專利名稱：6-(6-o-環(huán)烷基-或6-nh-環(huán)烷基-三唑并噠嗪-硫基)苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的6-0-環(huán)烷基-或6-NH-環(huán)烷基-三唑并噠嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、它們的制備方法、所獲得的新中間體、它們作為藥物的用途、含有它們的藥物組合物以及所述6-三唑并噠嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新用途。本發(fā)明更具體地涉及通過調(diào)節(jié)蛋白(特別是激酶)活性而具有抗癌活性的新 6-0-環(huán)烷基-或6-NH-環(huán)烷基-三唑并噠嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物。
背景技術(shù)：
迄今為止，大多數(shù)用于化療的可商購化合物是細(xì)胞毒性的且具有副作用和患者耐受性的主要問題。如果使用的藥物選擇性地作用于癌細(xì)胞，而把健康細(xì)胞排除在外，這些副作用可以得到限制。因此，一種用于限制化療的不良作用的解決方法可以包括使用作用于代謝途徑或這些途徑的組成要素(其主要在癌細(xì)胞中表達(dá)，并且其在健康細(xì)胞中不表達(dá)或僅少量表達(dá))的藥物。激酶蛋白是一類催化特定蛋白殘基(如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基)的羥基磷酸化作用的酶。這種磷酸化作用可以大大地改變蛋白質(zhì)的功能因此激酶蛋白在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程(特別地包括細(xì)胞代謝和增殖、細(xì)胞粘附和運(yùn)動性(motility)、細(xì)胞分化或細(xì)胞生存)中起重要作用，某些激酶蛋白在細(xì)胞周期事件的引發(fā)、發(fā)展和完成中起著主要作用。在涉及激酶蛋白活性的各種細(xì)胞功能中，某些過程代表了用于治療某些疾病的誘人靶標(biāo)?？梢蕴貏e提到的實(shí)例包括血管發(fā)生和細(xì)胞周期的控制以及細(xì)胞增殖的控制，其中激酶蛋白可以起重要作用。這些過程特別地對于實(shí)體瘤的生長以及其它疾病是關(guān)鍵的特別地抑制這種激酶的分子能夠限制不希望的細(xì)胞增殖，諸如在癌癥中觀察到的那些，并且可以在預(yù)防、調(diào)節(jié)或治療神經(jīng)變性疾病(諸如阿爾茨海默病或神經(jīng)元凋亡)中起作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個主題為對激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此，本發(fā)明的產(chǎn)物可以特別地用于預(yù)防或治療可通過抑制激酶蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病。本發(fā)明的產(chǎn)物特別地顯示出通過調(diào)節(jié)激酶的活性的抗癌活性。在期望對其活性進(jìn)行調(diào)節(jié)的激酶中，MET以及蛋白MET的突變體是優(yōu)選的。本發(fā)明還涉及所述衍生物在制備用于人類治療的藥物中的用途。因此，本發(fā)明的一個主題為提供通過特別地作用于激酶而具有抗癌活性的化合物。在期望對其活性進(jìn)行調(diào)節(jié)的激酶中，MET是優(yōu)選的。在下文的藥理學(xué)部分中，在生物化學(xué)測試中和對于細(xì)胞系，顯示出本專利申請的產(chǎn)物因此特別地抑制MET的自磷酸化活性和生長依賴于MET或其突變體形式的細(xì)胞的增殖。
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MET，或肝細(xì)胞生長因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的受體，其特別在上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。HGF(肝細(xì)胞生長因子)描述為MET的特異性配體。HGF由間充質(zhì)細(xì)胞分泌并且活化MET受體，其發(fā)生同型二聚化(homodimerizes)。因此，受體在催化區(qū)域的酪氨酸 Y1230、Y1234和Υ1235上自磷酸化。用HGF刺激MET誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、擴(kuò)散(或分散)和運(yùn)動性，抗凋亡性、侵害和血管發(fā)生。據(jù)發(fā)現(xiàn)，MET和HGF在許多人類腫瘤和多種癌癥中過表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)MET在胃腫瘤和惡性膠質(zhì)瘤中被擴(kuò)增。也在腫瘤中，特別地在激酶結(jié)構(gòu)域中，以及在近膜結(jié)構(gòu)域和SEMA結(jié)構(gòu)域中描述了 MET基因的許多點(diǎn)突變。過表達(dá)、擴(kuò)增或突變引起受體的組成性激活以及其功能的失調(diào)。本發(fā)明因此特別地涉及激酶蛋白MET和它的突變體的新抑制劑，其可以用于抗增殖和抗轉(zhuǎn)移治療，特別地在腫瘤學(xué)中。本發(fā)明還涉及激酶蛋白MET和它的突變體的新的抑制劑，其可以用于抗血管發(fā)生的治療，特別地在腫瘤學(xué)中。本發(fā)明的一個主題為式(I)的產(chǎn)物
權(quán)利要求
1.式(I)的產(chǎn)物
2.權(quán)利要求1的式(I)的產(chǎn)物，其中二表示單鍵或雙鍵；Ra表示-0-環(huán)烷基或-NH-環(huán)烷基，所述-0-環(huán)烷基或-NH-環(huán)烷基任選被取代； X表示S、SO或SO2 ； A表示NH或S ；W表示氫原子；任選取代有烷氧基、雜環(huán)烷基或NR3R4的烷基；或基團(tuán)C0R，其中R表示-環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基或烷基任選取代有鹵素原子或環(huán)烷基、NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基、NR3R4、烷氧基、羥基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基本身任選被取代；-烷氧基，其任選取代有NR3R4、烷氧基、羥基或雜環(huán)烷基；0-苯基或O-(Cffi)n-苯基， 所述苯基任選被取代且η表示1至4的整數(shù)；或-基團(tuán)NR1R2，其中Rl和R2是這樣的R1和R2中的一個表示氫原子、環(huán)烷基或烷基且Rl和R2中的另一個表示氫原子、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或烷基任選取代有選自下述的一個或多個可相同或不同基團(tuán)羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、 NR3R4和苯基，所述羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4或苯基任選被取代；或可替換地，Rl和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3-至10-元環(huán)狀基團(tuán)，其中任選的S可為SO或S02的形式，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代；其中R3和R4可相同或不同，表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基，所有這些基團(tuán)任選取代有選自下述的一個或多個可相同或不同基團(tuán)任選取代的羥基、烷氧基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、NH2、NHAlk、N(Alk) 2或苯基；或可替換地，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3-至10-元環(huán)狀基團(tuán)， 其中任選的S可為SO或S02的形式，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代； 所有上面定義的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及可由Rl和R2與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)或R3和R4與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、氧代、烷氧基、-0-C0-R5、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、CH2-雜環(huán)烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、雜芳基和S-雜芳基，其中在所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、CH2-雜環(huán)烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、 雜芳基或S-雜芳基中，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、氧代、含有1至4個碳原子的烷基和含有1至4個碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk) 2 ；R5表示含有至多6個碳原子的烷基或含有至多6個碳原子的環(huán)烷基； 所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成Τττ . ο
