專利名稱：Jun n-末端激酶抑制劑的制作方法
JUN N-末端激酶抑制劑
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求2009年2月6日遞交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/2071 號(hào)和2009年 9月21日遞交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/M4390號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其每一個(gè)的公開通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。本公開涉及c-Jim N-末端激酶(JNK)的抑制劑。本公開也提供包含本公開抑制劑的藥用組合物和使用這些組合物治療各種疾病諸如阿爾茲海默病的方法。哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)激活由包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38MAP激酶和c-Jun N-末端激酶(JNK)在內(nèi)的分裂素激活蛋白(MAP)激酶家族成員介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，應(yīng)答于胞外刺激。MAP激酶(MAPK)為絲氨酸/蘇氨酸激酶并且被包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、紫外線輻射和壓力誘導(dǎo)劑(stress inducing agent)在內(nèi)的多種信號(hào)激活。MAI3K使包括轉(zhuǎn)錄因子(其轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)特定基因表達(dá))在內(nèi)的各種底物磷酸化。JNK家族的成員通過(guò)促炎細(xì)胞因子諸如腫瘤壞死因子-a (TNF α )和白細(xì)胞介素-1β (IL-Ιβ)而激活，以及通過(guò)環(huán)境壓力包括紫外線照射、缺氧和滲壓休克而激活(參見例如 Minden 等，Biochemica et Biophysica Acta 1997，1333 :F85_F104)。三種不同的 JNK基因jnkl、jnk2和jnk3被識(shí)別，并且于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)存在至少十種不同的剪接同工型(splicing isoform)(參見例如 Gupta 等，EMBO J. 1996，15 :2760-2770)。JNK的下游底物包括轉(zhuǎn)錄因子c-Jun、ATF_2、ElkU p53和細(xì)胞死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 (DENN)(參見例如 Zhang 等.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,95 :2586-2591)。每一種 JNK 同工型以不同親和力與這些的底物結(jié)合，提示通過(guò)體內(nèi)底物特異性的信號(hào)通路調(diào)節(jié)(Gupta 等，見上)。JNK已參與介導(dǎo)多種生理反應(yīng)和疾病，包括癌癥的細(xì)胞反應(yīng)、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病、細(xì)胞死亡、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松癥和心臟病。涉及JNK 途徑的激活的治療目標(biāo)包括慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、 局部缺血、各種癌癥和神經(jīng)退行性疾病。幾篇報(bào)道已經(jīng)詳細(xì)描述了與肝病或肝局部缺血發(fā)作有關(guān)的JNK激活的重要性(參見例如 Nat.Genet. 1999,21:326-329 ；FEBS Lett. 1997,420:201-204 ;J. Clin. Invest. 1998,102 :1942-1950 ；Hepatology 1998,28 :1022-1030)。也已經(jīng)報(bào)道 JNK 在心血管疾病諸如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用(參見例如Circ. Res. 1998,83 :167-178 ； Circulation 1998，97 :1731-7)。JNK級(jí)聯(lián)也在T-細(xì)胞激活中起作用，包括IL-2啟動(dòng)子的激活(參見例如 J. Immunol. 1999，162 :3176-87 ；Eur. J. Immunol. 1998,28 :3867-77 ； J. Exp. Med. 1997)。JNK激活在各種形式癌癥中的作用也已建立。例如，組成性激活的JNK 與HTLV-I介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)(Oncogene 1996，13 =135-42)。JNK可在卡波濟(jì)肉瘤(KS) 中起作用，因?yàn)閾?jù)認(rèn)為bFGF和OSM對(duì)KS細(xì)胞的增殖效應(yīng)由它們的JNK信號(hào)通路激活而介導(dǎo) (參見例如J.Clin. Invest. 1997,99 :1798-804)。JNK也可介導(dǎo)某些參與KS增殖的細(xì)胞因子(諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-6和TNF α)的其它增殖效應(yīng)。另外，p210 BCR-ABL 轉(zhuǎn)化細(xì)胞內(nèi)c-jim基因的調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)于JNK的活性，提示JNK抑制劑在治療慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)中的作用(參見例如Blood 1998，92-2450-60)。盡管JNKl和JNK2在多種組織中廣泛表達(dá)，JNK3在腦中選擇性表達(dá)，并且在較小程度上在心臟和睪丸中選擇性表達(dá)(參見例如Gupta等，見上；Mohit等，Neuron 1995,14 67-78 ；Martin 等，Brain Res. Mol. Brain. Res. 1996,35 :47-57)。已將 JNK3 與紅藻氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡關(guān)聯(lián)，表明JNK在谷氨酸鹽神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制中的作用。在成年人腦中，JNK3 表達(dá)局限于CA1、CA4中錐體神經(jīng)元的亞群和海馬的下托區(qū)和新皮質(zhì)的第3和5層(Mohit 等，見上)。與常態(tài)患者腦組織的海馬神經(jīng)元的極小、彌散的細(xì)胞質(zhì)染色相比較，急性缺氧患者的CAl神經(jīng)元顯示出強(qiáng)的核JNK3-免疫反應(yīng)性(Zhang等，見上)。因此，JNK3似乎參與海馬中CAl神經(jīng)元的缺氧和局部缺血損傷。JNK3基因的斷裂引起小鼠對(duì)興奮性毒性谷氨酸鹽受體激動(dòng)劑紅藻氨酸的抗性，包括對(duì)發(fā)作活動(dòng)(seizure activity)、AP-I轉(zhuǎn)錄活性和海馬神經(jīng)元凋亡的作用，表明JNK3 信號(hào)通路是谷氨酸鹽神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵部分(Yang等，Nature 1997,389 865-870)。另外，JNK3在免疫化學(xué)上與阿爾茲海默病中易受損神經(jīng)元協(xié)同定位(Mohit等，見上)。