專利名稱：雜環(huán)化合物及其用途的制作方法
雜環(huán)化合物及其用途
本申請要求2009年6月25日提交的第61/220，259號美國臨時申請的權(quán)益，此案以引用的方式并入本文中。一般來說，本發(fā)明涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，更具體說來，涉及PI3K活性的選擇性抑制劑和這些物質(zhì)的使用方法。
背景技術(shù)：
通過3'-磷酸化磷酸肌醇進(jìn)行的細(xì)胞信號傳導(dǎo)牽涉到了多個細(xì)胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長因子信號傳導(dǎo)、炎癥和免疫性(有關(guān)評述，參見Rameh等，J. Biol Chem, 274 8347-8350 (1999)) ο負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號傳導(dǎo)產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶；PI3K)最初被確定具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶有關(guān)的活性，ΡΙ3Κ使磷脂酰肌醇(PD和其磷酸化衍生物在肌醇環(huán)3'-羥基處發(fā)生磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2:358-60(1992))。當(dāng)用多種刺激物處理細(xì)胞時，作為PI 3激酶活化的主要產(chǎn)物的磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸(PIP3)的含量將增加。此過程包括通過大多數(shù)生長因子受體以及許多發(fā)炎性刺激物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和抗原進(jìn)行的信號傳導(dǎo)，且因此PI3K活化代表著與哺乳動物細(xì)胞表面受體活化有關(guān)的一個(如果不是最普遍的話)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件(Cantley, Science296 1655-1657(2002) ；Vanhaesebroeck 等，Annu. Rev. Biochem, 70 :535-602(2001))。因此，PI 3激酶活化涉及廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞生長、遷移、分化和細(xì)胞凋亡(Parker等，Current Biology, 5 :577-99 (1995) ;Yao 等，Science，267 :2003-05 (1995))。盡管 PI 3 激酶活化后產(chǎn)生的磷酸化脂質(zhì)的下游靶尚未得到完全表征，但已知含有血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源(PH)結(jié)構(gòu)域和FYVE-指狀結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)當(dāng)結(jié)合于各種磷脂酰肌醇脂質(zhì)時將活化(Sternmark 等,J Cell Sci, 112 :4175-83 (1999) ;Lemmon 等,Trends Cell Biol, 7 237-42 (1997))。已經(jīng)在免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)情況下研究兩組含有PH結(jié)構(gòu)域的PI3K效應(yīng)子，即酪氨酸激酶TEC家族和AGC家族絲氨酸/蘇氨酸激酶的成員。對PtdIns (3，4，5) P3具有明顯選擇性的含有PH結(jié)構(gòu)域的Tec家族成員包括Tec、Btk、Itk和Etk15PH結(jié)合于PIP3對于Tec家族成員的酪氨酸激酶活性至關(guān)重要(Schaeffer和Schwartzberg, Curr. Opin. Immunol。12 :282-288(2000))。受PI3K調(diào)控的AGC家族成員包括磷酸肌醇依賴性激酶(PDKl)、AKT(又稱PKB)以及蛋白激酶C(PKC)和S6激酶的某些亞型。AKT具有三種亞型，而且AKT活化與PI3K依賴性增殖和存活信號密切相關(guān)。AKT活化取決于I3DKl的磷酸化作用，而I3DKl也具有3-磷酸肌醇選擇性PH結(jié)構(gòu)域以將其募集于膜，并在此處與AKT相互作用。其他重要的 PDKl 底物有 PKC 和 S6 激酶(Deane 和 Fruman, Annu. Rev. Immunol. 22_563_598 (2004))。在體外，蛋白激酶C(PKC)的一些亞型直接被PIP3活化。(Burgering等，Nature, 376 :599-602(1995))ο目前，已經(jīng)根據(jù)底物特異性，將PI3激酶家族分成三個類別。第I類PI3K可以使磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，以分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸。第II類PI3K將使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，而第III類PI3K只能使PI磷酸化。
對PI 3激酶進(jìn)行的初始純化和分子克隆顯示,所述激酶是由p85和pi 10亞基組成的異二聚體(Otsu 等，Cell, 65 :91-104(1991) ；Hiles 等，Cell, 70 :419-29 (1992))。自此，已經(jīng)鑒別出四種不同的第I類PI3K，稱為ΡΙ3Κα、β、δ和Y，每種由不同的IlOkDa催化亞基和調(diào)控亞基組成。再具體地，三種催化亞基，即ρΙΙΟα、ρ110β和ρΙΙΟδ，每種與同一調(diào)控亞基ρ85相互作用；而口110^與不同的調(diào)控亞基plOl相互作用。如下文所述,這些PI3K在人類細(xì)胞和組織中的表達(dá)模式也各不相同。盡管近期已經(jīng)積累了很多有關(guān)PI 3激酶的細(xì)胞功能的一般信息，但個別亞型所起的作用還未完全了解。研究人員曾描述過牛ρΙΙΟα的克隆。這種蛋白質(zhì)被鑒別為與釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有關(guān),所述Vps34p是一種涉及空泡蛋白加工中的蛋白質(zhì)。重組PllOa產(chǎn)物還顯示出在經(jīng)過轉(zhuǎn)染的C0S-1細(xì)胞中可與p85 a締合，以產(chǎn)生PI3K 活性。參見 Hiles 等，Cell, 70,419-29 (1992)。Hu 等，Mol Cell Biol，13 :7677-88 (1993)中描述了第二種人 pllO 亞型(稱為ρΙΙΟβ)的克隆。據(jù)悉，所述亞型在細(xì)胞中可與ρ85締合并且普遍表達(dá)，因為已經(jīng)在多個人類和小鼠組織中以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、Jurkat人白血病T細(xì)胞、293人胚腎細(xì)胞、小鼠3Τ3成纖維細(xì)胞、HeLa細(xì)胞和ΝΒΤ2大鼠膀胱癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 pi 10 β mRNA。這種廣泛表達(dá)表明，此亞型對于信號傳導(dǎo)路徑很重要。Chantry 等，J Biol Chem, 272 :19236-41(1997)中描述了 PI 3 激酶的 ρΙΙΟδ 亞型的鑒別。