用于制備高純度式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
2.下述通式的1-[2-(3_羥基金剛烷-I-基-氨基)乙?；鵠吡咯烷_(2S)_甲腈(維格列汀)復(fù)合物
3.含有化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的水的下式的1-[2-(3_羥基金剛烷-I-基-氨基)乙酰基]吡咯烷_(2S)_甲腈(維格列汀)復(fù)合物
4.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀氯化鎂復(fù)合物(2: I)，其中M表示鎂(II)離子，A代表氯離子，η是2，X是1，y是2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的式III的維格列汀氯化鈣三水合物復(fù)合物(I I 3)，其中M表示鈣(II)離子，A代表氯離子，η是1，X是l，y是2和Z是3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的維格列汀氯化鈣三水合物復(fù)合物，其顯示具有在約7，100；.14，960 ;16，980的反射角2 0 (±0.2° 20)的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的維格列汀氯化鈣三水合物復(fù)合物，其顯示根據(jù)下表的X射線粉末衍射圖譜(相對強(qiáng)度> 9%)
8.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀氯化銅復(fù)合物(1 1)，其中M表示銅(II)離 子，A代表氯離子，n是1，x是1，y是2。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀氯化鋅復(fù)合物(1 1)，其中M表示鋅(II)離 子，A代表氯離子，n是1，x是1，y是2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的維格列汀氯化鋅復(fù)合物(1 1)，其顯示具有在約7，180 ; 15,400 ;18，100的反射角2 (±0.2° 20)的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的維格列汀氯化鋅復(fù)合物(1 1)，其顯示根據(jù)下表的X射線粉 末衍射圖譜(相對強(qiáng)度> 9% )
12.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀溴化鋅復(fù)合物(I I)，其中M表示鋅(II)離子，A代表溴離子，η是1，X是1，y是2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的維格列汀溴化鋅復(fù)合物(I I)，其顯示具有在約6，800;16，100的反射角2 Θ (±0.2° 2Θ)的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的維格列汀溴化鋅復(fù)合物(I I)，其顯示根據(jù)下表的X射線粉末衍射圖譜 (相對強(qiáng)度>9%)
15.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀乙酸鋅復(fù)合物(I 1)，其中M表示鋅(II)離子，A代表乙酸根陰離子，η是1，X是1，y是2。
16.根據(jù)權(quán)利要求2的式II的維格列汀硝酸鍶復(fù)合物(I I)，其中M表示鍶(II)離子，A代表硝酸根陰離子，η是1，X是1，y是2。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的維格列汀硝酸鍶復(fù)合物(I I)，其顯示具有在約19，780;38，380 ;40，180的反射角2 Θ (±0.2° 2Θ)的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的維格列汀硝酸鍶復(fù)合物(I I)，其顯示根據(jù)下表的X射線粉末衍射圖譜 (相對強(qiáng)度> 9% )
19.制備高純度式II的維格列汀復(fù)合物的方法，其包括在適宜的有機(jī)溶劑中或適宜的有機(jī)溶劑和水的混合物中將維格列汀堿與適宜的金屬鹽或其水合物反應(yīng)，且分離所形成的維格列汀復(fù)合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其包括使用O.4至3mol當(dāng)量，優(yōu)選O. 45至I. Imol當(dāng)量的量的所述金屬鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述溶劑是水、含有I至4個碳原子的醇、乙腈或其混合物，優(yōu)選乙醇。
22.用于制備高純度的含有化學(xué)計量的量的水的式III的維格列汀復(fù)合物的方法，其包括在適宜的有機(jī)溶劑或適宜的有機(jī)溶劑和水的混合物中將維格列汀堿與適宜的金屬鹽或其水合物反應(yīng)，且分離所形成的維格列汀復(fù)合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其包括使用O.9至I. 3mol當(dāng)量，優(yōu)選I. O至I. 2mol當(dāng)量的量的所述金屬鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述溶劑是水、含有I至4個碳原子的醇、乙腈或其混合物。