基于這些發(fā)現(xiàn)，JNK發(fā)信號(hào)特別是JNK3的發(fā)信號(hào)已參與細(xì)胞凋亡驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，諸如阿爾茲海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、癲癇、癲癇發(fā)作、亨廷頓舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷以及局部缺血和出血性中風(fēng)。抑制MAI3K諸如p38的藥物分子為已知(參見例如WO 98/27098和WO 95/31451)。 然而，對(duì)JNK而非對(duì)MAPK家族其它成員有選擇性的抑制劑則罕見(參見例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布2008003302 。對(duì)發(fā)展有效的JNK特異性抑制劑存在未滿足的醫(yī)學(xué)需要，所述抑制劑有用于治療各種與JNK激活有關(guān)的疾病。本公開的概述在各方面，本公開提供化合物，其具有式(I)結(jié)構(gòu)，或其鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種化合物，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，所述化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A選自噻吩、噻唑和吡唑，其中噻吩、噻唑或吡唑被1 或2個(gè)選自C1-C4-烷基、C1-C4-鏈烯基、C1-C4-鏈炔基、C1-C4-鹵代烷基、2-至4-元雜烷基、 C3-C6-環(huán)烷基、3-至6-元雜環(huán)烷基、CN和鹵素的取代基任選取代。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求2的化合物，其中部分
6.權(quán)利要求1的化合物，其中W為亞甲基(-CH2-)。
7.一種化合物，所述化合物具有式(VIII)結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求7的化合物，其中環(huán)A選自噻吩、噻唑和吡唑，其中噻吩、噻唑或吡唑被1 或2個(gè)選自C1-C4-烷基、C1-C4-鏈烯基、C1-C4-鏈炔基、C1-C4-鹵代烷基、2-至4-元雜烷基、 C3-C6-環(huán)烷基、3-至6-元雜環(huán)烷基、CN和鹵素的取代基任選取代。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物具有式(IVa)、式(Va)、式(Via)或式(Vila) 的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4選自H、甲基和環(huán)丙基。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中W為亞甲基(-CH2-)。
12.一種化合物，所述化合物具有式(X)或式(XI)結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Rki和R11兩者為H。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R2和R2a獨(dú)立地選自H、甲基、CF3>CN、F、Cl和Br。
15.權(quán)利要求1、7或12的化合物，其中R5為H。
16.權(quán)利要求1、7或12的化合物，其中Cy選自苯基、萘基、喹啉、異喹啉、喹喔啉、 喹唑啉、3，4- 二氫喹啉-2-酮和3，4- 二氫-1，6-萘啶-2-酮，每一個(gè)被1_6個(gè)獨(dú)立選自 C1-C6-烷基、C1-C6-鏈烯基W1-C6-鏈炔基W1-C6-鹵代烷基、2-至6-元雜烷基、C3-C12-環(huán)烷基、3-至8-元雜環(huán)烷基、芳基、5-或6-元雜芳基、CN、鹵素、OR52、SR52、NR52R53、C (0) R54、C (0) NR52R53, OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NRmC(O)R54、NRkC(O)OR52、NR55C(0)NR52R53, NR55C(S)NR52R53, NR55S (0) 2R54、S (0) 2NR52R53、S (0) R54 和 S (0) 2R54 的取代基任選取代，其中R52、R53和R55獨(dú)立地選自H、?；?、C1-C6-烷基、2-至6-元雜烷基、芳基、5_或6_元雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和3-至8-元雜環(huán)烷基，其中R52和R53與它們所結(jié)合的氮原子一起任選地連接形成5-至7-元雜環(huán)；和R54獨(dú)立地選自?；?、C1-C6-烷基、2-至6-元雜烷基、芳基、5-或6-元雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和3-至8-元雜環(huán)烷基。
17.一種選自以下的化合物N-(2-(1H-1，2，4-三〔P坐.-5--基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N-(2-(3-甲基-IH-1,2，4--三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N-(2-(1，3-二甲基-IH--1，2,4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N-(2-(1-甲基-IH-1,2，4--三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；2-(4--甲氧基苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N-(2-(1H-1，2，4-三坐.-5--基)噻吩-3-基)-2- (4-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(2-(1H-1，2，4-三〔P坐.-1--基)噻吩-3-基)-2- (4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(4--甲氧基苯基)-N-(4--甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)乙酰胺；N-(2-QH-l，2，3-三唑-2-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺； ^0-(3-環(huán)丙基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(2-(3-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺； ^0-(3-叔丁基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； 2-(4-甲氧基苯基)-N-0-(3-(四氫呋喃-2-基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(三氟甲基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N- (4-甲基-3- (IH-I，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代 _3，4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；2- (4-甲氧基苯基)-N- (2- (3-(吡啶-4-基)-IH-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N-0-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-氯-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (3- (1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3,4- 二氫喹啉-1 (2H)-基) 