據(jù)觀察，人ρ ιοδ亞型是按組織限制性方式表達(dá)的。其在淋巴細(xì)胞和淋巴組織中高水平表達(dá)，并且經(jīng)顯示，其在免疫系統(tǒng)中由PI 3激酶介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用(Al-Alwan 等，JI 178:2328-2335(2007) ;0kkenhaug 等，JI，177 :5122-5128 (2006) ；Lee等，PNAS，103 :1289-1294(2006))。還顯示，P110.在乳腺細(xì)胞、黑素細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中以較低水平表達(dá)(Vogt等，Virology, 344 :131-138 (2006)，并因此牽涉到賦予乳腺癌細(xì)胞選擇性遷移特性(Sawyer等，Cancer Res. 63 :1667-1675 (2003))。有關(guān)ΡΙΙΟδ亞型的細(xì)節(jié)也可參見美國專利 Nos. 5，858，753,5, 822，910 和 5，985，589。也參見 Vanhaesebroeck 等，ProcNat. Acad Sci USA，94 :4330-5 (1997)，以及國際公開 WO 97/46688。在ΡΙ3Κα、β和δ每種亞型中，ρ85亞基通過其SH2結(jié)構(gòu)域與靶向蛋白質(zhì)中的磷酸化酪氨酸殘基(存在于適合的序列環(huán)境中)相互作用，以使PI 3激酶局限在質(zhì)膜(Rameh等，Cell，83 :821-30(1995)) ο 已經(jīng)鑒別出 p85 的五種亞型(p85、p85、p55、p55 和 p50)，由
三種基因編碼。Pik3rl基因的替代性轉(zhuǎn)錄物將編碼p8〗、p5$和P50蛋白質(zhì)(Deane和Fruman, Annu. Rev. Tmmunol. 22 :563-598 (2004))。ρ85 α 普遍表達(dá)，而 ρ85 β 主要見于腦和淋巴組織中(Volinia 等，Oncogene，7 :789-93(1992))。p85 亞基與 PI 3激酶的 ρ110α、β或δ催化亞基締合看起來是這些酶的催化活性和穩(wěn)定性所必需的。此外，結(jié)合Ras蛋白質(zhì)還可以上調(diào)PI 3激酶活性?？寺ˇ薛││媒衣读?ΡΙ3Κ酶家族內(nèi)的進(jìn)一步復(fù)雜性(Stoyanov等，Science, 269 690-93(1995))。ρΙΙΟγ亞型與ρΙΙΟα和ρΙΙΟβ密切相關(guān)(在催化結(jié)構(gòu)域具有45%到48%同一性)，但應(yīng)注意到，其不能利用ρ85作為靶向亞基。而是pllO Y結(jié)合plOl調(diào)控亞基，所述PlOl調(diào)控亞基也結(jié)合至異三聚體G蛋白的β Y亞基。ΡΙ3ΚΥ的plOl調(diào)控亞基最初是在豬體內(nèi)克隆得到，隨后鑒別出人直向同源物(Krugmann等，J Biol Chem, 274 17152-8(1999))。已知ρΙΟΙΝ末端區(qū)與pllO Y N末端區(qū)之間相互作用將通過G β Y活化PI3KY。近來，已經(jīng)鑒別出結(jié)合pllO的plOl同系物p84或p87PIKAP(87kDa的PI3K銜接蛋白)(Voigt 等，JBC, 281 =9977-9986 (2006) ；Suire 等，Curr. Biol. 15 :566-570 (2005))。P87Hkap中結(jié)合pno和G的區(qū)域與pl01同源，并且還介導(dǎo)G蛋白偶合受體下游pllO的活化。與plOl不同，p87PIKAP在心臟中高表達(dá)，并且對于PI3K心臟功能至關(guān)重要。組成型活性PI3K多肽描述于國際公開WO 96/25488中。所述公開披露了嵌合融合蛋白的制備，其中將P85中稱為中間-SH2(iSH2)區(qū)域的102個殘基的片段通過連接子區(qū)與鼠類PllO的N末端融合。p85 iSH2結(jié)構(gòu)域顯然能夠以與完整 p85相當(dāng)?shù)姆绞交罨疨I3K活性(Klippel 等，Mol Cell Biol，14 :2675-85 (1994))。因此，PI 3激酶可通過其氨基酸特性或通過其活性確定。該生長的基因家族的其他成員包括關(guān)系更遠(yuǎn)的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)激酶，包括釀酒酵母的Vps34 TORl和T0R2(和其哺乳動物同系物，例如FRAP和mTOR)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥基因產(chǎn)物(ATR)和DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)的催化亞基。一般性地參見Hunter，Cell，83 :1-4(1995)。PI 3激酶還涉及白細(xì)胞活化的多個方面。p85相關(guān)性PI 3激酶活性顯示出與⑶28的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域以物理方式締合，而CD28是對于響應(yīng)抗原來活化T細(xì)胞重要的共刺激分子(Pages 等，Nature，369 :327-29(1994) ；Rudd, Immunity, 4 :527-34 (1996))。通過 CD28活化T細(xì)胞將降低抗原活化的閾值，并增加增殖反應(yīng)的量值和持續(xù)時間。這些作用牽涉到包括白細(xì)胞介素-2 (IL2 ;—種重要的T細(xì)胞生長因子)在內(nèi)眾多基因轉(zhuǎn)錄的增加(Fraser等，Science,251 :313-16(1991))。CD28突變使其不再與PI 3激酶相互作用，導(dǎo)致無法引發(fā)IL2的產(chǎn)生，從而表明了 PI 3激酶在T細(xì)胞活化中的關(guān)鍵作用。針對酶家族個別成員的特異性抑制劑是了解每種酶的功能的寶貴工具。LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)兩種化合物已經(jīng)被廣泛用作PI 3激酶抑制劑。然而,這些化合物是非特異性PI3K抑制劑，因為其不能辨識第I類PI 3激酶的四個成員。例如，渥曼青霉素對每種第I類PI 3激酶的IC5tl值都在InM到IOnM的范圍內(nèi)。類似地，LY294002對每種這些PI 3 激酶的 IC5tl值都為約 lyM(Fruman 等，Ann Rev Biochem，67 :481-507 (1998))。因此，這些化合物在研究單個的第I類PI 3激酶中所起的作用是有限的。根據(jù)使用渥曼青霉素進(jìn)行的研究，有證據(jù)證實PI 3激酶的功能也是通過G蛋白偶合受體進(jìn)行白細(xì)胞信號傳導(dǎo)的某些方面所必需的(Thelen等，Proc Natl Acad Sci USA,91 :4960-64(1994))。此外，研究還顯示，渥曼青霉素和LY294002可阻止嗜中性粒細(xì)胞遷移和超氧化物釋放。然而，由于這些化合物不能辨識PI3K的各個亞型，從這些研究還不能了解這些現(xiàn)象中涉及到哪一種或哪些特定的PI3K亞型，以及不同的第I類PI3K酶的哪些功能一般會在正常和患病組織中起作用。到目前為止，幾種PI3K亞型在大多數(shù)組織中的共表達(dá)混淆了分開每種酶的活性的成果。近來，通過開發(fā)允許進(jìn)行亞型特異性基因敲除小鼠和激酶死亡(kinase dead)基因敲入小鼠研究的基因改造小鼠，以及研發(fā)針對一些不同亞型的選擇性較強的抑制劑，在分離各種PI3K同工酶的活性方面已經(jīng)取得了進(jìn)展。