專利名稱：苯胺取代的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團(tuán)從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶，其在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起作用。許多生長(zhǎng)因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且通過該過程影響信號(hào)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達(dá)變得異常，引起細(xì)胞繁殖不受控制，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)，最終引發(fā)熟知的疾病一癌。生長(zhǎng)因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌癥的作用。表皮生長(zhǎng)因子受體(印idermal growth factor rec印tor, EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細(xì)胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)—入 EGFR/HERl/ErbB—l g HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p 185, HER3/ErbB_3， HER4/ErbB-4等被歸入HER/ErbB家族，同屬于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。臨床研究表明，EGFR 等在上皮來(lái)源的腫瘤，如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中都過表達(dá)。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點(diǎn)，阻斷分子內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活， 從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、加速細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制劑除了有效抑制EGFR外，還對(duì)HER2/4具有抑制作用，目前已有藥物進(jìn)入臨床研究階段，研究結(jié)果表明這種對(duì)HER/ErbB家族均有抑制作用的藥物除了提高了藥物活性外，還減少了耐藥性的產(chǎn)生。目前上市的藥物包括選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinb， Iressa, ZD1839)、埃羅替尼(erlotinib，Tarceva, 0SI2774)以及 EGFR/HER2 雙重抑制劑拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb, GW572016)。研究發(fā)現(xiàn)，某些腫瘤初始對(duì)其產(chǎn)生良好的治療反應(yīng)，然而治療幾個(gè)月后又出現(xiàn)疾病進(jìn)展，產(chǎn)生天然或繼發(fā)性耐藥。本發(fā)明以開發(fā)同時(shí)具有優(yōu)良的抗腫瘤作用和減少耐藥性產(chǎn)生的藥物為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一類治療腫瘤的化合物，具體技術(shù)方案如下通式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基A取代的以下基團(tuán) 6-10元飽和并環(huán)Cch4烷基、7-10元飽和螺環(huán)Cch4烷基或7-10元飽和橋環(huán)Cch4烷基，且所述并環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)中的碳原子可以被1 3f0、S(0)m、N(H)m、NCH3、C(0)替換，A選自鹵素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，CV4烷基，Cp4烷氧基，CV4烷基胺基，二((V4 烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺?；珻1^4烷基亞磺?；?，C1^4烷基磺酰胺基或C3_6環(huán)烷基；R2選自氫原子，未被取代或被1至2個(gè)取代基A取代的Ci_4烷基，CV4烷氧基，被1至 2個(gè)取代基A取代的羰基、N(H)m,A選自鹵素原子，羥基，氨基，氰基，CV4烷基，CV4烷氧基，Ch烷基胺基，二((V4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亞磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，飽和的C3_6環(huán)烷基，不飽和的C5_7環(huán)烷基，飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基，所述飽和的C3_6環(huán)烷基、不飽和的C5_7環(huán)烷基、飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基可以進(jìn)一步被1至2個(gè)取代基( 取代，A選自鹵素原子，羥基，氨基，氰基，CV4烷基，CV4烷氧基，Ch烷基胺基，二((V4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亞磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基或鹵素原子取代的Ci_4烷氧基；R3選自鹵素原子，氰基，硝基，Ci_4烷基，CV4烷氧基，鹵素原子取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺?；珻1^4烷基亞磺?；駽i_4烷基磺酰胺基；R4> R5和R6分別獨(dú)立的選自氫原子，鹵素原子，CV4烷基，CV4烷氧基，鹵素原子取代的 (V4烷基、C1^4烷氧基，CV4烷基胺基或二((V4烷基)胺基； L選自共價(jià)鍵，0，S(O)m或N(H)m; η選自1，2或3 ； m選自:0，1或2。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基A取代的，且環(huán)上的碳原子可以被1 3個(gè)O、'P . Wp .S(0)m、N(H)m、NCH3、C(0)替換， P選自0，1或2，A選自鹵素原子，羥基，氨基，羧基，Ci_4烷基，Ci_4烷氧基，Ci_4烷基胺基，二(Ci_4烷基) 胺基或C3_6環(huán)烷基；R2選自未被取代或被1至2個(gè)取代基( 取代的Cy烷基，被1至2個(gè)取代基( 取代的羰基、N(H)m,%選自鹵素原子，羥基，氨基，C^4烷基，C^4烷氧基，C"烷基胺基，二(C"烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，飽和的C3_5環(huán)烷基，飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基，所述飽和的C3_5環(huán)烷基、飽和或不飽和的5-8元雜環(huán)基可以進(jìn)一步被1至2個(gè)取代基 Q3取代，A選自鹵素原子，羥基，氨基，(V4烷基，(V4烷氧基，C"烷基胺基，二((V4烷基)胺基，Cy烷基羰氧基，C1I烷基酰胺基，C1I烷基磺?；?，CV4烷基磺酰胺基或商素原子取代的Ci_4烷氧基；R3選自氟原子，氯原子，溴原子，Ci_4烷基，CV4烷氧基，鹵素原子取代的CV4烷基、C乂 1-4烷氧基，Cy烷基羰氧基，Cy烷基酰胺基，Cy烷基磺?；駽i_4烷基磺酰胺基，氰基或硝基；R4、R5和R6分別獨(dú)立的選自氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二(甲基)胺基或二(乙基)胺基； L選自共價(jià)鍵，0，S(O)m或N(H)m; η選自1，2或3 ； m選自:0，1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中，R1選自未被取代或被1至2個(gè)取代基A取代的
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體R2選自未被取代或被1至2個(gè)取代基％取代的甲基、乙基， A選自(1)二(Cy烷基)胺基，(2)哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或吡咯烷基，所述％可以進(jìn)一步被1至2個(gè)取代基A取代， A選自鹵素原子，羥基、氨基，CV4烷基，CV4烷氧基，Cy烷基胺基，二((V4烷基)胺基或鹵素原子取代的Ci_4烷氧基； R3選自氟原子，氯原子或溴原子； R4> R5和R6分別獨(dú)立的選自氫原子或氟原子； L選自共價(jià)鍵川；⑴^或則!^; η選自1，2或3 ； m選自:0，1或2。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，R1 選自X^2rCH3’ —CH3 -h<>QNjCH3
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自(E)-N-W-(3-氯-4-氟苯胺基)-7- -甲基六氫環(huán)戊并[c]吡咯-5-基氧基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，(E)-N-[7-(8-氧雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，(E)-N-[7-(7-氧雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺，或(E)-N44-(3-氯-4-氟苯胺基)-7- -甲基-2，7-二氮螺[4. 5]癸烷_7_基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2- 丁烯酰胺。
8.含有權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
9.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L或n如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D239/94GK102382106SQ20101026617
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華