乙酰胺；^(4-氯-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺； ^(4-氯-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺； N42-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-Q，3-二氫苯并[b][l，4] 二嗯 英-6-基)乙酰胺；N-(4-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺； 2-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二■英-6-基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基) 噻吩-3-基)乙酰胺；N42-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺； N- (4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；N-(4-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺； N- (4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(喹喔啉-5-基) 乙酰胺；N-(4-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺；N- (4-甲基-3- (3-甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (4- (3-(哌啶-1-基) 丙氧基)苯基)乙酰胺；2-(4-(2-(1!1-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-N-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基) 噻吩-2-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺； N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺； N- (4-氰基-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代 _3，4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (2- (3-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-基)-2- (4- (2-氧代吡咯烷基) 苯基)乙酰胺；N- (4-甲基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(吡啶-4-基) 苯基)乙酰胺；N- (4-氰基-3- (4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)_2_ (喹啉-5-基)乙酰胺； N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (6-氟-2-氧代-3,4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (7~ 氟-2-氧代喹啉 _1 (2H)-基) 乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (7~ 氯-2-氧代-3,4- 二氫喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(6,7- 二氟 _2_ 氧代喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；1(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (6-氟-2-氧代喹啉 _1 (2H)-基) 乙酰胺；2-(異喹啉-5-基)-N- (2- (4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺； 2-(異喹啉-5-基)-N- (2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺； 2-(2-氧代-3，4-二氫-1，6-萘啶-1^1)-基)442-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2- (2-氧代-3，4- 二氫喹啉-1 (2H)-基)-N- (2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2-(異喹啉-5-基)-N- (2- (2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N- (2- (2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺；2-(異喹啉-5-基)-N- (2-(噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2-(異喹啉-5-基)-N- (2- (5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2- (4- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N- (2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺；2- (4-甲氧基苯基)-N- (2-(嗯唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2-(異喹啉-5-基)-N- (2-(嗯唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-Ν--(3--(5-甲基-1,2,4-噁:二唑-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺N-(2-α， 3， 4- 噁二唑--2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N--(2--(5-甲基-1,3,4-噁:二唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺N-0-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(2-(5-甲基-1，3，4-嗯二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺； N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-嗯二唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(吡啶-4-基) 苯基)乙酰胺；N-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺； N44-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺； 2-(異喹啉-5-基)-N-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺； 2-(2-吡啶基)-3-(1-萘基乙酰氨基)噻吩；N- (2- (1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)-2- (4-甲氧基苯基)-乙酰胺；2- (4-甲氧基苯基)-N- (2- (4-甲基-IH-吡唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N- (2- (1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N- (2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N- (2- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；N- (3- (2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (4-甲氧基苯基)-乙酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；N-(3-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(3-(1-(甲氧基甲基)-IH-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2バ4_甲氧基苯基)乙酰胺；N- (2-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；N- (2- (1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2- (4-甲氧基苯基)-乙酰胺；N- (2-(lH-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2- (2-氧代-3，4- ニ氫喹啉_1 (2H)-基)乙酰胺；2- (4-甲氧基苯基)-N- (2- (2-甲基-IH-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺； N- (2- (2-甲基-IH-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2- (2-氧代-3，4-ニ氫喹啉_1 (2H)-基) 乙酰胺；N- (2-(lH-咪唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺； 2- (4-甲氧基苯基)-N- (2- (4-甲基-IH-咪唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺； 2- (4-甲氧基苯基)-N- (2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺； 2-(異喹啉-5-基)-N- (4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基)乙酰胺； N-(4,4'-雙噻唑-5-基)-2-(異喹啉-5-基)乙酰胺； 2- (4-甲氧基苯基)-N- (2- (2-氧代噁唑烷-3-基)噻吩-3-基)乙酰胺； 2- (7-溴-2-氧代-3，4- ニ氫喹啉-1 (2H)-基)-N- (4-溴-3- (1H-1,2,4-三唑-5-基) 噻吩-2-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-4-基)乙酰胺； N-(4-溴-3_(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹 啉-1 OH)-基)乙酰胺；か(4-溴-3-(111-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟異喹啉-5-基)乙酰胺； か(4-溴-3-(111-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，6-萘啶-1 QH)-基) 乙酰胺；か(4-溴-3-(111-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟喹啉-5-基)乙酰胺； N-(4-溴-3バ4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基) 乙酰胺；か(4-溴-3-(411-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基) 乙酰胺；か(4-溴-3-(111-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1 QH)-基) 乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-3,4- ニ氫 _1，6-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代 _3，4- 二氫-1，5-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (6-氯-2-氧代喹啉 _1 (2H)-基) 乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (5~ 氟-2-氧代喹啉 _1 (2H)-基) 乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(3-氟喹啉-8-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)_2_ (異喹啉-4-基)乙酰胺； ^(5-氯-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(3-氟喹啉-5-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氰基_2_氧代喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(異喹啉-8-基)乙酰胺； N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基_2_氧代喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)_2_(喹啉-8-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (IH-I，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-6-(三氟甲基)_3， 4- 二氫喹啉-1 (2H)-基)乙酰胺；N-氰基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(三氟甲基)喹啉-7-基) 乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(7-氟喹啉-5-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-5-基) 乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(6-氟喹啉-5-基)乙酰胺； ^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(6-氟喹啉-7-基)乙酰胺； N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- -乙炔基_2_氧代喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (IH-I，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-7-(三氟甲基)-1, 6-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (5-氧代吡唑并[1，5_a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-8-基) 乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(6-甲基咪唑并[2，l_b]噻唑-3-基)乙酰胺；2- (2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 (2H)-基)-N- (2-(噻唑-4-基)噻吩_3_基)乙酰胺；N- (4-氰基-3-(吡嗪-2-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺； 2- (2-氧代-1，6-萘啶-1 (2H)-基)-N- (2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺； N- (4-溴-3- (4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (3，3- 