已經(jīng)產(chǎn)生PllO和pllO基因敲除小鼠且都具有胚胎致死性，而從這些小鼠能獲得的有關(guān)PllO和pllO表達(dá)和功能的信息很少(Bi等，Mamm. Genome, 13 169-172 (2002) ；Bi 等，J. Biol. Chem. 274 10963-10968 (1999))。最近，通過在ATP結(jié)合袋(pllOD933A)的DFG基元中進(jìn)行單點突變產(chǎn)生了 pllO激酶死亡基因敲入小鼠，這種突變將削弱激酶活性，但保留了突變PllO激酶的表達(dá)。與基因敲除小鼠相t匕，基因敲入法保留了信號傳導(dǎo)的復(fù)雜化學(xué)計量、支架功能，并且在模擬小分子方法方面比基因敲除小鼠更真實。與PllO KO小鼠類似，pllO D933a純合子小鼠也是胚胎致死的。然而，雜合子小鼠可存活和繁殖，但呈現(xiàn)明顯減弱的通過胰島素受體底物(IRS)蛋白(胰島素、類胰島素生長因子-I和瘦素作用的關(guān)鍵介體)進(jìn)行的信號傳導(dǎo)。在雜合子中，對這些激素反應(yīng)性的缺乏將導(dǎo)致高胰島素血癥、葡萄糖不耐受、攝食過量、增加肥胖和總體生長減慢(Foukas 等，Nature，441 :366-370 (2006))。這些研究揭露了 pi 10 作為 IGF-I、胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)的中間物的明確的非冗余的作用，這種作用是無法被其他亞型取代的。我們必須等待對PllO激酶死亡基因敲入小鼠的描述，以進(jìn)一步了解此亞型的功能(小鼠已經(jīng)產(chǎn)生，但尚未公開；Vanhaesebroeck)。PllO基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠都已經(jīng)產(chǎn)生，并且都顯示類似的輕度表型，其中在先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞遷移方面存在主要缺陷且在T細(xì)胞胸腺發(fā)育方面存在缺陷(Li 等，Science，287 :1046-1049(2000) ；Sasaki 等，Science，287 :1040-1046 (2000)；Patrucco 等，Cell, 118 :375-387 (2004))。與pllO類似，已經(jīng)產(chǎn)生PI3K δ基因敲除和激酶死亡基因敲入小鼠，并且存活，同時具有輕度的類似表型。PIIOd91cia突變基因敲入小鼠證實了 δ在B細(xì)胞發(fā)育和功能(其中邊緣區(qū)B細(xì)胞和CD5+B1細(xì)胞幾乎不能檢測到)以及B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體信號傳導(dǎo)中的重要作用(Clayton 等,J. Exp. Med. 196:753-763(2002) ; Okkenhaug 等，Science,297:1031-1034(2002))。已經(jīng)深入研究了 pllOD91°A小鼠，并且闡明了 δ在免疫系統(tǒng)中起到的不同作用。在pllOD91°A中，T細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性免疫應(yīng)答明顯減弱，且THl (INF-)和 ΤΗ2 細(xì)胞因子(IL-4、IL-5)的分泌減少(Okkenhaug 等，J. Immunol. 177 5122-5128(2006))。近來也已經(jīng)描述過在pllO中存在突變的人類患者?；加邢惹拔粗∫虻脑l(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷和Y -低球蛋白血癥的臺灣男孩在PllO外顯子24的密碼子1021中存在單堿基對取代m. 3256G變?yōu)锳。該突變導(dǎo)致在密碼子1021處發(fā)生錯義氨基酸取代(E變?yōu)镵)，而所述氨基酸位于pllO蛋白高度保守的催化結(jié)構(gòu)域中?；颊卟痪哂衅渌汛_認(rèn)的突變，而且其表型與目前所研究的小鼠pllO缺乏一致。(Jou等，Int. J. Immunogenet. 33 :361-369(2006))。已經(jīng)通過在所有第I類PI3激酶亞型方面取得的不同成就(Ito等,J. Pharm. Exp.Therapeut. ,321 :1_8 (2007))，研發(fā)出亞型選擇性小分子化合物。因為已經(jīng)在幾種實體腫瘤中鑒別出PllO突變，所以針對α的抑制劑是合乎需要的；例如，α的擴增突變與50%的卵巢癌、子宮頸癌、肺癌和乳腺癌相關(guān)，并且在超過50%的腸癌和25%的乳腺癌中已經(jīng)描述了活化突變(Hennessy 等，Nature Reviews, 4 :988-1004 (2005))。Yamanouchi 研發(fā)出化合物YM-024，所述化合物可均等地抑制和，并且選擇性分別是β和Y的8倍和28倍(Ito等，J. Pharm. Exp. Therapeut.，321 :1_8 (2007))。血栓的形成涉及到P110(Jackson 等，Nature Med. 11 :507-514(2005))，并且普遍認(rèn)為，對所述亞型具有特異性的小分子抑制劑適用于涉及血栓病癥的適應(yīng)癥(對于β， TGX-221 0. 007 μ M ;選擇性是的I倍，并且選擇性是Y和的 倍多)(Ito等，J. Pharm.Exp. Therapeut. , 321 :1-8(2007))。幾個研究小組正在研發(fā)針對pllO的選擇性化合物，作為自身免疫疾病的免疫抑制劑(Rueckle 等，Nature Reviews，5 :903-918 (2006))。值得注意的是 AS 605240 在小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中被證實有效(Camps等，Nature Medicine, 11 :936-943 (2005)),并且在系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的模型中可延遲疾病的發(fā)作(Barber等，Nature Medicine, 11 933-935(205))。近來也描述了選擇性抑制劑。選擇性最強的化合物包括喹唑啉酮嘌呤抑制劑(PIK39和IC87114)。IC87114可在高納摩爾濃度范圍(三位數(shù))內(nèi)抑制pi 10，并且選擇性
大于針對PllO的選擇性的\倍多，是針對PllO的選擇性的倍，但缺乏對pllO的選擇性約8倍)。其對測試的任何蛋白激酶都不顯示活性(Knight等，Cell, 125 :733-747 (2006))。使用選擇性化合物或基因改造的小鼠(PIIOd91cia)已經(jīng) 顯示，除了在B細(xì)胞和T細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用外，還部分涉及到嗜中性粒細(xì)胞遷移和活化嗜中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，并導(dǎo)致抗原-IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒的部分阻斷(Condliffe等，Blood, 106 =1432-1440(2005)；Ali等Nature，431 :1007-1011 (2002))。因此，pllO作為許多關(guān)鍵發(fā)炎性反應(yīng)的重要介體出現(xiàn)，也已知其參與異常炎性癥狀，包括但不限于自身免疫疾病和過敏癥。為了支持該觀點，有越來越多來源于使用基因工具和藥劑二者的研究的PllO靶的有效確認(rèn)數(shù)據(jù)。因此，使用選擇性化合物 IC 87114 和 pi 10_A 小鼠，Ali 等(Nature,431 :1007-1011(2002))已經(jīng)證實，在鼠類過敏性疾病模型中起到關(guān)鍵作用。