專利名稱：一種壬二酸的氨基酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
這本發(fā)明涉及一種合成壬二酸衍生物的方法。特別是涉及一種在無水條件下合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，壬二酸可以作為治療尋常痤瘡的外用藥物成分使用。然而，這個飽和二元酸具有范圍在98°C _103°C的高熔點(diǎn)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因此在標(biāo)準(zhǔn)條件下很難被納入到面霜配方中。在面霜配方中，壬二酸的劑量必須達(dá)到濃度為20%，才能與濃度為4%的對苯二酚的療效等同，即表現(xiàn)出治療皮膚病的顯著療效。但是這種高劑量已足夠?qū)е螺^嚴(yán)重的脫皮，皮膚灼熱和刺痛。作為一種新的壬二酸衍生物的壬二酰二甘氨酸鉀，在面霜配方中作為抗痤瘡劑只要使用濃度為5 %的劑量就可以有效地發(fā)揮作用。還有一些關(guān)于應(yīng)用于化妝品，制藥和皮膚病上的化合物或成分的現(xiàn)有技術(shù)。美國專利NO. 6528068 (Bi)公開了一種含有N-?；行园被岬痛减サ幕瘖y品成分。根據(jù)專利所述，該成分是一種油性物質(zhì)，含有飽和或不飽和?；拈L直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，其中醇酯的烴類基團(tuán)是一支鏈或直鏈烷基或烯基基團(tuán)。成分中還可以進(jìn)一步加入紫外線吸附劑和無機(jī)顏料。PCT申請專利NO. 2006010590 (Al)介紹了有關(guān)含氨基酸和/或植物蛋白水解產(chǎn)物的多肽的二元酸的N-?；苌?，用于制備化妝品和醫(yī)藥制劑。該化合物是在常規(guī)蕭頓-包曼反應(yīng)條件下二元酸酰化制成。在常規(guī)蕭頓-包曼反應(yīng)條件下，在羧基和氨基酸的N-末端之間形成酰胺連接的?；磻?yīng)是通過在堿性水溶液中酰鹵化物和氨基酸原料的放熱反應(yīng)完成。在此現(xiàn)有技術(shù)中，壬二酰二氯與甘氨酸是在使用了 40 %濃度的氫氧化鉀溶液將PH值控制在9-11的水溶液中反應(yīng)，之后水溶液PH值再用乳酸調(diào)整至7-7. 5，生成澄清無色至淺黃色溶液作為最終產(chǎn)物。但通常，常規(guī)的方法有一些局限性。由于對水分的高靈敏度，必須采取預(yù)防措施預(yù)防酰鹵化物水解成其相應(yīng)的羧酸。另外，密切監(jiān)測水溶液的堿性程度也十分總要，因?yàn)閴A過量也會導(dǎo)致酰鹵化物水解。從酰鹵化物上分離的微量鹵素離子會導(dǎo)致產(chǎn)物有雜質(zhì)，這在化妝品和醫(yī)藥應(yīng)用上是不允許的。另外，常規(guī)蕭頓-包曼反應(yīng)條件往往只有用中性氨基酸才能得到好的產(chǎn)物。另一方面，氨基酸如L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-蛋氨酸，L-半胱氨酸或L-絲氨酸需要預(yù)防措施，保護(hù)側(cè)鏈官能團(tuán)從而盡量減少副產(chǎn)物的生成。用蕭頓-包曼反應(yīng)條件的?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，會導(dǎo)致產(chǎn)物易溶于水，因此去除水溶液分離出純的產(chǎn)物往往非常復(fù)雜。因此，發(fā)明一種用改進(jìn)過的蕭頓-包曼反應(yīng)條件合成壬二酸衍生物的方法非常重要，即利用非質(zhì)子溶劑和無水鹽建立一個有利于反應(yīng)物和通過?；磻?yīng)得到所需的產(chǎn)物的干燥狀態(tài)。另外，也希望發(fā)明一種提高所需的產(chǎn)物產(chǎn)量同時盡量減少副產(chǎn)物產(chǎn)量的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供了一種在一個利用非質(zhì)子溶劑和無水鹽建立的進(jìn)行?；磻?yīng)的良好的干燥狀態(tài)下合成壬二酸衍生物的方法。由此，例如酰鹵化物這樣的對水分敏感的反應(yīng)物將減少因水解而轉(zhuǎn)換為其相應(yīng)的羧酸，同時因?yàn)榉磻?yīng)中水介質(zhì)中不是必需的，也可以減少分離所需產(chǎn)物的復(fù)雜程度。本發(fā)明的另一個目的是提供了一種大量合成壬二酸衍生物產(chǎn)量高，但同時生成的不必要的副產(chǎn)物量少的方法。通過這個改進(jìn)后的蕭頓-包曼反應(yīng)條件，高產(chǎn)量的所需產(chǎn)物，不僅可從中性氨基酸中得到，也可從擁有不同的官能團(tuán)側(cè)鏈的氨基酸中得到。至少本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了前述的目標(biāo)之一全部或部分，其中本發(fā)明實(shí)施例之一公開了一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，包括準(zhǔn)備氨基酸氫鹵化物，其通式為
權(quán)利要求
1.一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，包括準(zhǔn)備氨基酸氫鹵化物，其通式為，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，被用作去質(zhì)子劑的所述有機(jī)堿為吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，所述氨基酸酯氫鹵化物包括甘氨酸乙酯鹽酸鹽，L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽，L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽，L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽，L-蛋氨酸乙酯鹽酸鹽，L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽，L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽，L-谷氨酸酸二乙酯鹽酸鹽，或這幾種物質(zhì)的任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一權(quán)利要求所述的一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，所述壬二酸鹵化物是壬二酸二氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，所述非質(zhì)子溶劑包括四氫呋喃，二惡烷，氯仿，二氯仿或這幾種物質(zhì)的任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，所述無水鹽為無水硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的壬二酸酰胺酯衍生物包括壬二酸二甘氨酸乙酯，壬二酸二纈氨酸乙酯，壬二酸二丙氨酸乙酯，壬二酸二亮氨酸乙酯，壬二酸二絲氨酸乙酯，壬二酸二半胱氨酸乙酯，壬二酸二蛋氨酸乙酯或壬二酸二谷氨酸乙酯。
全文摘要
一種合成壬二酸酰胺酯衍生物的方法，包括處理氨基酸氫鹵化物，其通式(I)為其中，R′是取代或未取代烷基，R″是氨基酸的取代或未取代的側(cè)鏈基團(tuán)，選自取代或未取代烷基、環(huán)烷基或芳香基。將氨基酸氫鹵化物溶解于含有機(jī)堿的非質(zhì)子溶劑中去質(zhì)子化，將去質(zhì)子化產(chǎn)物與同樣溶解于非質(zhì)子溶劑的壬二酸鹵化物反應(yīng)，將反應(yīng)后混合物接觸無水鹽除去其中的所有水分，最后從反應(yīng)后混合物中除去非質(zhì)子溶劑。
文檔編號C07C55/36GK102388017SQ201080015054
公開日2012年3月21日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者再納布·伊德里斯, 哈茲瑪·阿布·哈山, 楊淑娟, 莎米雅·阿默徳, 莫哈默·瓦希德·山蘇丁 申請人:馬來西亞棕櫚油局