專(zhuān)利名稱(chēng)：4-三氟甲基苯基哌嗪制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生產(chǎn)醫(yī)藥農(nóng)藥使用的中間體，特別涉及一種4-三氟甲基苯基哌嗪制 備方法。
背景技術(shù)：
4-三氟甲基苯基哌嗪及其鹽酸鹽，作為哌嗪類(lèi)化合物是具有中樞活性的精神類(lèi)物 質(zhì)，能產(chǎn)生類(lèi)似于安非他明興奮作用，N—芳基哌嗪的應(yīng)用非常廣泛，可用于幾大類(lèi)藥物的 合成.如抗組胺藥，抗精神病藥?？挂钟羲?，鎮(zhèn)咳嗽藥等。4-三氟甲基苯基哌嗪制備方法目前是(1)取代苯胺與二乙醇胺于高溫條件下進(jìn) 行環(huán)合反應(yīng)，該法原料易得，操作簡(jiǎn)單，但收率太低；(2)鹵代苯在苯基鋰作用下與哌嗪縮 合，該法為常溫常壓反應(yīng)，收率較高，但苯基鋰成本太高。( 取代N，N-(2-乙醇基)苯胺 與氨氣在含有銅或鈷或鎳氧化物的催化劑的催化下，于高溫高壓下縮合，反應(yīng)所需催化劑 成本較高。(4)鹵代三氟甲苯與哌嗪在高溫高壓下反應(yīng)，反應(yīng)條件較苛刻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種4-三氟甲基苯基哌嗪及其鹽酸鹽制備方法，達(dá)到提高 反應(yīng)收率，降低生產(chǎn)的危險(xiǎn)性。本發(fā)明的具體內(nèi)容一種雙(2-氯乙基)胺的制備方法，其特征在于，以二乙醇胺為原料，與氯化亞砜 在回流條件下反應(yīng)得到。所述雙氯乙基)胺的制備，反應(yīng)溫度35°C 70°C。所述雙氯乙基)胺的制備，反應(yīng)溫度55°C 65 °C。一種4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，以三氟甲基苯胺為原 料，與雙(2-氯乙基)胺在加熱條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，溶劑為甲苯，正丁醇，二乙二醇 單甲醚，二甲苯中的一種。所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，反應(yīng)溫度范為反應(yīng)溫度范圍 100°C 180 "C。所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，反應(yīng)溫度范為反應(yīng)溫度范圍 120 160 。一種4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，用4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸 鹽經(jīng)堿中和得到，所用的堿是氫氧化物，碳酸鹽，氨水，三乙胺中的一種。所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，中和反應(yīng)溫度范為0°C 50°C。所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，所述中和反應(yīng)溫度范為0°C 20°C。本發(fā)明方法的特點(diǎn)本4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法反應(yīng)收率較高，并且三廢產(chǎn)生較少，反應(yīng)容易控制，生產(chǎn)危險(xiǎn)性小。產(chǎn)品提純簡(jiǎn)單，且含量高等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明以對(duì)三氟甲基苯胺和雙(2-氯乙基)胺為原料，首先將二乙醇胺和氯化亞 砜反應(yīng)生成雙(2-氯乙基)胺，再將雙(2-氯乙基)胺溶解到所加溶劑中，待完全溶解后加 入對(duì)三氟甲基苯胺至反應(yīng)完全后得到對(duì)三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽，再經(jīng)堿性條件下除去鹽 酸鹽，經(jīng)提純后得到4-三氟甲基苯基哌嗪。因此，本發(fā)明者為了提高反應(yīng)收率，降低生產(chǎn)危 險(xiǎn)進(jìn)行了認(rèn)真探討和設(shè)計(jì)，結(jié)果是二乙醇胺和氯化亞砜生成雙(2-氯乙基)胺，對(duì)三氟甲基 苯胺與雙(2-氯乙基)胺在溶劑(甲苯，正丁醇，二乙二醇單甲醚)中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)獲得對(duì) 三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽，在堿的存在下，對(duì)三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽經(jīng)中和而得到4-三 氟甲基苯基哌嗪，在提高反應(yīng)收率的基礎(chǔ)上改善生產(chǎn)過(guò)程。