專利名稱：：一種含有二甲雙胍和維格列汀的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥
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。糖尿病(Diabetesmellitus)是由于胰島素不足或胰島素的細(xì)胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的一種綜合癥隨著糖尿病得病時(shí)間的延長，身體內(nèi)的代謝紊亂如得不到很好地控制，可導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟等組織、器官的慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至危及生命。糖尿病是一種常見病，隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加。發(fā)達(dá)國家糖尿病的患病率己高達(dá)5%~10%，我國的患病率已達(dá)3%。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在3540歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患f體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但由于機(jī)體的胰島素抵抗作用增強(qiáng)，而使胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內(nèi)的胰島素缺乏是一種相對缺乏。本發(fā)明所述的復(fù)方系由兩種降糖藥物組成，兩種藥物作用機(jī)理不同，可以起到相輔相成的作用。用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。鹽酸二甲雙胍并不促進(jìn)胰島素分泌，其降糖作用主要為促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經(jīng)消化道的吸收。維格列汀(vildagliptin)是一種二肽基肽酶IV(DPP—IV)抑制劑，亦稱腸促胰島素增強(qiáng)劑，通過抑制DPP—IV的活性，來降低胰髙血糖樣肽IGLP—1的降解速度，進(jìn)而在髙血糖濃度下刺激胰島素的分泌，并且可通過延遲胃排空、抑制胰高血糖素釋放、促進(jìn)胰島fi細(xì)胞增殖和分化以及增強(qiáng)飽食感等途徑來發(fā)揮抗2型糖尿病功能。本品化學(xué)名為卜[[(3-羥基-l-金剛垸基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-四氫吡咯垸，分子式為Cl7H25N302，相對分子質(zhì)量為303.4。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下通過檢索，未見有關(guān)復(fù)方鹽酸二甲雙胍及維格列汀的相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物，它是以鹽酸二甲雙胍和維格列汀形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。該藥用組合物可制成口服制劑。其口服制劑包括但不僅限于片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、
背景技術(shù)：
口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑中任意一種固體劑型。在所述的藥用組合物中，其鹽酸二甲雙胍的單位制劑含量為125mg2000mg。優(yōu)選為500mg1000mg。維格列汀的單位制劑含量為25mg200mg。優(yōu)選為50mg100mg。經(jīng)分析得出，所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀的復(fù)方組合物，其每一單位劑量中特別優(yōu)選組合為500mg+50mg，1000mg+50mg,500mg+100mg，500mg+100mg。本發(fā)明的藥用組合物可用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。本發(fā)明還提供了以下藥理實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步說明本發(fā)明藥用組合物的適用性。實(shí)驗(yàn)方法糖尿病大鼠模型的建立選用成年Wistar大鼠，雄性，體重23(K260g，實(shí)驗(yàn)過程中自由飲水。用pH4.5，0.1mmol*L檸檬酸鹽緩沖液配制鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)溶液，濃度為IOmgml/L大鼠禁食16h后，鏈脲佐菌素溶液55mg'kg-'次性腹腔注射。7天后，眶靜脈取血測血糖，將空腹血糖^11.11mmol'L"者選為糖尿病鼠。將入選的糖尿病大鼠按體重和血糖值隨機(jī)分為5組。第一組為糖尿病模型組，按10mL'kg"灌胃給予蒸餾水；第二組為復(fù)方二甲雙胍組(二甲雙胍與維格列汀配比500:鄰)，按200mg'kg"灌胃給予復(fù)方二甲雙胍溶液；第三組為二甲雙胍組，按200mgkg"灌胃給二甲雙胍溶液第四組為維格列汀組，按200mg'kg灌胃給維格列汀溶液；并以體重、鼠齡相匹配的正常大鼠作為對照組，按10mLkg灌胃給予常水。各組大鼠每3天稱重1次，并根據(jù)動(dòng)物體重調(diào)整給藥體積。每4周測定1次血糖、糖化血清蛋白(GSP)。2.統(tǒng)計(jì)處理統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用均數(shù)土方差(^土s)來表示，各組數(shù)據(jù)的組間比較用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。3結(jié)果+3.1復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠體重的影響(見表l).表l復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠體重(mg)的影響(T土s,n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表1可見，給予鏈脲佐菌素造型后，糖尿病大鼠體重顯著低于正常對照組，隨著病程的延長，模型組大鼠體重呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(P《.01)，給予復(fù)方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠體重恢復(fù)較快，但是仍然顯著低于正常對照組(PO.01)。3.2復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠血糖的影響(見表2)。表2復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠血糖的影響(lf士s.n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可見，糖尿病大鼠較正常對照組空腹血糖值顯著升髙(PO.01),給復(fù)方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠空腹血糖顯著降低，且降糖作用平穩(wěn)，持久。