在不存在功能性的情況下，被動皮膚過敏反應(yīng)(passive cutaneous anaphylaxis,PCA)明顯減少，并且可歸因于過敏原-IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化和脫粒的減少。此外，經(jīng)顯示，在使用卵清蛋白誘導(dǎo)的氣道炎癥得到的鼠類哮喘模型中，用IC 87114抑制可顯著改善炎癥和疾病(Lee等，F(xiàn)ASEB，20 :455-465 (2006)。利用這些化合物得到的數(shù)據(jù)在不同研究小組使用相同的PI IOd91cia突變小鼠過敏性氣道炎癥模型中得到證實(Nashed 等，Eur. J. Immunol。37 :416-424(2007))。需要進(jìn)一步表征ΡΙ3Κδ在炎性環(huán)境和自身免疫環(huán)境中的功能。此外，我們對于ΡΙ3Κ5的了解需要進(jìn)一步闡明ρΙΙΟδ與其調(diào)控亞基和細(xì)胞中其他蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)相互作用。還需要更有效的選擇性或特異性ΡΙ3Κδ抑制劑，以避免與同工酶ρΙΙΟα (胰島素信號傳導(dǎo))和β (血小板活化)的活性有關(guān)的潛在毒性。具體說來，需要選擇性或特異性ΡΙ3Κδ抑制劑來進(jìn)一步探究所述同工酶的作用以及研發(fā)調(diào)節(jié)所述同工酶活性的優(yōu)質(zhì)藥物。概述本發(fā)明包括一種新型化合物，其具有如下通式
(R6)n、χ r8 p 丫
RY^XlX3 其適用于抑制人類ΡΙ3Κδ的生物活性。本發(fā)明的另一方面在于提供選擇性地抑制ΡΙ3Κδ同時針對其它ΡΙ3Κ亞型具有相對較低的抑制效力的化合物。本發(fā)明的另一方面提供表征人類ΡΙ3Κδ的功能的方法。本發(fā)明的另一方面提供選擇性地調(diào)節(jié)人類ΡΙ3Κδ活性并從而促進(jìn)對由ΡΙ3Κδ功能障礙介導(dǎo)的疾病的醫(yī)學(xué)治療的方法。所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點。
詳述本發(fā)明的一個方面涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物是 (IR)-I-(3- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)_3_吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-4_(甲基磺?；?苯基)乙醇； I-(3-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮； I-(5- (4- ((2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-2-吡啶基)-3-吡咯烷醇； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-哌啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)_5，5- 二甲基-2-哌啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)~2~喹啉基)_4，4- 二甲基-2-吡咯烷酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-吖丁啶酮； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基) -3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸；l-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-甲基-D-脯氨酰胺； 1-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸-I-甲基乙基酯； 2-(2，3- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基~4~喹 啉胺； 2-(2，4-雙(三氟甲基)苯基)-N-(2，5-二-4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2- (2，4- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基~4~喹啉胺； 2- (3，4- 二甲基苯基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2_ (3，5-二氟苯基)-N-(2，5-二-4-嗎啉基苯基)-3-甲基-I，8-萘啶-4-胺； 2- (4- (2，2- 二甲基丙基)-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 2_ (4-(環(huán)戊基羰基)-I-哌嗪基)_5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2_ (4-(環(huán)戊基磺?；?-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2-(4-(乙基磺?；?-I-哌嗪基)_5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2- (4-乙?；?I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； 2- (4-氯-2-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2- (4-環(huán)己基-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 2- (4-乙基-I-哌嗪基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 2-(5-氯-3-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-((3R)-3-( 二甲基氨基)-1_吡咯烷基)-3_吡啶基)-N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-(4，4_ 二氟-I-哌啶基)-3_吡啶基)-N-(2，5-二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7_ 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-(環(huán)丙基甲氧基)-3_吡啶基)-N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7_ 二氟-3-甲基-4-喹啉胺；2- (6- ( 二甲基氨基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； 2-(6- (二甲基氨基)-3-吡啶基)-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； 2-(6-乙氧基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸-2，2-二甲基丙基酯； 4_ (5，7- 二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)_1_哌嗪甲酸-2-甲基丙基酯； 3-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_5-(4_嗎啉基)苯甲腈； 3-(4-((2，5-二-4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-7-氟-3-甲基-2-喹啉基)-4-(甲基磺?