一種4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，是以4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽經(jīng)堿中 和得到，所用的堿是氫氧化物，碳酸鹽，氨水，三乙胺中的一種。其中的中和反應(yīng)溫度范為 0°C 50°C。其中的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，是以三氟甲基苯胺為原料，與雙 (2-氯乙基)胺在加熱條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備使用的溶劑為甲苯，正丁醇，二乙二醇單甲醚， 二甲苯中的一種。在4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備中的反應(yīng)溫度范為110°C 200°C。上述雙(2-氯乙基)胺的制備，是以二乙醇胺為原料，與氯化亞砜在回流條件下反 應(yīng)得到。S卩，本發(fā)明涉及4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，該方法的特征在于，(1) 二乙醇胺和氯化亞砜在加熱條件下反應(yīng)，得到雙(2-氯乙基)胺，這里非質(zhì)子 溶劑優(yōu)選三氯甲烷，1，2-二氯乙烷。反應(yīng)溫度35°C 70°C，優(yōu)選55°C 65°C ；(幻4_三氟甲基苯胺與雙(2-氯乙基)胺再加熱條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到4-三氟 甲基苯基哌嗪鹽酸鹽。反應(yīng)溫度范圍100°C 180°C，優(yōu)選120°C 160°C。(3)4-三氟甲基苯胺與雙(2-氯乙基)胺反應(yīng)溶劑可以是正丁醇，二乙二醇單甲 醚，二甲苯等，優(yōu)選正丁醇，二乙二醇單甲醚。(4)最后經(jīng)堿性條件下中和4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽得到4-三氟甲基苯基哌 嗪。中和溫度0°C 50°C，優(yōu)選0°C 20°C。(5) 4-三氟甲基苯基哌嗪的提純采用蒸餾法， 其純度達(dá)到99%以上。實(shí)施發(fā)明的最佳方式工業(yè)領(lǐng)域中，雙(2-氯乙基)胺可按照本發(fā)明者開(kāi)發(fā)的方法，最好利用二乙醇胺在 溶劑-氯仿或1，2_ 二氯乙烷中，在回流下反應(yīng)獲得。對(duì)該方法進(jìn)行詳述，最好使用氯仿作 為溶劑，另外，反應(yīng)溫度范圍反應(yīng)溫度35°C 70°C，優(yōu)選55°C 65°C。另外，本發(fā)明涉及的環(huán)化反應(yīng)，在溶劑中，4-三氟甲基苯胺在加熱下與雙(2-氯乙 基)胺經(jīng)環(huán)合化獲得4-三氟甲基苯基哌嗪。這里，反應(yīng)溫度可以選擇100°C 180°C的范 圍，更好的溫度范圍在120°C 160°C。此外，本發(fā)明涉及環(huán)化溶劑的反應(yīng)，4-三氟甲基苯胺在加熱下與雙(2-氯乙基)胺在適當(dāng)溶劑經(jīng)環(huán)合化獲得4-三氟甲基苯基哌嗪。這里，溶劑為正丁醇，二甲苯，二乙二醇單 甲醚，優(yōu)選正丁醇或二乙二醇單甲醚。
實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說(shuō)明。收率以摩爾百分?jǐn)?shù)表示。第一部分雙(2-氯乙基)胺的制備(實(shí)施例1)氯化亞砜2. 594公斤溶解到3. 6公斤氯仿中，冰浴降溫至0°C以下，滴加二乙醇胺 0. 86公斤的1. 33公斤氯仿溶液，滴加完畢后逐漸升至室溫，攪拌30分鐘，升溫至回流，有大 量氣體放出?；亓鞣磻?yīng)5小時(shí)后降溫，逐漸有固體析出，降至室溫后過(guò)濾得產(chǎn)品雙(2-氯乙 基)胺1.4公斤，白色粉末，收率95.8%。(實(shí)施例2)氯化亞砜2. 594公斤溶解到3公斤1，2_ 二氯乙烷中，冰浴降溫至0°C以下，滴加二 乙醇胺0. 86公斤的1. 1公斤1，2-二氯乙烷溶液，滴加完畢后逐漸升至室溫，攪拌30分鐘， 升溫至回流，有大量氣體放出?；亓鞣磻?yīng)5小時(shí)后降溫，逐漸有固體析出，降至室溫后過(guò)濾 得產(chǎn)品雙(2-氯乙基)胺1.36公斤，白色粉末，收率93.2%。第二部分4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備(實(shí)施例3)雙(2-氯乙基)胺2. 12公斤，溶解于2. 4公斤正丁醇中，緩慢升溫至90°C，待雙 (2-氯乙基)胺全部溶解后，緩慢加入4-三氟甲基苯胺1.6公斤，升溫至回流條件下反應(yīng)12 小時(shí)，降溫至90°C加入碳酸鈉0. 