專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物相關(guān)申請的交叉參考本申請按照35 U.S.C. §119(e)要求了于2009年8月觀日提交的序列號為 61/238，083的美國臨時申請和于2010年3月11日提交的序列號為61/313，061的美國臨時申請的權(quán)益，通過引用的方式將它們的全部內(nèi)容合并入本文。本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療或預防與異常或失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙、特別是涉及B-Raf的異常激活的疾病或障礙的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表一大族蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)廣泛多樣的細胞過程和維持對細胞功能的控制方面起關(guān)鍵作用。這些激酶的非限定性的部分列表包括受體酪氨酸激酶，例如血小板衍生生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體trkB、Met和成纖維細胞生長因子受體FGFR3 ；非受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Ab 1、Lck、Csk Jes、Bmx和c_src ；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如B-fcif、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2 α、SAPK2 β 和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中已經(jīng)觀察到異常的激酶活性，所述疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當激活導致的疾病。概述本文描述了下面的式(I)和(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，已證明其具有 Raf激酶活性
權(quán)利要求
1.式I或II的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式I的化合物。
3.以上權(quán)利要求中任意ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-X1NHC(O)ORla,其中X1是任選被1至3個各自獨立地選自(C1-C4)烷基或鹵素取代的(C「C4)烷基的基團取代的(C「C4)亞烷基，且Rla是(C「C2)烷基或鹵素取代的(CrC2)ス兀fe ；R2是H或F ；R3是H、鹵素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、鹵素取代的(C1-C2)烷氧基或鹵素取代的 (C1-U2)煉基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C5)支鏈烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C3-C6)支鏈烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基或被1至3個各自獨立地選自C1、F、 CH3或CF3的取代基取代的苯基； R6是H、(C1-C2)烷基或鹵素；且R7是(C3-C6)環(huán)烷基、1-甲基-(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)支鏈烷基。
4.以上權(quán)利要求中任意ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-X1NHC(O)ORla,其中X1是任選被1至3個各自獨立地選自(C1-C4)烷基或鹵素取代的(C「C4)烷基的基團取代的(C「C4)亞烷基，且Rla是(C「C2)烷基或鹵素取代的(CrC2)ス兀fe ；R2是H或F ；R3是H、鹵素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、鹵素取代的(C1-C2)烷氧基或鹵素取代的 (C1-U2)煉基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C5)支鏈烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C3-C6)支鏈烷基或被F、CH3或CF3取代的苯基； R6是H、(C1-C2)烷基或鹵素；且R7是(C3-C6)環(huán)烷基、1-甲基-(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)支鏈烷基。
5.以上權(quán)利要求中任意ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-X1NHC (O)ORla,其中X1是被(C1-C2)烷基取代的(C1-C2)亞烷基，且Rla是(C1-C2)ス兀fe ；R2 是 H;R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或ニ氟甲氧基； R4 是 H;R5是甲基、環(huán)丙基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、異丁基、三氟甲基或3，3，3_三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl ；且R7是叔丁基、環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。
6.以上權(quán)利要求中任意ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是下面的式(Ia)
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式I的化合物
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是式II的化合物。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2是H或F ；R3是H、鹵素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、鹵素取代的(C1-C2)烷氧基或鹵素取代的 (C1-U2)煉基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C5)支鏈烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C3-C6)支鏈烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基； R6是H、(C1-C2)烷基或鹵素；且R7是(C3-C6)環(huán)烷基、1-甲基-(C3-C6)環(huán)烷基或(C3-C6)支鏈烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R2 是 H;R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或ニ氟甲氧基； R4 是 H;R5是甲基、環(huán)丙基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、異丁基、三氟甲基或3，3，3_三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl ；且R7是叔丁基、環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自(S)-1-(4- (4- (2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(R)-1-(4- (4- (2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(2-環(huán)丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(2-環(huán)丙基-4-(2，5-ニ氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- -(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1バ4-(2-環(huán)丙基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(2S)-1-(4-(2-環(huán)丙基-4-(2,5- ニ氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；和(S)-1-(4- -(2-氯-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自(S)-1-(4- (5- (5-氯-3-(環(huán)丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (5- (5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)_2_環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-l-(4-(5-(5-氯-3-(環(huán)丙基甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (4- (2-氯-3-(乙基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4- (4- (2-氯-3-(環(huán)丙烷磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷；(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基環(huán)丙基)-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (5- (2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基環(huán)丙基)-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (4-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和(S)-1-(4- (5- (5-氯-2-氟-3- (3-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-環(huán)丙基-IH-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酷。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自N- (2-氯-3- (2-環(huán)丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)~5~氟苯基)-2,6- ニ氟苯磺酰胺；N- (2-氯-3- (2-環(huán)丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；和N- (2-氯-3- (2-環(huán)丙基-5-(嘧啶-4-基)-IH-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至13中任意ー項的化合物和稀釋劑、載體或賦形劑。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其進ー步包含另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、抗抑郁藥和抗炎藥。
16.權(quán)利要求1至13中任意ー項的化合物，其用于治療癌癥。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、髓性障礙 (myeloid disorder)、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤和腺瘤。
18.治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用藥學有效量的權(quán)利要求1至 13中任意ー項的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、髓性障礙、 黑素瘤和腺瘤。
20.權(quán)利要求18或19的方法，其還包括向所述個體施用另外的治療劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述另外的治療劑是抗癌藥、止痛藥、止吐藥、抗抑郁藥或饑炎藥。
22.治療由Raf激酶介導的病癥的方法，其包括向需要其的個體施用藥學有效量的權(quán)利要求1至13中任意ー項的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述Raf激酶是突變型b_Raf激酶。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述突變型b-Raf激酶是b_Raf(V600E)。
25.權(quán)利要求22、幻或M的方法，其還包括向所述個體施用另外的治療劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述另外的治療劑是不同的Raf激酶抑制劑或者MEK、 mTOR、PI3K, CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)或(II)的化合物，其中R1、R1b、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定義。式(I)或(II)的化合物及其藥物組合物可用于治療與B-Raf相關(guān)的疾病。
文檔編號C07D403/04GK102596937SQ201080038235
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者A·Q·科斯塔勒斯, D·蓬, J(X)·金, J·泰盧, S·佩基, S·黃, 劉佐勝, 張瓊 申請人:諾瓦提斯公司