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中二、Ra和X具有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的意義，且A表示NH或S ；W表示氫原子；任選取代有烷氧基、雜環(huán)烷基或NR3R4的烷基；或基團(tuán)C0R，其中R表示-環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基或烷基任選取代有鹵素原子或環(huán)烷基、NR3R4、烷氧基、羥基、苯基或雜環(huán)烷基，它們本身任選被取代；-烷氧基，其任選取代有NR3R4、烷氧基、羥基或雜環(huán)烷基；0-苯基或O-(Cffi)n-苯基， 所述苯基任選被取代且η表示1至4的整數(shù)；或-基團(tuán)NR1R2，其中Rl和R2是這樣的R1和R2中的一個表示氫原子或烷基且Rl和R2 中的另一個表示氫原子、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或烷基任選取代有烷氧基或雜環(huán)烷基或NR3R4 ；或可替換地，Rl和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3-至10-元環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代；其中NR3R4是這樣的R3和R4可相同或不同，表示氫原子或烷基或雜環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)任選取代有選自下述的一個或多個可相同或不同基團(tuán)烷氧基或雜環(huán)烷基或NH2、 NH烷基或N(烷基)2 ；或可替換地，R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的3-至10-元環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代；所有上面定義的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和苯基以及可由Rl和R2與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)或R3和R4與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、烷氧基、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基、雜環(huán)烷基、 CH2-雜環(huán)烷基、苯基、CH2-苯基和雜芳基，其中在所述烷基、雜環(huán)烷基、CH2-雜環(huán)烷基、苯基、CH2-苯基或雜芳基中，所述烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、含有1至4個碳原子的烷基和含有1至4個碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk 和 N(Alk) 2 ；所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成Τττ . ο
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中二、Ra和X具有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的意義，且A表示NH或S ；W表示氫原子；任選取代有雜環(huán)烷基或NR3R4的烷基；或基團(tuán)C0R，其中R表示 -環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基或烷基任選取代有基團(tuán)NR3R4或烷氧基； -0-苯基或0- (CH2) η-苯基，所述苯基任選被取代且η表示1至2的整數(shù)；或 -基團(tuán)NR1R2，其中Rl和R2是這樣的R1和R2中的一個表示氫原子、環(huán)烷基或烷基且 Rl和R2中的另一個表示氫原子、烷基，所述烷基任選取代有雜環(huán)基團(tuán)或NR3R4 ；或可替換地，Rl和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代；其中NR3R4是這樣的R3和R4可相同或不同，表示氫原子或烷基；或可替換地，R3和 R4與它們所連接的氮原子一起形成任選含有一個或多個選自0、S、N和NH的其它雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)包括它可能含有的NH在內(nèi)任選被取代；所有上面定義的環(huán)烷基、雜環(huán)基和苯基以及可由Rl和R2與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)或R3和R4與它們所連接的氮原子形成的環(huán)狀基團(tuán)任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、烷氧基、NH2、NHAlk, N(Alk) 2，以及烷基和苯基，后面的基團(tuán)烷基和苯基本身任選取代有一個或多個選自鹵素原子以及下述基團(tuán)羥基、含有1至4個碳原子的烷基和含有1至4個碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk) 2 ；所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中A表示NH，所述基團(tuán)二、Ra、X和W 選自所有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)對這些基團(tuán)定義的所有意義，所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中A表示S，所述基團(tuán)二、Ra、X和W選自所有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)對這些基團(tuán)定義的所有意義，所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其對應(yīng)于式(Ia)或(Ib)
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中二表示雙鍵，對應(yīng)于式(I”)的產(chǎn)物
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(Ia)的產(chǎn)物，其中二表示雙鍵，對應(yīng)于式(I”a)的產(chǎn)
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(Ib)的產(chǎn)物，其中二表示雙鍵，對應(yīng)于式(I、)的產(chǎn)