63公斤，再升溫至110°C反應(yīng)12小時(shí)后降溫，趁熱過(guò)濾，濾 液降溫后析出類(lèi)白色固體，待溫度降至0°C，過(guò)濾，濾餅用少量乙醇沖洗，抽干得產(chǎn)品4-三 氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽1. 48公斤，類(lèi)白色粉末，收率56%。(實(shí)施例4)雙(2-氯乙基)胺2. 12公斤，4-三氟甲基苯胺1. 6公斤溶解于4公斤二乙二醇單 甲醚中，緩慢升溫至150°C反應(yīng)15小時(shí)，蒸出二乙二醇單甲醚，回收溶劑套用。剩余物加入 異丙醇至有固體析出，攪拌2小時(shí)后過(guò)濾。少量異丙醇沖洗，干燥得產(chǎn)品1.6公斤，類(lèi)白色 粉末，收率60.6%第三部分4-三氟甲基苯基哌嗪的制備(實(shí)施例5)4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽1公斤，加入到水1. 3公斤水中，分批加入氫氧化鈉
0.38公斤，攪拌1小時(shí)后，靜止分層，取油層，減壓蒸餾得產(chǎn)品4-三氟甲基苯基哌嗪0. 65公 斤，收率75. 3%，含量> 99%。(實(shí)施例6)4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽1公斤，加入到水1. 3公斤水中，分批加入氨水
1.17公斤，攪拌1小時(shí)后，靜止分層，取油層，減壓蒸餾得產(chǎn)品4-三氟甲基苯基哌嗪0. 52公 斤，收率60. 2%，含量> 99%。(實(shí)施例7)4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽1公斤，加入到水2公斤水中，分批加入碳酸鈉1公斤，攪拌1小時(shí)后，靜止分層，取油層，減壓蒸餾得產(chǎn)品4-三氟甲基苯基哌嗪0. 56公斤，收 率65%，含量> 99%。
權(quán)利要求
1.一種雙(2-氯乙基)胺的制備方法，其特征在于，以二乙醇胺為原料，與氯化亞砜在 回流條件下反應(yīng)得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙(2-氯乙基)胺的制備方法，其特征在于，所述雙(2-氯乙 基)胺的制備，反應(yīng)溫度35°C 70°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙(2-氯乙基)胺的制備方法，其特征在于，所述雙(2-氯乙 基)胺的制備，反應(yīng)溫度55°C 65°C。
4.一種4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，以三氟甲基苯胺為原 料，與雙(2-氯乙基)胺在加熱條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，溶劑 為甲苯，正丁醇，二乙二醇單甲醚，二甲苯中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應(yīng) 溫度范為反應(yīng)溫度范圍100°C 180°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應(yīng) 溫度范為反應(yīng)溫度范圍120°C 160°C。
8.—種4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，用4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽 經(jīng)堿中和得到，所用的堿是氫氧化物，碳酸鹽，氨水，三乙胺中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，中和反應(yīng)溫 度范為0°C 50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，所述中和反 應(yīng)溫度范為0°C 20°C。
全文摘要
一種4-三氟甲基苯基哌嗪制備方法先以二乙醇胺與氯化亞砜在反應(yīng)得到雙(2-氯乙基)胺，4-三氟甲基苯胺與雙(2-氯乙基)胺在正丁醇或二乙二醇單甲醚中加熱條件下反應(yīng)得到的4-三氟甲基苯基哌嗪鹽酸鹽，再經(jīng)堿中和得到4-三氟甲基苯基哌嗪。本4-三氟甲基苯基哌嗪的制備方法反應(yīng)收率較高，并且三廢產(chǎn)生較少，反應(yīng)容易控制，生產(chǎn)危險(xiǎn)性小。具有產(chǎn)品提純簡(jiǎn)單，且含量高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C209/74GK102060712SQ20101060885
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者尚振華, 張慧麗, 栗曉東 申請(qǐng)人:天津市筠凱化工科技有限公司