二氟-2-氧代二氫吲哚-ι-基)乙酰胺；2_(苯并[d]噻唑-7-基)-N-溴-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)乙酰胺；N-氯-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-氰基-3-(嗯唑-2-基)噻吩-2-基)-2- -氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-溴-3- (IH-I，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-6-(三氟甲基)-1, 5-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (3- (1，2，4-囉二唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (6，7- 二氟-2-氧代喹啉 _1 (2H)-基) 乙酰胺；N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2- -氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；N-(4-氰基-3-(噻唑-4-基)噻吩-2-基)-2- -氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩 _2_ 基)-2-(咪唑并[l，2_a]吡啶 _5_ 基) 乙酰胺；N- (4-溴-3- (IH-I，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (7~氟-2-氧代_6_ (三氟甲基)喹啉-1 QH)-基)乙酰胺；N- 溴-3- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3，4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；N-(4-氰基-3-(噻唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代_6_(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；^(4-氰基-3-(1!1-1，2，3-三唑-1-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；Ν-(3-(1Η-苯并[d] [1,2,3]三唑-1-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 QH)-基)乙酰胺；^(4-溴-3-(1!1-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(6-氟異喹啉-5-基)乙酰胺； 和N-(4-溴-3-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟異喹啉_7_基)乙酰胺； N-(4-氰基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3,4- 二氫 _1，5-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代_3，4_ 二氫_1，5_萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3，4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2- (5-氧代吡唑并[1，5_a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；N- (4-溴-3-(噁唑-2-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代 _3，4- 二氫-1，5-萘啶-1 (2H)-基) 乙酰胺；N-(4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代 _3，4_ 二氫 _1，5_ 萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代 _3，4_ 二氫 _1，5_ 萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二-氫-1，5-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3，4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；N--(4-氯-3--(1-(3-( 二甲基氨基)丙基)-1Η-1，2，4- Ξ三唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(2--氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 QH)-基)乙酰胺；N--(4-氯-3--(1-(3-(4-甲1基哌嗪-1-基)丙基)-1Η-1，2，4-三唑Ι--基)噻吩-2-基)-2-(2--氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 QH)-基)乙酰胺；N--(4-氯-3-(3-乙基-IH-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)-2-Ο-氧代-3,4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；N--(4-氯-3--(1-(2-( 二甲基氨基)乙基)-1Η-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-■2-基)-2-(2--氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N--(4-氯-3--(1H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-N42-( 二■甲基氨基)乙基)-2.-(2-氧代_-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-氰基-3- (1H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-3,4- 二氫 _1，5-萘啶-1 OH)-基)乙酰胺；N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(5-氧代吡唑并[1， 5-a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；N- (4-氯-3-(1-(3-嗎啉代丙基)-IH-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 QH)-基)乙酰胺；^(4-氯-3-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)噻吩_2_基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 (2H)-基)-N- (3-(吡咯烷-1-基)丙基)乙酰胺；N-(4-氯-3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1Η-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 (2H)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~氧代-6-(三氟甲基)-1，5_萘啶-K2H)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (8~ (三氟甲基)-喹啉_5_基) 乙酰胺；N-溴-3-QH-I，2，3-三唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-6-(三氟甲基)~1，5-萘啶-1OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (3-異丙基-IH-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3，4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；2- (6-溴-2-氧代喹啉-1 (2H)-基)-N- (4-溴-3- (1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基) 