；?苯酚； 3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-((5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)氨基)_8_喹啉甲腈； 3-甲基-N-(5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (2-吡啶基)-I，8-萘啶-4-胺； 4-((2，5-二-4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-3_甲基-2-(2-吡啶基)_8_喹啉甲腈； 4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_5-(5_甲氧基-3-吡啶基)-2-(4_嗎啉基)苯甲腈； 4-((5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)_2-(4_嗎啉基)苯甲腈；4_(C -甲氧基-5-(4-嗎啉基)-2，3 ^ -聯(lián)吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-8_喹啉甲腈； 4- (3- ((5,7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5- (4-嗎啉基)-2-吡唳基)苯甲臆； 4- (3- ((5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉基)氨基)-5- (4-嗎啉基)-2-吡啶基)苯酚； 4- (4- ((2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-乙基-2-哌嗪酮； 4- (4- ((2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-丙基-2-哌嗪酮； 4-(4-((2, 5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7_ 二氟_3_甲基-2-喹啉基甲基乙基)-2-哌嗪酮； 4-(4-(( 二甲基氨甲?；?(5-(4_嗎啉基)-3_吡啶基)氨基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-N，N- 二甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7_ 二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-I-乙基-2-哌嗪酮； 4_ (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-丙基-2-哌嗪酮； 4_ (5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-I-(I-甲基乙基)-2-哌嗪酮； 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)氨基)~2~喹啉基)-N, N- 二甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7_ 二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-甲基-I-哌嗪甲酰胺； 4-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)_2_喹啉基)-N-(I-甲基乙基)-1_哌嗪甲酰胺； 4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)_3_吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-N-乙基-I-哌嗪甲酰胺； .5，7- 二氟-2- (2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- ((2-氟苯基)磺?；?-I-哌嗪基)-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- ((3-氟苯基)磺?；?-I-哌嗪基)-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-2- (4- (1H-咪唑-2-基羰基)-I-哌嗪基)_3_甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-2-(5-氟-2-(甲基磺?；?苯基)-3_甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-2- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((2R) -2-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((2S) -2-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- ((3R) -3-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-((3R)-3-甲基_4_(甲基磺?；?_1_哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- ((3S) -3-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-((S)_甲基亞磺酰基)苯基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； . 5，7-二氟-3-甲基-2-(2-(甲基磺?；?苯基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-N- (5-(四氫-2H-吡喃-4-基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺；. 5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-((l-甲基乙基)磺酰基)-l-哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-((2-甲基丙基)磺?；?-1_哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((5-甲基-2-呋喃基)羰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-((6-甲基-3-吡啶基)羰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7_ 二氟-3-甲基-2-(4-(l-甲基乙基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5,7-二氟-3-甲基-2-(4-(2-甲基丙酰基)-I-哌嗪基)-N-(5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-(甲基磺?；?- I-哌嗪基)-N- (5- (4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-I-哌嗪基)-N- (5- (4~嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(2-(甲基磺?