亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

喹喔啉衍生物和它們用于治療良性和惡性腫瘤病癥的用途的制作方法

文檔序號:3504051閱讀:306來源:國知局
專利名稱:喹喔啉衍生物和它們用于治療良性和惡性腫瘤病癥的用途的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及喹喔啉衍生物,它們的制備和它們作為藥物的用途,特別是用于在人類和其它哺乳動物中治療良性和惡性腫瘤的用途。
背景技術
在接下來的幾年中,預計在世界范圍內腫瘤和與腫瘤相關的死亡將急劇增加。在 2001年,在世界范圍內大約一千萬人患有癌癥,超過六百萬人由于該疾病而死亡。腫瘤的發(fā)展是在植物領域、動物領域和人類中的高等生物的基礎性疾病。公認的致癌作用的多級模型假設由于個體細胞中大量變異的蓄積,其增殖和分化行為如此修飾,以至于最終,通過良性中間階段,達到轉移的惡性狀態(tài)。在術語癌癥或腫瘤之后,隱藏了多于200種不同的個體疾病的臨床情況。腫瘤可以以良性或惡性方式發(fā)展。最重要的腫瘤是那些肺、乳腺、胃、子宮頸、前列腺、頭和頸、大腸和小腸、肝臟和血液系統(tǒng)的腫瘤。關于過程、預后和對治療的反應存在巨大差異。多于90%的識別的實例與實體瘤相關,特別是在晚期或轉移階段的實體瘤目前是難以治療或無法治療的。癌癥控制的3個基礎依然是外科手術移除、放射治療和化療。雖然有巨大進步,但是依然不能開發(fā)出能夠顯著延長存活時間或甚至完全治愈廣泛分布的實體瘤的藥物。因此發(fā)明用于控制癌癥的新藥物是有意義的。喹喔啉衍生物作為藥代動力學活性化合物和用于合成的結構單元存在于很多制藥工業(yè)的應用中。在文件W008/141065A1中將喹喔啉衍生物描述為PII抑制劑,在專利 US2007/0254894中將其描述為血管發(fā)生抑制劑,在專利W008/015423中將其描述為 CHK 抑制劑,在專利 W09854156, W09854157, W09854158, W02000031049、W02000031050 和W02000031051中將其描述為PDGF和Lck-酪氨酸激酶抑制劑,在專利W0996^87和 W09732858中將其描述為谷氨酸受體拮抗劑。參考文獻J. Med Chem. 2001,44,1758描述了具有喹喔啉結構的XK469衍生物的合成和它們作為抗腫瘤試劑的用途,參考文獻Cancer Research 1996,3540 描述了作為 Flk-I 抑制劑的喹喔啉,J.Med Chem. 1981,24,93 描述了 CNS-活性的喹喔啉的制備。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的喹喔啉衍生物,它們的制備和它們作為藥物的用途,特別是用于在人類和其它哺乳動物中治療良性和惡性腫瘤的用途?,F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)特別是具有脲或硫脲基團的喹喔啉衍生物,對多種人腫瘤細胞系具有顯著細胞毒活性。它們以納摩爾的濃度抑制腸癌細胞、卵巢癌細胞、前列腺癌細胞、子宮癌細胞、成膠質細胞瘤細胞、肺癌細胞、白血病細胞和乳腺癌細胞的分化及其它。根據本發(fā)明具有脲或硫脲基團的喹喔啉是高活性的,特別是對于對順鉬、多柔比星和長春新堿耐藥的細胞系也是高活性的。本發(fā)明表明通式I的喹喔啉在生物學作用方面是高度地有效的,因此其可能用作控制癌癥障礙的藥物中的活性化合物。本發(fā)明的目的是提供細胞毒物質,所述細胞毒物質適用于治療大量腫瘤,特別是在對其它藥物耐藥和轉移癌的情況下。該目的通過通式I的喹喔啉衍生物而實現(xiàn)
權利要求
1.通式I的喹喔啉衍生物和它們的生理學可接受的鹽、水合物、溶劑化物
2.根據權利要求1的通式I的喹喔啉衍生物,其中取代基X獨立地是氧或硫; 取代基R1獨立地是 ⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基, 取代基1/ 獨立地是 ⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基, 取代基R4獨立地是 ⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基,(iii)未經取代的或被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基,(iv)未經取代的或被取代的哌啶基, (ν)未經取代的或被取代的苯基、萘基,(vi)未經取代的或被取代的吡啶基、異噁唑基、噻吩基,(vii)未經取代的或被取代的芐基, 取代基&、R7、R8獨立地是⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基, 且取代基&是(i)未經取代的或被取代的苯基,并且其中所述取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N(烷基)2、 