3.3復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影響(見表3)。表3復(fù)方二甲雙胍對糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影響(T土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可見，糖尿病大鼠較正常對照組糖化血清蛋白顯著升高(PO.01)，給復(fù)方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠糖化血清蛋白含量明顯降低(PO.01)，提示復(fù)方二甲雙胍能夠很好的控制血糖的波動(dòng)，且能夠很好的抑制血清蛋白的非酶糖化反應(yīng)。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)例來對本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍和維k列汀制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1鹽酸二甲雙胍和維格列汀片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀50g微晶纖維素130gCMS-Na10g微粉硅膠10g共制成1000片制備方法-將維格列汀、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，在采用等量遞加法與鹽酸二甲雙胍混合，充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，備用；?0%乙醇溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na,混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進(jìn)行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實(shí)施例2:鹽酸二甲雙胍和維格列汀膠囊劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍500g維格列汀50g硬脂酸鎂10g制備方法將維格列汀、鹽酸二甲雙胍均過80目篩，按照等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實(shí)施例3:鹽酸二甲雙胍和維格列汀咀嚼片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍咖0g維格列汀100g木糖醇500甘露醇250甜橙香精50g阿斯巴甜15g2%PVPk—30乙醇溶液適量硬脂酸鎂15g制備方法:將維格列汀、二甲雙胍、木糖醇、甘露醇等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，加入2XPVP-k30乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例4:鹽酸二甲雙胍和維格列汀分散片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍'500g維格列汀25g微晶纖維素150gPPVP50gL-HPC25g甜菊苷20g甜橙香精10g微粉硅膠lg75%乙醇溶液適量制備方法:將維格列汀、鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；加入75%乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑甜菊苷、助流劑微粉硅膠、崩解劑PPVP、L-HPC等混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例5:鹽酸二甲雙胍和維格列汀泡騰片處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀100gPEG600030g檸樣酸1200g碳酸氫鈉800g碳酸鈉300g甜橙香精20g安賽蜜20g氯化鈉20g共制成1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍和維格列汀過80目篩，混合均勻；取一半混合粉量，與檸檬酸混合均勻，用50%醇溶液制軟材，18目制粒，干燥，16目整粒；再取余量混合粉，與碳酸鈉、碳酸氫鈉混合，同前法制粒；所得兩種顆?；旌?，加入其他的輔料，如PEG6000、甜橙香精、安賽蜜、氯化鈉等混合均勻，壓片即得。實(shí)施例5:鹽酸二甲雙胍和維格列汀顆粒處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀100g甘露醇2500g山梨醇1350g甜橙香精30g安賽蜜20g5%PVPk—30的75%乙醇溶適量共制成1000袋制備方法將鹽酸二甲雙胍、維格列汀、甘露醇、山梨醇等過80目篩，混合均勻；用5^PVPk—30的75%乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒加入其他的輔料，如甜橙香精、安賽蜜等混合均勻，分裝即得。權(quán)利要求1.本發(fā)明為一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是由鹽酸二甲雙胍和維格列汀形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，可制成口服制劑。3.如權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，其口服制劑為片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑等任意一種固體劑型。4.如權(quán)利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍的單位制劑含量為125mg2000mg。優(yōu)選為500mg1000mg。5.如權(quán)利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，所述的維格列汀的單位制劑含量為25mg200mg。優(yōu)選為50mg100mg。6.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀的復(fù)方組合物,其單位劑量中特別優(yōu)選組合為500mg+50邁g，1000mg+50mg,500mg+100mg,500mg+100mg。7.權(quán)利要求16所述的藥用組合物，可用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有二甲雙胍和維格列汀的藥用組合物及其制備方法。它是以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，本發(fā)明以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑等各種口服制劑?？捎糜陲嬍晨刂萍斑\(yùn)動(dòng)仍不能適當(dāng)控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨(dú)服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。文檔編號(hào)A61K9/16GK101234105SQ20081005581公開日2008年8月6日申請日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日發(fā)明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司