；?_5_ (4-嗎啉基)苯基)-4_喹啉胺； . 5, 7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-N- (5~ (4~嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-嗎啉基)-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基_2-(甲基磺?；?苯基)-N-(5-(4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (5-甲基-2-吡啶基)-N- (5~ (4~嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-2- (6-甲基-3-吡啶基)-N- (5~ (4~嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)氧基)_2_ (2-吡啶基)喹啉；.5，7_ 二氟-3-甲基-N-(2-(4-(甲基磺?；?苯基)-5-(4_嗎啉基)_3_吡啶基)-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； . 5，7- 二氟-3-甲基-N- (2-(甲基磺?；?-5- (4-嗎啉基)苯基)-2- (2-(甲基磺酰基)苯基)-4_喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- ((3R) -3-甲基-4-嗎啉基)-2- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- ((3S) -3-甲基-4-嗎啉基)-2- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (3-吡啶基)-4-喹啉胺； .5，7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)_2_ (I-哌嗪基)-4-喹啉胺； .5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)_2-(2-(1_吡咯烷基)_4_吡啶基)-4_喹啉胺；、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (I，3-噁唑-5-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (4- (I，3-噁唑-4-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)_2_ (4- (2,2,2-三氟乙基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5.7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)_2_ (4-(2-嘧啶基羰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (4- (3-吡啶基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (3-吡啶基磺?；?_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5.7-二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)_2_ (4-(3-吡啶基羰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (4- (4-嘧啶基羰基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N-(5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)_2_(4_(苯基磺酰基)_1_哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (4-(苯基羰基)-I-哌嗪基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (4-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (4~苯基-I-哌嗪基)~4~喹啉胺； 、 5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (4~丙基-I-哌嗪基)~4~喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (6- (I-哌啶基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (6- (I-哌嗪基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、5, 7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)~2~ (6~ (4~嗎啉基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-N- (2，2，2-三氟乙基)~2~ (4- (2，、2,2-三氟乙基)-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； 、 5，7- 二氟-N- (2- (2-甲氧基苯基)-5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)_3_甲基-2- (2-吡啶基)-4_喹啉胺； 、 5，7- 二氟-N- (2- (4-甲氧基-2，6- 二甲基苯基)~5~ (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~3~甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； 、5.7-二氟-N-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(4_嗎啉基)-3_吡啶基)_3_甲基_2-(4_甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嗎啉基)苯基)_3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嗎啉基)苯基)_3_甲基_2-(2_(甲基磺酰基)苯基)-4-喹啉胺； ·5,7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嗎啉基)苯基)-3_甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； ·5，7-二氟-N-(2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嗎啉基)苯基)_3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； · 5，7_ 二氟-N-(4丨-甲氧基-4-(4-嗎啉基)-2_聯(lián)苯基)-3_甲基_2_(2_吡啶基)-4_喹啉胺； ·5-氟-3-甲基-N- (2-(甲基磺?；?