NH-CO-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜芳基、NH-SO2-烷基、NH-SO2-芳基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-NH-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-C0-NH-雜芳基、NH-C(O)O-烷基、NH-C(O)O-芳基、 NH-C (0) 0-雜芳基、N02、SH、S-烷基、OH、OCF3> 0-烷基、0-芳基、0-C0-烷基、0-C0-芳基、 0-C0-雜芳基、O-C (0) 0-烷基、O-C (0) 0-芳基、O-C (0) 0-雜芳基、O-CO-NH-烷基、O-CO-N (烷基)2、O-CO-NH-芳基、O-CO-NH-雜芳基、0S03H、0S02-烷基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OP (0) (OH) 2、烷基-P (0) (OH) 2CH0、CO2HX (0) 0-烷基、C (0) 0-芳基、C (0) 0-雜芳基、CO-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、S03H、SO2-NH2、SO2-NH-烷基、SO2-NH-芳基、SO2-NH-雜芳基、燒基、環(huán)燒基、 雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述殘基“烷基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”、“芳基”和“雜芳基”也可以被取代。
3.根據權利要求1的通式I的喹喔啉衍生物,其中取代基X獨立地是氧或硫; R1獨立地是 ⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基,(iii)氰基,(iv)鹵素, R2/R3獨立地是 ⑴氫、( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基, R4獨立地是 ⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基,(iii)未經取代的或被取代的環(huán)烷基,(iv)未經取代的或被取代的雜環(huán)基, (ν)未經取代的或被取代的芳基,(vi)未經取代的或被取代的雜芳基,(vii)未經取代的或被取代的烷基芳基,(viii)未經取代的或被取代的烷基雜芳基, R5>R7> R8獨立地是⑴氫,( )未經取代的或被取代的(C1-C12)-烷基,(iii)未經取代的或被取代的芳基,(iv)未經取代的或被取代的雜芳基, (ν)鹵素,(Vi)氰基, (Vii)羥基,(viii)(C1-C12)-烷氧基,(ix)氨基,(χ)羧基、烷氧羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基, (xi)烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基,其中所述取代基選自F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH-烷基、NH-芳基、N(烷基)2、NH-C0_烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜芳基、NH-SO2-烷基、NH-SO2-芳基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-NH-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜芳基、NH-C (0) 0-烷基、NH-C (0) 0-芳基、NH-C (0) 0-雜芳基、NO2, SH、S-烷基、OH、OCF3> 0-烷基、0-芳基、0-C0-烷基、0-C0-芳基、0-C0-雜芳基、O-C(O)O-烷基、O-C(O)O-芳基、O-C(O)O-雜芳基、O-CO-NH-烷基、0-C0-N(烷基)2、 O-CO-NH-芳基、O-CO-NH-雜芳基、0S03H、0S02-烷基、OSO2-芳基、OSO2-雜芳基、OP(O) (OH)2, 烷基-P (0) (OH) 2CH0、CO2H, C (0) 0-烷基、C (0) 0-芳基、C (0) 0-雜芳基、CO-烷基、CO-芳基、 CO-雜芳基、SO3H, SO2-NH2、SO2-NH-烷基、SO2-NH-芳基、SO2-NH-雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基,其中所述殘基“烷基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”、“芳基”和“雜芳基”也可以被取代, 且R6獨立地是(i)未經取代的或被取代的芳基, ( )未經取代的或被取代的雜芳基,其中所述取代基選自鹵素、(C1-C12)-烷基、羥基、(C1-C12)-烷氧基。
4.根據權利要求1至3任一項的通式I的喹喔啉衍生物,所述衍生物選自 1-環(huán)戊基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)喹喔啉-2-基]脲(化合物1)