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其中二表示單鍵或雙鍵，Ra表示-0-環(huán)烷基或-NH-環(huán)烷基，所述-0-環(huán)烷基或-NH-環(huán)烷基任選取代有羥基、烷氧基或-0-C0-R5基團(tuán)； X表不S ； A表示S ；加成鹽。W表示氫原子；任選取代有雜環(huán)烷基的烷基；或基團(tuán)C0R，其中R表示 -環(huán)烷基或烷基，所述環(huán)烷基或烷基任選取代有基團(tuán)NR3R4或烷氧基； -0-苯基；或-基團(tuán)NR1R2，其中Rl和R2是這樣的一個表示氫原子且另一個表示任選取代有雜環(huán)烷基的烷基；其中NR3R4是這樣的R3和R4可相同或不同，表示氫原子或烷基； R5表示含有至多6個碳原子的烷基或含有至多6個碳原子的環(huán)烷基； 所述式(I)的產(chǎn)物為任意可能的外消旋形式、對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，也為所述式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，對應(yīng)于下述化合物N--(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)環(huán)丙烷甲酰胺1--(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(環(huán)戊基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(環(huán)庚基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N--(6-116-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)乙酰胺1--(6-116-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲N--(6-116-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)環(huán)丙烷甲酰胺N--W-({6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺N--(6-116-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)環(huán)丙烷甲酰胺1--(6-116-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲1--(6-116-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3_[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N--(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并4,3-b噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)乙酰胺(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪--3-基]硫基}_-1,3-苯并噻P坐--2-基)氨基甲酸苯酯1--(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3--基]硫基}-1,3-苯并噻P坐--2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}_N-[2_(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺6-116-(環(huán)戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(環(huán)戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺N-(6-116-(環(huán)戊基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺6-116-(環(huán)庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(環(huán)庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)乙酰胺反式-環(huán)丙烷羧酸4- {[3- ({2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基]氨基}環(huán)己酯N-W-({6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基][1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺3-[(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-環(huán)丙基[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-胺N-(6-116-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺N-(6-116-(環(huán)丙基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-環(huán)己基-7，8-二氫[1,2,4]三唑并[4， 3-b]噠嗪-6-胺(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯2-氯-N-(6-U6-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-N2-環(huán)丙基甘氨酰胺6-[(6-{14-(三氟甲基)環(huán)己基]氧基}[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2- 二乙基甘氨酰胺N-(6-116-(環(huán)庚基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺1-(6-{[6-(環(huán)己基氨基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3- [3-(嗎啉-4-基)丙基]脲1-(6-{[6-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3- [3-(嗎啉-4-基)丙基]脲1-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-114-(三氟甲基)環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺外消旋-順式/反式-N-{4-[(3-{[2-({[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3_苯并噻唑-6-基]硫基} [1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-6-基)氧基]環(huán)己基} 乙酰胺N-{6-[(6-114-(三氟甲基)環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺1-[6-({6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)氧基][1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲6-116-( 二環(huán)[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪 _3_ 基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-胺3-[(2_氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-環(huán)丁基[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-胺N-(6-U6-( 二環(huán)[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丁烷甲酰胺外消旋-6_({6-[(反式-2-氟環(huán)己基)氧基][1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基} 硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺外消旋-N_{6-[(6-{[(反式-2-氟環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基) 硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氨基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺N-(6-U6-( 二環(huán)[3. 