-5- (4-嗎啉基)苯基)-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺；· 7-氟-2-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-4-喹啉胺； · 8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-N- (5- (4-嗎啉基)~3~吡啶基)~4~喹啉胺； ·8-氯-3-甲基-N- (5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)-2- (2-吡啶基)~4~喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-3_甲基-2-(4-甲基-2-啶基)_4_喹啉胺； · 8-氯-N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5_氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； ·8-氯-N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-7_氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； ·4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸乙酯； (2R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； (2S) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； (3R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-I-哌嗪甲酸甲酯； · 4-(4- ((2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸甲酯； · 4-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸甲酉旨； N-(2-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-5-(4_嗎啉基)-3_吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N-(2-(3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-5_(4_ 嗎啉基)苯基)_5，7_ 二氟 _3_ 甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N-(2-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-5-(4_嗎啉基)-3_吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2- (2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2, 5_ 二 -3,6- 二氧-2H-批喃 _4_ 基-3-批P定基)-5, 7- 二氣-3-甲基 _2_ (2-批P定基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-2- (4-乙烯基-2-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-2- (6-乙氧基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (2-氟苯基)_3_甲基-4-喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (2-甲氧基-4-吡啶基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-2- (6-氟-3-吡啶基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-2- (6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-4-喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2-(I-甲基-IH-吲哚-4-基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2-(I-甲基-IH-吲唑-4-基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-吡嗪基)-4-喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基_4_ (三氟甲基)苯基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基-4-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(2-(I-哌嗪基)_4_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(2-(4-甲基-I-哌嗪基)-4_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(2-(I-吡咯烷基)_4_批啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (2- ((S)-甲基亞磺酰基)苯基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(3-吡啶基)_4_喹啉胺；N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-苯基-2-吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-I-哌嗪基)-4-喹啉胺； N-(2，5-二-4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7-二氟-3-甲基-2-(5-甲基_2_(甲基磺?；?苯基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (5-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基_2_(5_(甲基巰基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (5-(甲基磺?；?_3_吡啶基)-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (6-甲基-3-吡啶基)~4~喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-哌啶基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-哌嗪基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-I-哌嗪基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7_ 二氟-3-甲基-2-(6-(4-甲基-I-哌啶基)-3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-(6-(I-吡咯烷基)_3_吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-6，8- 二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-7-氟-2- (2-氟-5-硝基苯基)_3_甲基-4-喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-7-氟-3- (I -甲基乙基)-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-7_氟-3-甲基_2_(2_(甲基磺?