25.高純度的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其含有小于O.10%，優(yōu)選小于0.03%的下式(25，2' S)-l，l' -{[(3-羥基三環(huán)[3.3. I. I3’7]癸-I-基)亞氨基]二(I-氧代乙燒~2,1- 二基)} 二卩比咯燒~2~甲臆ho^^nCYn^ _ o、、、三N、O
26.高純度的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其含有小于0.10%，優(yōu)選小于O. 03%的下式3_氛基_金剛焼_1_醇
27.用式II或式III的維格列汀復(fù)合物制備式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括將式II或式III的維格列汀復(fù)合物與無機(jī)鹽、優(yōu)選溶于水的堿金屬碳酸鹽反應(yīng)，并且如果希望則通過進(jìn)一步加入無機(jī)鹽沉淀式I的維格列汀，過濾所沉淀的化合物并通過溶于有機(jī)溶劑、過濾溶液和從經(jīng)過濾的溶液回收式I的維格列汀將式I的維格列汀從所述無機(jī)鹽中分離，并且如果希望則將其轉(zhuǎn)化為鹽。
28.用式II或式III的維格列汀復(fù)合物制備式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括將式II或式III的維格列汀復(fù)合物與無機(jī)鹽、優(yōu)選溶于水的堿金屬碳酸鹽反應(yīng)，并且如果希望則通過進(jìn)一步加入無機(jī)鹽沉淀式I的維格列汀，用適宜的有機(jī)溶齊U、比如二氯甲烷萃取混合物，分離相，干燥有機(jī)相，結(jié)晶所蒸發(fā)的和所獲得的式I的維格列汀，并且如果需要則將其轉(zhuǎn)化鹽。
29.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求2至18的式II和/或III的維格列汀復(fù)合物和/或根據(jù)權(quán)利要求25至27的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物賦形劑。
30.制備根據(jù)權(quán)利要求29的組合物的方法，其中將根據(jù)權(quán)利要求2至18和/或權(quán)利要求25至27的化合物與適宜的藥學(xué)上可接受的載體混合，并且如果希望則與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，并配制為蓋侖制劑形式。
31.根據(jù)權(quán)利要求2至18的式II和/或III的維格列汀復(fù)合物和/或根據(jù)權(quán)利要求25至27的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用作藥物。
32.根據(jù)權(quán)利要求2至18的式II和/或III的維格列汀復(fù)合物和/或根據(jù)權(quán)利要求25至27的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于治療II型糖尿病(NIDDM)。
33.預(yù)防和/或治療II型糖尿病(NIDDM)的方法，其包括向需要所述治療的患者給予治療上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求2至18的式II和/或III的維格列汀復(fù)合物和/或根據(jù)權(quán)利要求25至27的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求2至18的式II和/或III的維格列汀復(fù)合物和/或根據(jù)權(quán)利要求25至27的式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療II型糖尿病(NIDDM)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的維格列汀復(fù)合物用于制備高純度式I的維格列汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。本發(fā)明的另一目的是維格列汀的藥學(xué)上可接受的復(fù)合物和/或該復(fù)合物的無定形形式和結(jié)晶形式、無水形式、無定形和結(jié)晶水合物、無定形和結(jié)晶溶劑化物和用于其制備的方法。本發(fā)明的又一目的是制備自本發(fā)明的維格列汀復(fù)合物的高純度維格列汀和其藥學(xué)上可接受的鹽，用于其制備的方法和含有維格列汀堿、藥學(xué)上可接受的鹽和/或復(fù)合物的藥物組合物以及其用于治療II型糖尿病(NIDDM)的用途。本發(fā)明提供藥學(xué)上有利的高純度的維格列汀復(fù)合物。
文檔編號C07D207/16GK102656144SQ201080049356
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月7日
發(fā)明者A·丹科索, A·姆爾瓦維克, A·科茲賽里, B·沃爾克, G·內(nèi)梅斯, G·盧茲?？怂? I·科厄吉, J·巴克齊, J·布羅達(dá), J·德布勒克則尼, K·納吉, L·龐戈 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司