乙酰胺；N- (4-氰基-3- (1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~ 氧代-3，4- 二氫-1，5-萘啶-K2H)-基)乙酰胺；2- (6-溴-2-氧代喹啉-1 (2H)-基)-N- 氯-3- (IH-I，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基) 乙酰胺；N-(4-氯-3-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基_2_氧代喹啉-1 OH)-基)乙酰胺；N-氯-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)噻吩_2_基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；N- (4-氯-3- (1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)-2- (2-氧代-7-(三氟甲基)_1，6-萘啶-1OH)-基)乙酰胺；N- (4-氯-3-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)_基)乙酰胺；和N- (4-氯-3-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-3-基)噻吩-2-基)~2~ (2~氧代~7~ (三氟甲基)-1，6_萘啶-K2H)-基)乙酰胺； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
18.—種包含權(quán)利要求1、7、12或17的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥用組合物。
19.一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括給予需要它的哺乳動(dòng)物受試者藥用有效量的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或溶劑化物
20.權(quán)利要求19的方法，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的螺二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病、彌散性路易體型阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合癥、癡呆、輕度認(rèn)知缺陷(MCI)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、創(chuàng)傷性顱腦損傷、大腦局部缺血性腦損傷、局部缺血或出血性中風(fēng)、遺傳性腦出血伴荷蘭型淀粉樣變性和腦淀粉樣血管病。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默病、彌散性路易體型阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知缺陷(MCI)，并且哺乳動(dòng)物受試者為人。
23.一種在需要它的受試者腦組織中減少p-cjim濃度的方法，所述方法包括給予受試者具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或溶劑化物
24.權(quán)利要求23的方法，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的Pf 二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
25.權(quán)利要求23的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予興奮性氨基酸。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述興奮性氨基酸為紅藻氨酸。
27.化合物在測(cè)量激酶活性的體外試驗(yàn)中的用途，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)
28.權(quán)利要求27的用途，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的嘿二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
29.權(quán)利要求27的用途，其中激酶選自JNK、p38和MAPK。
30.權(quán)利要求四的用途，其中JNK選自JNK1、JNK2和JNK3。
31.權(quán)利要求27的用途，其中試驗(yàn)為FRET試驗(yàn)。
32.權(quán)利要求27的化合物的用途，其中所述方法用于識(shí)別能夠抑制JNK的候選化合物。
33.化合物在測(cè)量激酶活性的體內(nèi)試驗(yàn)中的用途，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)
34.權(quán)利要求33的用途，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的Pl二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
35.權(quán)利要求33的用途，其中激酶選自JNK、p38和MAPK。
36.權(quán)利要求35的用途，其中JNK選自JNK1、JNK2和JNK3。
37.權(quán)利要求33的用途，其中所述方法用于識(shí)別能夠抑制JNK的候選化合物。
38.一種用于測(cè)量磷酸化激酶底物的體外方法，所述方法包括(i)產(chǎn)生含有激酶和化合物的混合物，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)
39.權(quán)利要求38的方法，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的嘿二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
40.權(quán)利要求38的方法，其中激酶選自JNK、p38和MAPK。
41.權(quán)利要求40的方法，其中JNK選自JNK1、JNK2和JNK3。
42.權(quán)利要求38的方法，其中所述方法用于識(shí)別能夠抑制JNK的候選化合物。
43.一種體外方法，所述方法包括使細(xì)胞與化合物接觸，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)
44.權(quán)利要求43的方法，其中Z為5-或6-元雜芳基，條件是當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么 Z不為選自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的雜芳基；當(dāng)環(huán)A為噻唑時(shí)，那么Z不為苯并咪唑；當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為取代的Pf 二唑；和當(dāng)環(huán)A為噻吩時(shí)，那么Z不為嘧啶酮。
45.權(quán)利要求43的方法，所述方法進(jìn)一步包括測(cè)量磷酸化激酶底物。
全文摘要
本公開提供c-Jun N-末端激酶(JNK)的抑制劑，其具有以下式(I)結(jié)構(gòu)，或其鹽或溶劑化物，其中環(huán)A、Ca、Cb、Z、R5、W和Cy由本文定義。本公開進(jìn)一步提供包含本公開化合物的藥用組合物，及制備和使用本公開化合物和組合物的方法，例如，在治療和預(yù)防各種疾病如阿爾茨海默病中。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102365277SQ201080015664
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月6日
發(fā)明者A·W·康拉迪, A·特隆, G·D·普羅布斯特, G·托思, H·L·沈, J·西利, R·J·奈茨, R·K·洪, S·鮑爾斯 申請(qǐng)人:伊蘭藥品公司