；?_5_硝基苯基)-4_喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)-I-氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)~4~喹啉胺； N- (2，5- 二 -4-嗎啉基苯基)-3-甲基-2- (2-吡啶基)-I，7-萘啶-4-胺；N-(2，5- 二 -4-嗎啉基苯基)-3-甲基-2-(2-吡啶基)_1，8_萘啶-4-胺； N-(2-氯-5-(4-嗎啉基)-3_吡啶基)-5，7- 二氟_3_甲基-2-(2-吡啶基)_4_喹啉胺； N- (5- (2-氨基-4-嘧啶基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N- (5- (3,6- 二氫-2H-吡喃-4-基)~3~吡啶基)-5，7- 二氟-3-甲基-2- (2-(甲基磺?；?苯基)-4-喹啉胺； N- (5- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-嗎啉基)-4_喹啉胺； N- (5- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)~3~ 吡啶基)_5，7- 二氟-3-甲基-2- (4-甲基-2-吡啶基)-4_喹啉胺； N-(5, 7- 二氟-3-甲基_2-(2-(甲基磺酰基)苯基)-4_喹啉基)-6 '-甲氧基-5-(4-嗎啉基)-2，3'-聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4_喹啉基)-2，2，2_三氟-N-C -甲氧基-5- (4-嗎啉基)-2，3'-聯(lián)吡啶-3-基)乙酰胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2 ' -甲氧基_5_ (4-嗎啉基)-2， -聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-2 ' -甲氧基_5_ (4-嗎啉基)-2，4f -聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-3 '-甲氧基_5_ (4-嗎啉基)-2，4f -聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5'-氟-2'-甲氧基_5-(4_嗎啉基)_2,4'-聯(lián)批唳-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-5 ' -甲氧基_5_ (4-嗎啉基)-2， -聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -乙氧基_5_ (4-嗎啉基)-2， -聯(lián)吡啶-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -甲氧基_5_ (4-嗎啉基)-2， -聯(lián)吡啶-3-胺； N- (5，7- 二氟-3-甲基-2- (3-吡啶基)-4-喹啉基)-2，2，2-三氟-N- (5- (4-嗎啉基)-3-卩比唳基)乙酰胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-6 ' -甲氧基_5-(4_嗎啉基)_2,3'-聯(lián)批唳-3-胺； N-(5，7-二氟-3-甲基-4-((5-(4-嗎啉基)_3_吡啶基)氨基)_2_喹啉基)甘氨酸；N-(8-氯-3-甲基-2-(4-甲基-2-吡啶基)-4-喹啉基)-5 ' -甲氧基_5-(4_嗎啉基)_2,3'-聯(lián)卩比唳-3-胺； (2R) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯； (2S) -4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-2-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯；(3S) -4- (5，7- 二氟 -3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-3-甲基-I-哌嗪甲酸叔丁酯； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-L-脯氨酸叔丁酯； I-(5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-D-脯氨酸叔丁酯； 4- (4- ((2，5- 二 -4-嗎啉基-3-吡啶基)氨基)-5，7- 二氟-3-甲基-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸叔丁酯；或 4- (5，7- 二氟-3-甲基-4- ((5- (4-嗎啉基)-3-吡啶基)氨基)-2-喹啉基)-I-哌嗪甲酸叔丁酯； 或任何其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性疾病和自身免疫疾病、炎性腸病、炎性眼病、炎性或不穩(wěn)定膀胱病癥、含炎性組分的皮膚病、慢性炎性癥狀、自身免疫疾病、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性播散性腦脊髓炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化、舍格倫綜合癥和自身免疫性溶血性貧血、過敏性癥狀或過敏癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其用于治療由PllOδ活性介導(dǎo)、依賴于pllO δ活性或與Piio 5活性相關(guān)的癌癥。
5.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的取代的雙環(huán)雜芳基和含有其的組合物一般炎癥、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、炎性眼病、炎性或不穩(wěn)定性膀胱病癥、牛皮癬、含炎性成分的皮膚病、慢性炎性癥狀，包括但不限于自身免疫疾病，例如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性播散性腦脊髓炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化癥、舍格倫綜合癥(sjoegren’s syndrome)以及自身免疫性溶血性貧血、包括所有形式過敏癥在內(nèi)的過敏性癥狀。本發(fā)明還使得用于治療由p110活性介導(dǎo)、取決于p110活性或與p110活性有關(guān)的癌癥的方法成為可能，所述癌癥包括但不限于白血病，例如急性骨髓白血病(AML)、骨髓增生異常綜合癥(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、T細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)、B細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma，NHL)、B細(xì)胞淋巴瘤，和實體腫瘤，例如乳腺癌。
文檔編號C07D413/14GK102625799SQ201080038553
公開日2012年8月1日 申請日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者F·岡薩雷斯洛佩斯德圖里索, J·L·西馬, M·G·約翰森, P·J·德蘭斯菲爾德, T·D·庫興, T·J·科恩, V·帕塔羅蓬 申請人:安姆根有限公司