1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺外消旋-N2，N2-二乙基-N-[6-({6-[(反式-2-氟環(huán)己基)氧基][1，2，4]三唑并[4， 3-b]噠嗪_3_基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺外消旋-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-氟環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_3_基) 硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -2-(嗎啉-4-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(嗎啉-4-基)乙酰胺外消旋-2- (4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-N- {6- [ (6- {[反式-2-氟環(huán)己基]氧基} [1，2，4] 三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- (1，1- 二氧化硫嗎啉-4-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺N-(6-116-(環(huán)丁基氧基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺外消旋-順式/反式-l-{6-[(6-{[3-甲基環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲外消旋-順式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基環(huán)己基]氧基} [1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺外消旋-順式/反式-l-[6-({6-[(4-甲基環(huán)己基)氧基][1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺外消旋-順式/反式-N-W-({6-[ 甲基環(huán)己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基}硫基)_1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚烷-6-甲酰胺N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-(嗎啉-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺外消旋-N_{6-[(6-{[反式-2-甲基環(huán)戊基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基環(huán)戊基]氧基}[1，2，4]三唑并w，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲N-(6-116-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺1-(6-{[6-(環(huán)己基氧基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基脲夕卜消旋—順式/反式"I" {6-[ (6- {[3-甲基環(huán)戊基]氧基} [1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基} -3- [2-(嗎啉-4-基)乙基]脲外消旋-順式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基環(huán)戊基]氧基} [1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑_2_基}環(huán)丙烷甲酰胺，以及所述式(I)的產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
13.制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物的方法。
14.制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物的方法，其中A表示NH。
15.制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物的方法，其中A表示S。
16.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，以及所述式(I)的產(chǎn)物與藥用無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與藥用無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽，其作為藥物。
17.權(quán)利要求12的式(I)的產(chǎn)物，以及所述式(I)的產(chǎn)物與藥用無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與藥用無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽，其作為藥物。
18.藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I) 的產(chǎn)物或其藥用鹽或其前藥，以及藥用載體。
19.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物或其藥用鹽在制備用于抑制激酶蛋白 MET及其突變體形式的活性的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中激酶蛋白位于細(xì)胞培養(yǎng)物中。
21.權(quán)利要求19或20的用途，其中激酶蛋白位于哺乳動物中。
22.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自下述的疾病的藥物中的用途血管增生障礙、纖維變性疾病、“腎小球系膜”細(xì)胞增生障礙、代謝障礙、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌癥。
23.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，用于治療實(shí)體瘤或液體瘤。
25.權(quán)利要求23或M的用途，用于治療對細(xì)胞毒素劑耐受的癌癥。
26.權(quán)利要求23至M中一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，用于治療原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移，特別用于治療在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、惡性膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、膀胱癌或乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤中、在肉瘤中、在腦癌中、在喉癌中、在淋巴系統(tǒng)癌癥中、在骨癌和胰腺癌中的原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移。
27.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物在制備以單獨(dú)或聯(lián)用方式用于癌癥化療的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其用作激酶抑制劑。
30.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式(I)的產(chǎn)物，其用作MET抑制劑。
31.作為新工業(yè)產(chǎn)品的式E’、Ml、M2、M3和N的合成中間體
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)產(chǎn)物，其中為單鍵或雙鍵；Ra為-O-環(huán)烷基或-NH-環(huán)烷基；X為S、SO或SO2；A為NH或S；W為H、烷基或COR，其中R為環(huán)烷基、烷基、烷氧基、O-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝1至4或NR1R2，其中R1為H或烷基且R2為H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或烷基，或R1、R2與N形成任選含有O、S、N和/或NH的環(huán)，所有所述基團(tuán)任選被取代；其中所述產(chǎn)物可為任意的異構(gòu)體或鹽形式，所述式(I)產(chǎn)物可用作藥物，特別是用作MET抑制劑。
文檔編號C07D487/04GK102388029SQ201080015053
公開日2012年3月21日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月6日
發(fā)明者A.烏戈里尼, B.羅南, C.內(nèi)梅切克, D.達(dá)莫, E.巴克, S.溫茨勒 申請人:賽諾菲