專利名稱：制備青蒿素的光化學(xué)法的制作方法
制備青蒿素的光化學(xué)法本申請要求要求享受在35U. S. C. § 119下對2009年9月1日提交的歐洲專利申請09305805. 5的優(yōu)先權(quán)。本發(fā)明人提供了新的制備青蒿素的光化學(xué)方法以及用于制備青蒿素的某些二氫青蒿酸衍生物。青蒿素，即傳統(tǒng)中藥青蒿(Artemisia annua L.)的治療活性成分，是具有過氧基
團(tuán)的類倍半萜烯內(nèi)酯。青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(A)所示
權(quán)利要求
1.制備青蒿素的方法，包括以下步驟 -制備混合物，該混合物包含(i)式(I)的二氫青蒿酸衍生物
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述二氫青蒿酸衍生物具有式(Ia)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述至少一種有機(jī)溶劑選自醇、氯化溶劑、 酮、亞砜、腈、N，N- 二取代的胺、酯、氮化雜環(huán)類、醚、烷烴、芳族溶劑、及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述至少一種有機(jī)溶劑是二氯甲焼。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述極性溶劑以相對于式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物為約4至20體積的比率使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述光敏劑選自玫瑰紅、四苯基卟啉、四苯基卟啉衍生物、四甲基硫堇氯化物(亞甲基藍(lán))和甲苯胺藍(lán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述光敏劑以相對于式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物為約0. 000001至1當(dāng)量的摩爾比使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述混合物包含酸催化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述酸催化劑的存在量為0.5當(dāng)量每當(dāng)量式⑴或(Ia)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述酸催化劑是質(zhì)子酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述酸催化劑是三氟乙酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于其包括以下步驟-在環(huán)境溫度制備混合物，該混合物包含(i)按照權(quán)利要求1或2中定義的式(I)或 (Ia)的二氫青蒿酸衍生物，(ii)至少一種有機(jī)溶劑，和(iii)光敏劑，-冷卻反應(yīng)混合物到約-78°C至環(huán)境溫度的溫度，同時(shí)用空氣或氧氣鼓泡到其中， -添加催化量的酸催化劑， -接通光源，-使所述反應(yīng)混合物保持在相同溫度達(dá)池至Mh，-加熱所述反應(yīng)混合物到約5至15°C的溫度并保持2至4小時(shí)，然后加熱至約15至 25°C的較高溫度并保持1至3小時(shí)，-停止該反應(yīng)，這是通過以下步驟進(jìn)行的例如以任一順序相續(xù)或同時(shí)切斷光源和停止空氣或氧氣鼓泡，然后在環(huán)境溫度添加淬滅劑，-使所述反應(yīng)混合物保持在約15°C至25°C的溫度達(dá)1至3小時(shí)，和 -回收由此得到的青蒿素。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述酸催化劑選自質(zhì)子酸和/或路易斯酸，例如選自質(zhì)子酸，如三氟乙酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求12至13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于-第一冷卻步驟在_5°C至_20°C之間的溫度進(jìn)行，例如在-10°C進(jìn)行； -在加熱步驟過程中，加熱所述反應(yīng)混合物到10°c并保持池，然后加熱到環(huán)境溫度例如20°C并保持1小時(shí)，和/或-在停止反應(yīng)之后，使所述反應(yīng)混合物保持在環(huán)境溫度例如20°C達(dá)池。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的方法，其特征在于其包括對回收的青蒿素進(jìn)行的另外的純化步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述青蒿素通過在烷烴/醇混合物中沉淀和分離回收。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中烷烴選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、和CMC；和醇選自乙醇和異丙醇。
18.式(I)的化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求18的式(I)的化合物，其為式(Ia)的非對映異構(gòu)體
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的式⑴或(Ia)的化合物，其中X是O。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)的式(I)或(Ia)的化合物，其中 -X 是 0 ；-Y是選自式(II)、(III)或(IV)的基團(tuán)
22.其中民是OR1,和R1是C3-Cltl環(huán)烷基基團(tuán)或直鏈或支化的C1-C12烷基基團(tuán)，所述烷基基團(tuán)是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基基團(tuán)和鹵素的取代基取代，或C6-C14芳基或雜芳基基團(tuán)，所述芳基或雜芳基基團(tuán)是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基基團(tuán)和鹵素的取代基取代。
23.式(I)或(Ia)的化合物用于制備青蒿素的用途
全文摘要
本申請?zhí)峁┝诵碌闹苽淝噍锼氐墓饣瘜W(xué)方法。本申請也提供了用于制備青蒿素的某些二氫青蒿酸衍生物。
文檔編號C07C69/96GK102596967SQ201080049390
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者A.德魯巴拉, A.梅達(dá)德, G.奧唐, J.戴瑙特, J.特康尼, N.雷蒙德, R.格維爾 申請人:賽諾菲