5.藥物組合物,其包含藥理學活性量的至少1種根據權利要求1至4任一項的化合物。
6.根據權利要求5的藥物組合物,其中組合物包含至少1種其它藥理學活性物質。
7.根據權利要求5或6的藥物組合物,其中組合物另外包含藥學上可接受的載體和/ 或助劑。
8.根據權利要求5-7任一項的藥物組合物,其中另外的藥理學活性物質選自天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、 5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴胼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、沙利度胺、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天門冬酰胺酶、硫唑嘌呤、阿扎胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2' -二氟脫氧胞苷、 多西紫杉醇、紅羥基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脫氧尿苷、單磷酸5-氟脫氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦?;阴;?L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶核苷、長春瑞濱、埃博霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、赫賽汀、阿瓦斯丁、艾比特思、索拉非尼、格列衛(wèi)、 伊麗沙、塔西法、雷帕霉素、放線菌素D、舒尼替尼(索坦)。
9.根據權利要求1至4任一項的化合物,所述化合物用作藥物。
10.根據權利要求1至4任一項的化合物在制備用于治療腫瘤病癥的藥物中的用途。
11.根據權利要求1至4和10任一項的化合物在制備用于治療對活性化合物耐藥的腫瘤病癥的藥物中的用途。
12.根據權利要求1至4和10任一項的化合物在制備用于治療轉移癌癥的藥物中的用途。
13.根據權利要求10至12任一項的用途,其中所述藥物另外包含至少1種其它的藥理學活性物質。
14.根據權利要求13的用途,其中其它的藥理學活性物質選自天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、 5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴胼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、沙利度胺、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天門冬酰胺酶、硫唑嘌呤、阿扎胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2' -二氟脫氧胞苷、 多西紫杉醇、紅羥基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脫氧尿苷、單磷酸5-氟脫氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦?;阴;?L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶核苷、長春瑞濱、埃博霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、赫賽汀、阿瓦斯丁、艾比特思、索拉非尼、格列衛(wèi)、 伊麗沙、塔西法、雷帕霉素、放線菌素D、舒尼替尼(索坦)。
15.用于治療腫瘤病癥的藥物,所述藥物包括至少1種根據權利要求1至4任一項的喹喔啉衍生物。
16.根據權利要求15的藥物,所述藥物包括與至少1種其它藥學活性化合物和/或藥學上可接受的載體和/或助劑組合的喹喔啉衍生物。
17.用于制備根據權利要求15或16的藥物的方法,所述方法特征為1種或多種根據權利要求1至3任一項的喹喔啉衍生物被處理為藥用制劑或轉化為可用于治療的形式,所述形式含有可接受的載體和/或助劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用作藥物的通式I的喹喔啉,所述喹喔啉優(yōu)選地用于治療腫瘤病癥,特別是在對其它活性化合物藥物耐藥的情況下和在轉移癌癥的情況下??赡艿膽貌幌抻谀[瘤病癥(式I)。
文檔編號C07D413/12GK102378758SQ201080014936
公開日2012年3月14日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權日2009年4月2日
發(fā)明者E·京特, E·克勞斯, E·波利梅羅波洛斯, I·塞佩爾特, M·切赫, M·格拉赫, T·舒斯特 申請人:阿特納贊塔里斯有限公司
網友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1